FUNDAMENTOS DEL TRATAMIENTO ANTIBACTERIANO. TRIANGULO DE DAVIS.
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TRATAMIENTO ANTIBACTERIANO RACIONAL
Jill E. Maddison BVSc, DipVetClinStud, PhD, FACVSc, MRCVS The Royal Veterinary College
La meta del tratamiento antibacteriano es ayudar al cuerpo a eliminar organismos infecciosos sin toxicidad para el huésped. Es importante reconocer que los mecanismos naturales de defensa de un paciente son sumamente importantes para prevenir y/o controlar la infección. La dificultad para controlar infecciones en los pacientes inmunocomprometidos enfatiza que el tratamiento antibacteriano es complementario más que una ʺcura todoʺ mágico. FACTORES QUE INFLUENCIAN LA ELECCIÓN DEL PROFESIONAL CLÍNICO DE UN MEDICAMENTO ANTIBACTERIANO Los agentes antibacterianos sólo deben usarse si se ha diagnosticado definitivamente una infección bacteriana/fúngica o si es un diagnóstico probable. No prescriba antibacterianos para cada problema clínico en lugar de realizar un diagnóstico. Aunque idealmente se deben realizar cultivos y pruebas de sensibilidad antes de iniciar un tratamiento antibacteriano, tal vez no sea práctico, generalmente por razones económicas. En estas situaciones el profesional médico debe prescribir con base en los organismos más probablemente patógenos en ese sitio. Sin embargo si el tratamiento falla o reincide inmediatamente al suspender el tratamiento, se recomienda un cultivo y prueba de sensibilidad. El profesional clínico también debe considerar la posibilidad de que otros factores estén impidiendo el tratamiento por ejemplo: la presencia de cálculos urinarios, cuerpos extraños, la necesidad de drenaje quirúrgico. El profesional clínico debe además asegurar que el cliente entienda las instrucciones de administración y que sea capaz de administrar el medicamento – muestre cómo se administra la tableta si es necesario. Preguntas clave Siempre considere:
• ¿Se trata de una infección bacteriana confirmada o probable? • ¿Puede predecir el tipo de infección y patrón de sensibilidad? • ¿Existen consideraciones especiales de nueva penetración al tejido? • ¿Existen efectos secundarios potenciales de importancia? • ¿Está indicado un cultivo y/o prueba de sensibilidad?
CLASIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS ANTIBACTERIANOS
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Los medicamentos antimicrobianos pueden ser clasificados de varias formas – por su mecanismo de acción, por el método por medio del cual interrumpe el crecimiento bacteriano y por el espectro de actividad. Mecanismo de acción Las cuatro categorías principales en que los agentes antibacterianos ejercen su acción antibacteriana es por medio de: • Inhibición de la síntesis de la pared celular ‐ penicilinas , cefalosporinas , bacitracina • Inhibición de la función de la membrana celular ‐ polimixinas, anfotericina B, imidazoles,
nistatina. • Inhibición de la síntesis de proteínas ‐ cloranfenicol, eritromicina, lincomicina, tetraciclinas,
aminoglicócidos • Inhibición de la síntesis de ácido nucleico ‐ sulfonamidas, trimetoprim, quinolonas. Métodos de supresión/eliminación bacteriana Los agentes antibacterianos son generalmente descritos como bacteriostáticos o bactericidas. Medicamentos bacteriostáticos Los medicamentos bacteriostáticos por ejemplo: las tetraciclinas, cloranfenicol, sulfonamidas inhiben temporalmente el crecimiento de un organismo pero el efecto es reversible una vez que el medicamento es retirado. Para que estos medicamentos sean clínicamente efectivos la concentración de medicamento en el sitio de la infección debe mantenerse sobre la concentración mínima inhibitoria (MIC por sus siglas en inglés) durante el intervalo entre las dosis.
Medicamentos bactericidas Bajo condiciones ideales, los medicamentos bactericidas (aminoglicócidos, cefalosporinas, fluoroquinolonas, metronidazol, penicilinas, sulfonamidas potenciadas) causan la muerte del microbio. Estos medicamentos son preferidos en infecciones que no pueden ser controladas o erradicadas por mecanismos del huésped, debido a la naturaleza o sitio de la infección (por ejemplo: endocarditis bacteriana) o debido a una inmunocompetencia disminuida del huésped (por ejemplo: un paciente con enfermedad inmunosupresiva o que recibe tratamiento inmunosupresivo). Sin embargo, se han reportado resultados clínicos exitosos en humanos con endocarditis y osteomielitis, y meningitis gram positiva, tratados con medicamentos bacteriostáticos como la clindamicina. Para infecciones gram positivas, la susceptibilidad del organismo y la capacidad del medicamento de penetrar y concentrarse en el tejido infectado frecuentemente son factores de predicción más importantes de un resultado clínico exitoso que si el medicamento es bactericida o bacteriostático.
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Los medicamentos bactericidas se clasifican además como medicamentos dependientes del tiempo y dependientes de la concentración. Los medicamentos dependientes del tiempo (penicilinas y cefalosporinas) son bactericidas lentos. Los niveles en el plasma deben estar sobre el MIC tanto tiempo como sea posible durante cada periodo de 24 horas aunque no se han establecido lineamientos estrictos sobre el porcentaje de tiempo exacto requerido. Para estos medicamentos existe una pequeña ventaja o ninguna (con respecto a la proporción de patógenos eliminados o a la duración de los efectos post‐antibacterianos) en alcanzar una concentración máxima en el plasma (Cmax) mayor de 2 a 4 veces el MIC. Para los medicamentos dependientes de la concentración (aminoglicócidos y fluoroquinolonas) la concentración máxima alcanzada (aminoglicócidos, fluoroquinolonas) y/o el área bajo la concentración en el plasma vs. la curva de tiempo (fluoroquinolonas) predice el éxito antibacteriano. Para estos medicamentos, entre mayor es la concentración máxima en el plasma, mayor es la proporción de bacterias objetivo eliminadas, y más prolongado es el efecto post‐antibiótico. El índice Cmax/MIC es predictivo del éxito del tratamiento – regímenes óptimos alcanzan un índice mayor de 8:1. Prediciendo las bacterias presentes Cuando el profesional clínico ha respondido la primera pregunta clave – “¿Se trata de una infección bacteriana confirmada o probable?” en caso afirmativo, la siguiente pregunta clave es – “¿Puede predecir el tipo de infección y patrón de sensibilidad?” Predecir el tipo de infección requiere consideración principalmente del supuesto sitio de la infección. Puede ser posible predecir las especies bacterianas más comunes que infectan este sitio (por ejemplo: E. coli por infecciones del tracto urinario, Staphylococcus sp. por infecciones en la piel). En otros casos puede ser posible predecir el grupo más común de bacterias (por ejemplo: anaerobios estrictos y facultativos en piotórax y abscesos, gram negativo más anaerobios por colangiohepatitis supurativa). Y en otros casos no es posible predecir las bacterias probables o deseamos cubrir tantos grupos de bacterias como sea posible mientras esperamos los datos del cultivo y la prueba de sensibilidad. Espectro antimicrobiano Muchos textos mencionan (apropiadamente) las especies bacterianas que son sensibles a varios antibacterianos – estas listas generalmente están organizadas por clase de antibacterianos y son útiles si hemos identificado las especies de bacterias o podemos conocer razonablemente las especies que muy probablemente estén causando la infección en un paciente. Sin embargo, usualmente no sabemos qué especies de bacterias deseamos tratar. Por esta razón, frecuentemente es útil considerar el espectro de acción antimicrobiana relacionado con amplias categorías de bacterias. Las bacterias pueden ser clasificadas con base en sus propiedades de tinción (gram negativas o gram positivas u otras) y en el ambiente en el que crecen – es decir,
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aeróbico, anaeróbico y anaeróbico facultativo. Al combinar estos factores obtenemos una clasificación útil que nos ayuda a elegir el medicamento antimicrobiano más apropiado cuando no disponemos de información de un cultivo o pruebas de sensibilidad. La clasificación más práctica en la práctica con animales pequeños es la siguiente: • Bacterias aeróbicas gram positivas (y anaeróbicas facultativas) • Bacterias aeróbicas gram negativas (y anaeróbicas facultativas) • Anaeróbicas estrictas –gram negativas y positivas • Estafilococo productor de penicilinasa La razón de este agrupamiento es que existen algunas diferencias predecibles entre la sensibilidad de las bacterias aeróbicas gram positivas y gram negativas pero no existe diferencia predecible entre las bacterias anaeróbicas gram negativas y gram positivas. Además, debido a su capacidad para producir penicilinasa, el Estafilococo puede tener una sensibilidad muy diferente en comparación con otras bacterias aeróbicas gram positivas.
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FACTORES QUE AFECTAN EL ÉXITO DEL TRATAMIENTO ANTIBACTERIANO Sensibilidad bacteriana En general, si las bacterias son resistentes a un medicamento in vitro será resistente in vivo. (Una excepción son los medicamentos que alcanzan concentraciones extremadamente altas en la orina como las penicilinas, que pueden vencer la resistencia bacteriana). Si las bacterias son sensibles a un medicamento in vitro el medicamento puede ser efectivo in vivo dependiendo de otros factores. Aerobias gram positivas
Aerobias gram negativas
NO efectivo
MUY efectivo
☺
NO efectivo
MUY efectivo
☺
Anaerobias
Estafilococo productor de penicilinasa
NO efectivo
MUY efectivo
☺
NO efectivo
MUY efectivo
☺
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Distribución en el sitio de la infección (fase farmacocinética) Para ser efectivo un agente antibacteriano debe ser distribuido en sitio de la infección en una concentración adecuada y entrar en contacto íntimo con el organismo infeccioso. Para la mayoría, pero no para todos, la difusión del medicamento antibacteriano en los tejidos es limitada en términos de perfusión es decir, siempre y cuando el tejido tenga el suministro de sangre adecuado, las concentraciones de antibacterianos alcanzadas en el suero o plasma son iguales a la concentración de medicamento en el espacio extracelular (intersticial) a menos que el medicamento se ligue con gran facilidad a la proteína (no común). Sin embargo, la difusión del medicamento al sistema nervioso central, ojo, revestimiento epitelial del pulmón (secreciones bronquiales), la próstata y glándula mamaria, es limitada en términos de permeabilidad es decir, la membrana lípida proporciona una barrera a la difusión del medicamento. Un proceso infeccioso generalmente afecta la distribución del medicamento in vivo adversamente. Una excepción a esto es la inflamación de las meninges (meningitis) que reduce la barrera normal que existe entre la sangre y CSF y permite que los agentes antibacterianos que normalmente no puede cruzar la barrera hematoencefálica (CSF) para tener acceso a CSF. Esta descomposición de las barreras de la membrana como resultado de la inflamación no ocurre a un nivel apreciable con la barrera prostática‐sangre o la barrera bronquio‐sangre. Concentraciones efectivas de antibacterianos no pueden ser alcanzadas en tejidos con pobremente vascularizados por ejemplo las extremidades durante un choque, fragmentos de hueso secuestrado y válvulas endocárdicas. Condiciones ambientales favorables (fase farmacodinámica) Factores locales que limitan el acceso de agentes antibacterianos al sitio de la infección incluyen la formación de abscesos, pus y desechos necróticos (Aminoglicócidos inactivados) y fluido de edema. La presencia de material extraño en un sitio infectado reduce marcadamente la probabilidad de un tratamiento antibacteriano efectivo – en un intento de fagocitar y destruir el cuerpo extraño, los fagocitos se degranulan resultando en la disminución de sustancias bactericidas intracelulares. Por lo tanto estos fagocitos son relativamente ineficientes en la eliminación de patógenos bacterianos. Además, el material extraño en una herida puede proteger a las bacterias de los medicamentos antibacterianos y de la fagocitosis formando una película biológica (glycocalix) en el sitio de la infección. Estos factores resaltan la importancia de crear un ambiente propicio para que sane la herida y para permitir la acción antibacteriana por ejemplo: drenaje quirúrgico apropiado y limpieza adecuada de la herida.
TABLA 1: PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS DE LOS MEDICAMENTOS ANTIMICROBIANOS Y EFECTOS EN LA DISTRIBUCIÓN EN EL TEJIDO
Medicamentos polares (hidrofílicos) de baja lipofilicidad
Medicamentos de lipofilicidad moderada a alta Moléculas altamente lipofílicas con baja ionización
Ácidos Bases Ácidos Débiles Bases Débiles Anfotéricos Penicilinas Cefalosporinas Inhibidores de la beta lactamasa
Polimixinas Aminoglicócidos
- gentamicina - espectinomicina - tobramicina - estreptomicina - amikacina
Sulfonamidas Trimetoprim Lincosamidas ‐ lincomicina ‐ clindamicina Macrólidos ‐ eritromicina ‐ tilosina ‐ espiramicina ‐ tilmicosin
Tetraciclinas ‐ tetraciclina ‐ clortetraciclina ‐ oxitetraciclinae
Cloranfenicol Fluoroquinolonas ‐ enrofloxacina ‐ norfloxacina ‐ ciprofloxacina Tetraciclinas lipofílicas ‐ minociclina ‐ doxiciclina Metronidazol Rifampin
Estos medicamentos: • No penetran fácilmente las ʺbarreras naturales del cuerpoʺ de modo que no siempre se alcanzan concentraciones efectivas en CSF, leche y otros fluidos transcelulares.
• Se pueden lograr concentraciones adecuadas en articulaciones, y fluidos peritoneales y pleurales
• La penetración puede ser asistida por inflamación aguda • Los ácidos débiles (penicilinas , cefalosporinas) pueden difundirse hacia la próstata en concentraciones pequeñas pero vuelven al plasma fácilmente por difusión
Estos medicamentos: • Cruzan las membranas celulares más fácilmente que las moléculas polares de modo que entran a los fluidos transcelulares en mayor grado.
• Las bases débiles serán atrapadas (concentradas) por iones en fluidos que son más ácidos que el plasma, por ejemplo: fluido prostático, leche, fluido intracelular si es suficientemente lipofílico para penetrar (por ejemplo: eritromicina)
• la penetración a CSF y a fluidos oculares se ve afectada por la unión de la proteína del plasma así como por la lipofilicidad – las sulfonamidas y trimetoprim penetran efectivamente mientras que los macrólidos, lincosamidas y tetraciclinas no, probablemente debido a bombas de afluencia
• Las tetraciclinas no alcanzan altas concentraciones en la próstata después de la administración sistémica.
Estos medicamentos: • Cruzan las barreras celulares con mucha facilidad
• Penetran en fluidos transcelulares difíciles como el fluido prostático y las secreciones bronquiales.
• Sin embargo el cloranfenicol y las tetraciclinas no alcanzan altas concentraciones en la próstata después de la administración sistémica
• Todos penetran en CSF excepto las tetraciclinas y rifampin lo cual probablemente no se debe a bombas de afluencia
• Todos penetran a fluidos intracelulares
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ANTIBACTERIANOS PROFILÁCTICOS EN CIRUGÍA • Los antibacterianos profilácticos para cirugía no están indicados para cirugía limpia de
rutina donde no existe inflamación, donde los sistemas gastrointestinales o respiratorios no han sido invadidos, y donde no se ha alterado la técnica aséptica.
• El tratamiento con antibacterianos profilácticos está indicado después de procedimientos dentales en los cuales ha habido sangrado (casi en todos), pacientes con leucopenia (viral, o inducida por medicamentos), cirugía contaminada y cirugías donde las consecuencias de la infección serían desastrosas (ortopedia) o donde existe un trauma tisular importante (cirugía mayor de tórax y abdomen).
• Si se usan agentes profilácticos antibacterianos, deben ser administrados antes del procedimiento para que se hayan alcanzado niveles adecuados en la sangre y tejido al momento de la cirugía – para lograr el máximo efecto el medicamento debe estar presente en la herida al momento de la contaminación bacteriana.
• Las ventajas profilácticas del tratamiento con antibacterianos son mínimas si el tratamiento se inicia después de 3 a 5 horas de la contaminación. Actualmente se recomienda la administración intravenosa 20 a 30 minutos antes de la cirugía.
• El tratamiento generalmente no se continúa más de 24 horas después de la operación y en algunas instituciones, se administra una dosis post‐operatoria de antibacterianos sólo si el tiempo de la cirugía es mayor de 90 minutos.
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Tabla 2: Selección de medicamentos antibacterianos sugeridos para infecciones caninas y felinas
Diagnóstico Organismos Comunes (menos común)
Medicamentos sugeridos
Pioderma, dermatitis pustular Perros Staphylococcus (secundarios
Escherichia, Proteus, Pseudomonas) amoxicilina/clavulanato, cefalosporina de 1° generación o cefovicina, cloxacilina/ flucloxacilina
Gatos Streptococcus, Pasteurella, Staphylococcus
amoxicilina/clavulanato, cefalosporina de 1° generación o cefovicina clincosamida, doxiciclina
Infecciones micobacterianas de piel y subcutis * Gatos M smegmatus, M fortuitum doxiciclina, fluoroquinolonas, claritromicina (requiere 3‐6 meses de tratamiento) Heridas por mordedura, heridas traumáticas o contaminadas Perros Staphylococcus, Streptococcus,
Pasteurella, anaerobios amoxicilina/clavulanato, cefalosporina de 1° generación o cefovicina
Gatos
Anaerobios , Pasteurella, Actinomyces
penicilina G, clindamicina doxiciclina, amoxicilina, cefovicina
Inflamación del saco anal, formación de abscesos Escherichia, Enterococcus,
(Clostridium, Proteus) amoxicilina/clavulanato, cloranfenicol, sulfonamida‐trimetoprim
Otitis externa Staphylococcus, Malasezzia,
Pseudomonas, Proteus tópico: aminoglicósido, polimixina, fluoroquinolona, cloranfenicol ticarcilina
Otitis media, otitis interna Staphylococcus, Pseudomonas, Proteus amoxicilina/clavulanato,
fluoroquinolona, cloranfenicol, ticarcilina
Conjuntivitis Perro Staphylococcus, Streptococcus,
Escherichia, Proteus tópico: neomicina‐polimixina‐bacitracina,
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cloranfenicol, gentamicina Gatos
Virus, Chlamydophila, Mycoplasma, 2° bacteria
tetraciclina, cloranfenicol
Traqueobronquitis infecciosa Perros Bordetella, Virus, bacteria
secundaria (Mycoplasma?) sulfonamida‐trimetoprim, doxiciclina, cloranfenicol
Neumonía bacteriana* Perros Aerobios y/o anaerobios gram
negativos únicos o combinados amoxicilina/clavulanato (si la formulación IV no está disponible use ticarcilina‐clavulanato), fluoroquinolona+ metronidazol
Gatos
Anaerobios estrictos, Streptococcus spp. Pasteurella multocida, coliformes, (Actinomyces, Mycoplasma spp) Actinomyces
amoxicilina/clavulanato (si la formulación IV no está disponible use ticarcilina‐clavulanato), fluoroquinolona+ metronidazol
Piotórax* Gatos
Anaerobios estrictos, Streptococcus spp. Pasteurella multocida, (Actinomyces, Mycoplasma spp) Actinomyces
amoxicilina/clavulanato (si la formulación IV no está disponible use ticarcilina‐clavulanato), fluoroquinolona+ metronidazol
Periodontitis, gingivitis, estomatitis ulcerativa Anaerobios y aerobios mezclados amoxicilina, metronidazol ±
espiramicina, doxiciclina, clindamicina
Sobre‐crecimiento bacteriano en intestino delgado/diarrea que responde a antibiótico Escherichia, Enterococcus,
Staphylococcus, Clostridium tetraciclina, tilosina, metronidazol
Colecistitis, colangitis Perros Escherichia, Salmonella, anaerobios amoxicilina/clavulanato,
cloranfenicol, fluoroquinolona + metronidazol
Gatos
Coliformes
amoxicilina/clavulanato, cloranfenicol, fluoroquinolona
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Infección del tracto urinario inferior, pielonefritis* Escherichia, Proteus, Staphylococcus,
Streptococcus, Klebsiella, Pseudomonas, Enterobacter
amoxicilina/clavulanato, sulfonamida‐ trimetoprim, cefalosporina de 1° generación o cefovicina fluoroquinolona
Prostatitis Perros Escherichia, Proteus, Staphyloccus.
Streptococcus, Klebsiella, Pseudomonas, Enterobacter
sulfonamida‐trimetoprim, fluoroquinolona
Mastitis* Escherichia, Staphylococcus,
Streptococcus cloranfenicol, amoxicilina/clavulanato, fluoroquinolona
Osteomielitis* Staphylococcus (posiblemente con
Streptococcus, Escherichia, Proteus, Pseudomonas, anaerobios )
amoxicilina/clavulanato, lincosamida, cloxacilina/ flucloxacilina, fluoroquinolona, cefalosporina de 1° generación o cefovicina
Discoespondilitis Staphylococcus (Streptococcus,
Aspergillus) cloxacilina/flucloxacilina, lincosamida, cefalosporina de 1° generación o cefovicina
Artritis séptica* Staphylococcus, Streptococcus
(anaerobios , coliformes) cloxacilina/flucloxacilina, amoxicilina‐clavulanato
Septicemia*, bacteriana endocarditis* Varios aerobios o anaerobios fluoroquinolona+ penicilina
G o metronidazol, gentamicina + cefalosporina o cloxacilina/flucloxacilina
Toxoplasmosis Toxoplasma gondii clindamicina, sulfonamida +
pirimetamina Anemia infecciosa felina Mycoplasma haemofelis (antes
Haemobartonella felis) doxiciclina, enrofloxacina
Bartonelosis
Bartonella spp.
doxociclina (fluoroquinolonas o azitromicina si no hay respuesta)
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• “Anaerobios” aquí significa una especie de bacterias que son anaerobios estrictos, mientras que
“aerobios” se refiere a bacterias aeróbicas y anaerobias facultativas. • Se debe realizar un cultivo y pruebas de susceptibilidad si es posible, antes de iniciar el
tratamiento para los padecimientos marcados con * y en todos los demás padecimientos cuando el tratamiento empírico antimicrobiano inicial falla.