FÁRMACOS - TRASTORNO DE LA COAGULACIÓN:

ANTICOAGULANTES – INHIBIDORES INDIRECTOS DE LA TROMBINA:Su efecto anti-trombótico se ejerce a través de su interacción con la antitrombina, lo que incrementan la inactivación de Xa. Los fármacos que componen este grupo son 3: HNF (heparina no fraccionada), HBPM (heparina de bajo peso molecular) y FONDAPARINUX. La HBP y en menor medida la HBPM aumentan la capacidad de la ATT (antitrombina) de inactivar a la trombina (IIa).

-HEPARINA-

Química y mecanismo de acción: la heparina es un mucopolisacárido sulfatado. Se une a superficies endoteliales y a proteínas plasmáticas. Su actividad biológica depende de la ANTITROMBINA, la cual inhibe a la trombina (IIa), IXa y Xa. En ausencia de heparina estas reacciones son 1000 más lentas.

Las moléculas activas de la heparina se finan fuertemente a la ATT y produce un cambio conformacional, el cual expondrá el sitio activo de este inhibidor para la interacción más rápida con las proteasas (es decir, los factores de la coagulación activados). Una vez formado el completo ATT-proteasas, la heparina es liberada intacta para su fijación a otras ATT. Se entiende entonces que la heparina funciona como “plantilla catalizadora”, es decir como un puente entre la ATT y los factores de la coagulación acelerando 1000 este proceso.

La HNF tiene gran afinidad para la ATT e inhibe marcadamente la coagulación al inhibir los 3 factores, especialmente la trombina (IIa) y el factor Xa. La HBPM al tener una cadena más corta inhibe al factor Xa, pero con menor efecto sobre la trombina (IIa). A pesar de esto, las heparinas de bajo peso molecular (Enoxaparina, Dalteparina y Tinzaparina), en contraste con las HNF, tienen igual eficacia, mayor biodisponibilidad a partir del sitio de aplicación subcutánea y menor requerimiento de dosis.

Debido a que la heparina comercial consiste en una familia de moléculas de diferente PM, la correlación que se da entre la concentración de la preparación y el efecto esperado en la coagulación no suelen coincidir (la idea de esto es que saber la concentración de heparina en una muestra no alcanza para saber qué efecto tendrá, porque pueden haber diferentes tipos de heparina en esa muestra). Los preparados de heparina pueden venir como “heparina sódica” (uso más frecuente), o como “heparina cálcica” (igualmente eficaz). Es importante saber que la heparina se extrae de la mucosa intestinal del cerdo y del pulmón bovino, dado que pueden ser inmunógenas .

Vigilancia de la Heparina: se realiza con el APTT (tiempo parcial de tromboplastina activada) que debe estar en un rango de 1,5 a 2,5 veces el rango normal. A la hora del tto, se mide la cantidad de heparina que se dará en unidades (unidades llamadas USP).

HNF : dado que la relación entre concentración y efecto es impredecible, esta heparina debe ser dosificada (hay dos métodos, el de “protamina” o “unidades anti-Xa”).

HBPM : la dosificación se puede preveer en base a la farmacocinética predecible y a las concentraciones plasmáticas en pacientes con función renal normal. Solo se dosifica con “unidades anti-Xa” en caso de IRC, embarazo u obesidad.

Toxicidad:

Hemorragia : efecto adverso principal. Es más frecuente en mujeres de edad avanzada y pacientes con IRC.

Trombocitopenia inducida por heparina (TIH): trastorno sistémico hipercoagulable en el 1 al 4% tratados con HNF por un mínimo de 7 días. El riesgo más alto se da en tratados con HNF de origen bovino y es menor en los que son solo tratados con HBPM o HNF porcina. La morbi-mortalidad se relaciona con eventos trombóticos. Estos casos se suspende la heparina y se administra un inhibidor directo de la trombina o fondaparinux.

Alopecia reversible transitoria. Se debe dar con cuidado en pacientes con alergias dado que tiene origen animal. Osteoporosis y fracturas espontáneas. “Limpieza lipídica”: la heparina acelera la depuración de la lipemia post-prandial al estimular la

liberación de lipoprotein lipasa.

Contraindicaciones: TIH, hemorragia activa, hemofilia, trombocitopenia significativa de otro origen, púrpura, HTA severa, hemorragia intracraneal, endocarditis, TBC activa, úlceras TGI, amenaza de aborto, carcinoma visceral, enfermedad hepático-renal avanzada, cirugías recientes (cerebro, MO y ojos), o aquellos que recibirán PL o bloqueo anestésico regional.

Administración y dosificación: En pacientes con TEP, se deben dar dosis más altas porque la heparina es esta patología tiene mayor fijación a algunas proteínas de fase aguda (Fc VIII y von Willebrand) y depuración incrementada.

La HBPM se debe usar con precaución con pacientes con IRC o con peso corporal mayor a 150 Kg. La determinación de las concentraciones anti-Xa son de utilidad para dosificar a estos individuos.

La heparina JAMAS debe ser administrada de forma intramuscular por el peligro de formar un hematoma en el sitio de aplicación. A continuación se mencionan las vías de administración:

Administración intravenosa o Continua : en la profilaxis de TEP (pacientes con TVP) se inicia con un bolo inicial de 80-100

U/Kg, luego se sigue con una administración continua de 15-22 U/Kg hora.o Intermitente :

Administración subcutánea : la profilaxis se hace con 5000 U cada 8 a 12 horas.

El enoxaparina se administra dos veces al día. La dalteparina y el fondaparinux (T½= 15 horas) se administran una vez al día.

Reversión de la acción de la heparina: si ocurre una hemorragia se puede usar un antagonista específico que es el Sulfato de Protamina. La protamina es un péptido básico que se combina con la heparina como par iónico para formar un complejo estable sin actividad anticoagulante. Por cada 100 U de heparina restantes en el enfermo, se administra 1mg de protamina IV. Debe evitarse el exceso de protamina, porque al parecer también tiene efecto anti-coagulante. La neutralización de la HBPM por la protamina es incompleta. Se debe saber que la protamina no revierte la actividad del fondaparinux.

ANTICOAGULANTES – INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA (IDT):

Ejercen su efecto anti-coagulante a través de una unión directa al sitio activo de la trombina, inhibiendo en consecuencia los efectos de la cascada de la trombina.

Hirudina y Bivalirudina: son IDT bivalentes, porque se unen al sitio catalítico (o activo), y también al sitio de reconocimiento del sustrato.

Argatrobán y Megalatrán: solo se unen al sitio activo.

Hirudina: inhibidor potente, específico e irreversible de la trombina. Su forma recombinante se llama Lepirudina. Al no tener que actuar a través de la ATT puede alcanzar e inactivar la trombina fija en el trombo, es importante destacar que no tiene efecto sobre plaquetas. Se da vía parenteral y se vigila con el APTT. Se debe recordar que se excreta por el riñón y a diferencia de la heparina NO tiene antídoto. Hasta en un 40% de los pacientes con uso a largo plazo se desarrollan anticuerpos contra el complejo Lipidurina-trombina, que no se eliminan por riñón, y pueden aumentar el efecto anti-coagulante. También se han descripto casos de anafilxia.

Bivalirudina: se da vía intravenosa, su vida media es corta, tiene eliminación renal (20%) y a través del metabolismo. Inhibe la activación plaquetaria y se usa en la angioplastia coronario percutánea.

Argatrobán: se usa en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina (TIH) y angioplastia coronaria. Se da en infusión intravenosa continua, se vigila con APTT y tiene vida media corta. Su eliminación depende de la función hepática y no se ve alterada en la IR. Curiosamente tienen aumento del RIN, lo que hace difícil la transición a warfarina.

Megalatrán: se administra como la prodroga Ximegalatrán por vía oral. Las ventajas es que tiene farmacocinética y biodisponibilidad predecible, lo que permite una dosificación fija y respuesta esperable. Otra ventaja es que no interacciona con medicamentos que interactúan con la P450. También tiene un inicio y cese rápido de la acción. Se observó hepatotoxicidad en 5-10% de los pacientes con uso de más de 1 mes. Aún no está aprobada por la FDA.

La elección de cual IDT debe usarse en pacientes con TIH está dictada por la condición del órgano dañado. Si el paciente tiene IRC grave, se prefiere el uso de argatrobán. Si existe insuficiencia hepática grave, la lipirudina será la mejor elección.

WARFARINA Y ANTI-COAGULANTES CUMARÍNICOS:

Química y farmacocinética: generalmente se la administra como sal sódica y tiene un 100% de biodisponibilidad. Se debe saber que más del 99% se fija a la albúmina plasmática, lo que ocasiona:

Pequeño volumen de distribución, ya que solo se distribuye en el espacio de la albúmina. Su vida media prolongada (36 horas) Falta de excreción urinaria del medicamento sin cambios

Las preparaciones comerciales tienen dos enantiómeros. S-levo rotatoria (4 veces más potente) y la R-dextro rotatoria.

Mecanismo de acción: bloquean la -carboxilación de varios residuos de glutamato en la protombina y losγ factores VII, IX y X, así como el anticoagulante endógeno proteína C y S. El bloqueo genera moléculas

incompletas que son biológicamente inactivas. Fisiológicamente esta carboxilación está acoplada a la oxidación de la vitamina K, la cual luego debe ser reducida para reactivarse. El anti-coagulante previene el metabolismo reductivo de la vitamina K, de regreso a su forma hidroquinona activa.

Dato: una mutación en la enzima “vitamina K epóxido reductasa”, puede dar lugar a resistencia genética a la warfarina, que se define como evolución o recurrencia de evento tromboembólico aun estando la anticoagulación en rango terapéutico. Esta resistencia se ve en pacientes con cáncer avanzado, típicamente gastro intestinales (síndrome de Trousseau), en los que funciona bien la HBPM.

Existe un retraso de 8 a 12 horas en la acción de la warfarina. Su efecto anti-coagulante depende del equilibrio entre la síntesis parcialmente inhibida y la degradación inalterada de los factores II, VII, IX y X. Entonces, la inhibición depende de la velocidad de degradación del factor (II=60 hr; VII= 6 hr; IX= 24hr; X= 40hr).

Toxicidad: la warfarina cruza la placenta fácilmente (hemorragia fetal); además afecta a proteínas fetales con residuos -carboxi glutamato, que se encuentra en huesos y sangre, dando malformaciones de hueso.γ

Durante las primeras semanas de tratamiento se puede producir una necrosis cutánea (por actividad reducida de la proteína C, lo que da de alguna forma un estado de hipercoagulabilidad activo). Rara vez el mismo proceso da infarto de mama, tejido graso, intestino y extremidades.

Administración y dosificación: se controla con el RIN (es la razón entre el tiempo de protrombina (TP) del paciente y el TP de laboratorio). El RIN recomendado para profilaxis y tratamiento de enfermedad tromboembólica es de 2 a 3. Los pacientes con válvulas artificiales u otras condiciones con mayor riesgo de trombosis, el RIN debe ser de 2,5 a 3,5.

Interacciones farmacológicas: son de 3 tipos.

Fármacos sin efectos importantes en la anticoagulación: etanol, fenotiazidas, benzodiacepinas, opiáceos, indometacina y muchos de los ATB.

Mecanismo farmacodinámicos:

Sinergismo (hemostasia alterada, reducción en síntesis de factores de coagulación-enfermedad. hepática).

Antagonismo competitivo (vitamina K: aumenta la síntesis de factores de coagulación) Resistencia hereditaria a anticoagulantes orales Hipotiroidismo (tiene una tasa disminuida de recambio de los factores)

Mecanismos farmacocinéticos (los más peligrosos)

Inducción enzimática Inhibición enzimática Fijación a proteínas plasmáticas reducidas.

FARMACOS EFECTOS

Pirazolona

Fenilbutazona

Sulfinpirazona

Aumentan la hipoprotrombinemia (↓ factor II)

Inhibe la función plaquetaria

Puede inducir úlcera péptica.

El mecanismo para la hipoprotrombinemia es la inhibición estereo-selectiva de la oxidación de S-warfarina (la más potente), y desplazamiento de la warfarina fijada a la albúmina.

Metronidazol - Fluconazol Trimetroprim-Sulfametoxazol

Inhibe la oxidación de la S-warfarina.

Amiodarona, cimetidina. Inhiben el metabolismo de ambos enántiómeros.

AAS, enfermedad hepática e hipertiroidismo

Potencian farmacodinámicamente a la warfarina (el AAS por el efecto en plaquetas y las otras por aumento en el recambio de factores de la coagulación).

Cefaslosporinas 3era generaciónEliminan bacterias en el TGI que producen vitamina K. También inhiben directamente la “vitamina K epóxido reductasa”.

Barbitúricos y Rifampicina Disminuyen el efecto anti-coagulante por inducción enzimática hepática.

Colestiramina

Es una resina de intercambio aniónico, utilizada para tratar la hipercolesterolemia. Se fija a la warfarina en el intestino y reduce su absorción y biodisponibilidad.

Reversión de la acción de la warfarina: se debe suspender el fármaco y administrar vitamina K1 (fitonadiona), plasma fresco, concentrados con complejos de protrombina (Fc II), Fc VIIa recombinante (rFVIIa).

La desaparición del efecto excesivo no se correlaciona con las concentraciones plasmáticas de warfarina, sino con el restablecimiento de la actividad normal de los factores de la coagulación. Debe destacarse que debido a la vida media larga de la warfarina la administración de una dosis de una vitamina K o rFVIIa puede no ser suficientes.

FIBRINOLÍTICOS:Los fibrinolíticos rápidamente lisan los trombos catalizando la formación de plasmina (actúan sobre el precursor cimógeno plasminógeno). Estos medicamente crean un estado lítico generalizado cuando se administran IV. Son particularmente útiles en el IAM.

Farmacología:Estreptocinasa: proteína (no enzima) sintetizada por el estreptococo que se combina con el pro-activador del plasminógeno, lo que ocasiona la conversión de plasminógeno en plasmina.Urocinasa: enzima humana sintetizada en riñón. Convierte directamente el plasminógeno en plasmina. La plasmina formada dentro de un trombo por estos activadores está protegida de las anti-plasminas plasmáticas, lo que permite que genere una lisis dentro del trombo. La plasmina por sí misma no se puede dar por la presencia de estos inhibidores.Anistreplasa: es un complejo de plasminógeno humano purificado y estrepcinasa que ha sido acilado para proteger el sitio activo de la enzima. Cuando se administra IV el grupo acilo se hidroliza espontáneamente liberando el complejo. Tiene mayor selectividad del coagulo (es decir más actividad en plasminógeno de los coágulos que en el que se encuentra en plasma). También tiene mayor actividad trombolítica.Activador del plasminógeno hístico (rt-PA): activa preferentemente el plasminógeno fijado a la fibrina, lo que debería confinar la fibrinólisis al trombo formado.Reteplasa: es un rt-PA humano recombinante al que se le ha quitado alguna secuencia de aminoácidos. Como carece de dominios mayores de unión a la fibrina, es menos específico para la misma.Tenecteplasa: vida media mayor, se da como bolo IV y es más específico para la fibrina.

Indicaciones y dosificación: usos

TEP con inestabilidad hemodinámica TVP grave (ej. Síndrome vena cava inferior) Tromboflebitis ascendente (de la vena íleo-femoral con edema severo de MMII) IAM.

Estreptocinasa: vía IV. Pacientes con anticuerpos anti-estreptococo pueden tener fiebre, reacción alérgica y resistencia al tto.

Se ha aprobado el uso de rt-PA para la enfermedad vascular cerebral isquémica dentro de las 3 horas. El uso de estrptocinasa se asocia a mayor riesgo de sangrado en el infarto isquémico cuando se administra más de 1.500.000 U.

ANTI-PLAQUETARIOSHay varias sustancias que regulan la f(x) plaquetaria y sobre las que existen fármacos que pueden actuar:

AAS : inhibición del metabolismo de las prostaglandinas. Clopidogrel y Ticlopidina: inhibición de la agregación plaquetaris inducida por ADP. Abcizimab -Tirofiban-Eptifibatina: bloqueo de los receptores de glucoproteínas IIb-IIIa. Dipiridamol -Cilostazol: antiplaquetarios adicionales.

AAS: La prostaglandina TX-A2 hacen que las plaquetas cambien de forma, liberen sus granulos y se agreguen. El AAS al inhibir la COX (acetilación irreversible), impide estas funciones y en consecuencia, prolongan el tiempo de sangría. La profilaxis primaria IAM se hace con 325 mg/día. El AAS también se usa en la profilaxis secundaria de IAM.

CLOPIDOGREL Y TICLOPIDINA: reduce la agragacion plaquetaria al inhibir la vía del ADP (bloqueo irreversible de la unión del ADP a su receptor sobre las plaquetas). Tienen eficacia en prevención de eventos vasculares en pacientes con AIT, ACV y Angos inestable. Efectos adversos Ticlopidina: nauseas, vomitos, diarrea, hemorragia (5% ptes), leucopenia (debe buscarse con lab). Se asocia al desarrollo de purpura trombocitopenica trombótica (PTT). Efectos adversos Clopidogrel: tiene menos e.adversos que la anterior y no se asocia a neutropenia. Es un buen reemplazo para el AAS cuando no es tolerado.

El efecto antitrombótico del clopidogrel depende de la dosis: 5 hrs después de una dosis de 300 mg VO, se inhibe hasta el 80% de la actividad plaquetaria. La duración del efecto anti-plaquetario es de 7-10 días.

Resistencia al AAS y Clopidogrel: la incidencia varia desde el 5-75%. La resistencia se define como trombosis recurrente sobre la terapia antiplaquetaria comparada con la prueba in-vitro.

BLOQUEADORES RECEPTORES IIB-IIIA: se usan en el sme. Coronario agudo. El IIb/IIIa sirve como receptor del fibrinógeno, vitronectina, fibronectina y von Willebrand. La activación de este receptor es la “vía final comun” para la agregación plaquetaria. Las personas que carecen de este receptor tienen un trastorno conocido como Tromboastenia de Glanzmann. Los tres fármacos siguientes se administran vía parenteral:

Abciximab: anticuerpo monoclonal contra IIb/IIIa, incluyendo el receptor de vitronectina. Se usa en Sme coronario agudo e intervención coronaria percutánea.

Eptifibatina: análogo de una secuencia de una de las cadenas del fibrinógeno (la parte que se encarga de mediar la unión del fibrinógeno al receptor).

Tirofiban: inhiben la unión del ligando al receptor IIb/IIIa a través de la ocupación del receptor pero no bloquea el receptor de vitronectina.

MEDICAMENTOS ADICIONALES: dirigidos contra plaquetas. Dipiridamol: vasodilatador que inhibe la función plaquetaria al inhibir la captación de adenosina y de la actividad de la fosfodiesterasa de GMP cíclico. Por si mismo no tiene mucho efecto, se debe asociar a AAS para prevenir el ACV. También se puede combinar con warfarina para profilaxis de tromboembolia en reemplazo valvular. Cilostazol: nuevo inhibidor de la fosfodiesterasa que promueve la vasodilatación y la inhibición de la agregación plaquetaria. Se usa en claudicación intermitente.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA:

Trombosis venosa :

Factores de riesgo: hereditarios (trombofilias: deficiencias proteína C, S y ATT; mutación del factor V de Leyden; hiperhomocisteinemia). Adquiridos (FA, válvulas mecánicas, reposo prolongado, cirugía alto riesgo, cáncer, SAF, anticonceptivos orales).

Tratamiento preventivo: heparina o warfarina (prevenir trombosis venosa).

Tratamiento de enfermedad establecida: HNF o HBPM durante 5 a 7 días, con sobre posición de warfarina. Una vez que los efectos terapéuticos se han establecido, se continúa con warfarina por un mínimo de 3 a 6 meses. En pacientes con enfermedad recurrente o FR no reversibles puede hacerse el tto indefinidamente. Se debe tener en cuenta que la warfarina atraviesa placenta, por lo que en el embarazo se da heparina.

Tro mbosis arterial :

La activación plaquetaria es el principal problema, por lo que se dan inhibidores de plaquetas como el AAS o el clopidogrel (AIT, ACV, angina inestable e IAM).