ANTICUERPOS

INTRODUCCIÓN Anticuerpos: son proteínas producidas por

los linfocitos B de los vertebrados en respuesta a la exposición a sustancias extrañas que suponen una amenaza potencial al organismo.

Antígenos: son sustancias consideradas extrañas capaces de generar anticuerpos y que son reconocidas por los mismos.

Son características de los anticuerpos: Diversidad Especificidad Ser los principales mediadores de la inmunidad

humoral adaptativa.

Las tres clases de moléculas que utiliza la inmunidad adaptativa para el reconocimiento de antígenos son:Los anticuerpos.Las moléculas del MHC I y II.El receptor de antígenos (proteicos) de los

linfocitos .Los anticuerpos aparecen en el sistema

inmunológico de las siguientes formas:Receptores de linfocitos B- unidos en la membrana

de los mismos.Circulantes- residentes en la circulación, tejidos y

mucosas.

DISTRIBUCIÓN Los anticuerpos se distribuyen en los

líquidos biológicos por todo el cuerpo y se encuentran en la superficie de un numero limitado de tipos celulares:Linfocitos BFagocitos mononuclearesLinfocitos NKMastocitos

Los linfocitos B son los únicos capaces de sintetizar moléculas de anticuerpos.

Un ser humano adulto produce aproximadamente 2-3 g de anticuerpos todos los días de los que casi 2/3 son Ig A de las mucosas y gran parte del resto es IG G encontrado en el suero.

ESTRUCTURA DE LOS ANTICUERPOS Una molécula de anticuerpo tiene una

estructura básica simétrica compuesta por dos cadenas ligeras idénticas y dos cadenas pesadas idénticas.

Ambas contienen una serie de unidades homologas que se repiten de unos 110 aminoácidos que se repliegan de forma independiente en una estructura globular denominada dominio Ig.

Un dominio Ig contiene dos capas de laminas con plegamiento β, compuestas de de 3 a 5 hebras de cadenas polipeptídicas antiparalelas.

Las dos capas se mantienen unidas por puentes disulfuro y las hebras adyacentes de cada lamina β están conectadas por bucles cortos.

Tanto las cadenas pesadas como las ligeras constan de : Regiones variables aminoterminales que participan en

el Reconocimiento Antigénico. Regiones constantes carboxiterminales donde el

componente de las cadenas pesadas son las que median las Funciones Efectoras.

Las regiones constantes de las cadenas ligeras no tienen papel protagónico.

Cada cadena ligera mide 24 kD y la pesada de 55-70kD.

De forma esquemática los anticuerpos están constituidos por tres fragmentos: Fab: de unión al antígeno (contiene las regiones

variables de las cadenas pesadas y ligeras yuxtapuestas).

Fc: (contiene la región constante de las cadenas pesadas unidos por puentes disulfuro y extremos carboxiterminales).

La bisagra: que comunican estas dos porciones y que es la mas susceptible a escisión proteolítica.

Fab

Fc

REGIONES VARIABLES FAB La mayoría de las diferencias en la

secuencia entre diferentes anticuerpos se limita a tres breves segmentos de la región variable de las cadenas pesadas y tres de las livianas conocidas como Segmentos Hipervariables.

Las regiones hipervariables contienen secuencias de unos 10 aminoacidos mantenidos en posición por secuencias estructurales de los dominios Ig.

Las regiones hipervariables se denominan CDR1,CDR2, y CDR3 de las cuales las ultimas son las mas variables; determinados por mecanismos genéticos especiales.

Las regiones hipervariables se encuentran juntas en el espacio tridimensional para formar una superficie complementaria a la estructura tridimensional del antígeno.

REGIONES CONSTANTES FC Las moléculas de anticuerpos se pueden

dividir en distintas clases y subclases atendiendo a diferencias estructurales de sus regiones constantes de la cadena pesada denominadas isotipos.

Los isotipos se designan como: Ig A, Ig D, Ig E, Ig G, e Ig M.

Los isotipos Ig A se pueden subdividir en subclases Ig A1, Ig A2 y las Ig G en subclases Ig G1, Ig G2, Ig G3, Ig G4.

Las regiones constantes de la cadena pesada de cada isotipo tienen secuencias de aminoácidos iguales.

Las cadenas pesadas se denomina según las letras del alfabeto griego que les corresponden (Ig A α1 α2; Ig Dδ; Ig Eε; Ig G γ1,γ2,γ3,γ4; Ig M μ).

En los isotipo Ig M e Ig E las regiones constantes contienen cuatro dominios Ig y las Ig G,A,D contienen tres dominios Ig.

Diferentes isotipos y subtipos de anticuerpos ejercen funciones efectoras distintas en el organismo.

isotipo

Subtipo

Cadena

Concentración sérica (mg/dl)

T ½días

Forma secretada

función

Ig A Ig A 1,2

Α 1,2 3.5 6 Monómero, dímero, trímero

Inmunidad de las mucosas

Ig D no δ indicios 3 no Receptor de antígeno linf .B vírgenes

Ig E no ε 0.05 2 monómero

Defensa de parásitos, hipersensibilidad inmediata

Ig G Ig G 1-4

γ 1-4 13.5 23 monómero

Opsonización,complemento,citotoxicidad,inmunidad neonatal.

Ig M no μ 1.5 5 Pentámero,hexámero

Receptor linf. B, complemento.

Existen dos clases de isotipos de cadenas ligeras constantes denominados κ y λ distinguidas por sus extremos carboxilos.

Una molecula de anticuerpo tiene dos cadenas ligeras κ o dos cadenas ligeras λ; pero nunca una de cada una. Ambas son estructuralmente homológas y se pliegan en un dominio Ig.

En el ser humano aproximadamente hay 60% de moléculas de anticuerpos con cadenas κ y 40% de cadenas λ.

SÍNTESIS DE ANTICUERPOS Los anticuerpos se sintetizan en

ribosomas que conforman el retículo endoplásmico rugoso.

La proteína se transloca hacia el interior del retículo endoplásmico y las cadenas pesadas de las Ig son N-glucosiladas.

El plegamiento de las cadenas ligeras están reguladas por proteínas especiales denominadas carabinas.

La asociación covalente de las cadenas pesadas y ligeras son creadas por puentes disulfuro.

Después del ensamblaje las moléculas de Ig se dirigen a cisternas en el aparato de golgi, donde se modifican los hidratos de carbono y se transportan los anticuerpos a las membranas plasmáticas en vesículas.

En este punto se pueden fijar a la membrana celular o pueden ser secretados por exocitosis.

Otras proteínas pueden interactuar con los anticuerpos formando unidades multimericas, como el caso de la proteína J que une a los anticuerpos Ig A e Ig M.

Las macromoléculas suelen ser mucho mas grandes que los sitios de unión al antígeno, por lo que los anticuerpos solo se fijan a una porción de las mismas.

Cualquier forma o superficie disponible en una molécula que pueda ser reconocida por un anticuerpo recibe el nombre de Epítopo.

UNIÓN ANTÍGENO-ANTICUERPO

La configuración espacial de los diferentes epítopos de una molécula influye en la unión de los anticuerpos:Cuando los epítopos están bien separados

se pueden unir dos o mas anticuerpos sin que influyan entre si

Cuando dos epítopos están próximos entre si puede provocar una interferencia o solapamiento que puede actuar de una forma positiva o negativa.

FUERZAS DE UNION Los sitios de unión al antígeno de la

mayoría de los anticuerpos son superficies planas que pueden acomodar epítopos tridimensionales de macromoléculas.

El reconocimiento del antígeno implica unión reversible no covalente por fuerzas electrostáticas, puentes de hidrógeno, fuerzas de van der waals, e interacciones hidrófobas.

La fuerza de unión entre una zona de fijación de un anticuerpo a un epítopo se denomina afinidad.

Como la región bisagra de los anticuerpos proporciona flexibilidad, un solo anticuerpo puede unirse a un antígeno por mas de un punto de unión:

Para las Ig G o Ig E puede implicar dos lugares uno en cada Fab.

Las Ig M puede unir hasta 10 sitios diferentes debido a su distribución pentamérica.

CARACTERÍSTICAS DEL RECONOCIMIENTO ANTIGÉNICO Las características relacionadas con el

reconocimiento antigénico reflejan las propiedades de las regiones variables de los anticuerpos.Especificidad- capacidad de distinguir

pequeñas diferencias en la estructura química de los antígenos.

Diversidad-la presencia de un gran numero de anticuerpos que se unen a diferentes antígenos; basados en recombinación aleatoria de un conjunto limitado de secuencias de ADN heredadas en genes funcionales que codifican regiones variables de las cadenas pesadas y ligeras.

Maduración de la afinidad- implica cambios sutiles en las estructuras de las regiones variables de los anticuerpos en las reacciones humorales, por un proceso de mutación somática en los linfocitos B estimulados, generando nuevas estructuras de dominios variables que se fijan al antígeno con mayor afinidad. Los linfocitos B que generan anticuerpos de alta afinidad son estimulados preferiblemente por el antígeno dominando el proceso, conociéndose como maduración de la afinidad.

CARACTERÍSTICAS DE LAS FUNCIONES EFECTORAS La inmunidad humoral esta mediada por

anticuerpos secretados y su funcion fisiologica consiste en la defensa en contra de los Microorganismos Extracelulares Y Las Toxinas Microbianas.

Aparte de sus importantes funciones protectoras, en las personas alergicas y en algunas enfermedades autoinmunitarias, algunos anticuerpos especificos pueden ser perjudiciales y mediar la lesion celular.

Los anticuerpos son producidos por los linfocitos B y las celulas plasmaticas en los organos linfaticos y la medula osea, pero realizan sus funciones efectoras en zonas lejanas a las de su sintesis.

Los anticuerpos sintetizados en los tejidos linfaticos asociados a mucosas son transportados a traves de las barreras epiteliales hacia las luces de los organos mucosos.

Muchas de las funciones efectoras de los anticuerpos estan mediadas por las regiones constantes de las cadenas pesadas de las moleculas de Ig.

El principal estimulo para el cambio de isotipo son las citocinas sintetizadas por los linfocitos Th via el CD 40 (cuyas funciones finales dependeran de la via activada Th1 o Th2).

Ademas las funciones efectoras de los anticuerpos se desencadenan por la union de los antigenos a las regiones variables.

FUNCIONES Las funciones efectoras mediadas por

anticuerpos son: La neutralización: de microbios o

productos tóxicos de los mismos. La activación: del sistema del complemento La opsonización: de antígenos por una

fagocitosis potenciada. La citotoxicidad: mediada por células

dependientes de anticuerpos La hipersensibilidad inmediata en la que

los anticuerpos desencadenan la activación de los mastocitos.

NEUTRALIZACION Los anticuerpos actuan en contra de los

microorganismos y las toxinas microbianas bloqueando su union a los receptores celulares; inhibiendo la infecciosidad de los mismos.

Algunos mecanismos incluyen:Obstruccion de las microvellosidades Induccion de cambios conformacionales en

sus moleculas de superficieOcupacion de los receptores microbianos o

sustancias dianas

La neutralizacion mediada por anticuerpos de los microorganismos y las toxinas requiere unicamente la presencia de las regiones de union a antigenos de los anticuerpos por lo que pueden estar mediadas por anticuerpos de cualquier isotipo.

OPSONIZACION La opsonizacion es el proceso de

recubrir a las particulas infecciosas para permitir su fagocitosis.

Los anticuerpos de tipo Ig G opsonizan los microorganismos y estimulan su fagocitosis al unirse a receptores Fc sobre los fagocitos, los cuales fagocitan los microorganismos como preludio de su destruccion y degradacion intracelular

CITOTOXICIDAD DEPENDIENTE DE ANTICUERPOS Los linfocitos NK y otros leucocitos se

unen a las celulas recubiertas por anticuerpos mediante receptores Fc y destruyen estas celulas.

Las celulas diana rodeadas de los anticuerpos activan al linfocitos NK para que sintetize y secreten citocinas, como INF-γ,asi como para que libere el contenido de sus granulos.

ELIMINACION Los anticuerpos Ig E recubren a

microorganismos como los helmintos uniendose a los receptores Fc de los eosinofilos y producir su degranulacion matando a los parasitos.

La Ig E pueden iniciar una degranulacion local de los mastocitos contribuyendo a la broncoconstriccion y al aumento de la motilidad lo cual contribuye a las expulsion de los microorganismos.

ACTIVACION DEL COMPLEMENTO Muchas de las funciones efectoras están

mediadas por las porciones Fc de las inmunoglobulinas: la activacion de La vía clásica del complemento, se inicia por unión de la fracción C1q a la porción Fc de los complejos de Ig G o Ig M con antígeno, provocando la activacion de la cascada del complemento cuya función final es la formacion del CAM que destruira al microorganismo involucrado.