antidepresivos en niños y adolescentes

8/6/2019 antidepresivos en nios y adolescentes

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342 94Actas Esp Psiquiatr 2007;35(5):342-350

desinhibitional behavior, irritability, self-injuries and anincrease in suicidal motivation with the use of antidepres-sants in children and adolescents. It can be added that nocompleted suicides have been recorded. Proof of antide-pressant effectiveness only appears in the case of fluoxeti-ne for moderate to severe depressions in children andadolescents and for tricyclic antidepressants in adoles-cents. The important methodological difficulties and thelack of studies only allow to consider the results as explo-ratory and it is hard to obtain definitive clinical results,however, they are useful to guide future investigation.Key words:Antidepressants. Selective serotonin reputake inhibitors (SSRI). Children. Adolescents. Ma- jor depressive. Suicide.

INTRODUCCINLa prescripcin de frmacos antidepresivos se ha generali-

zado en la prctica psiquitrica. Es el tratamiento farmacol-gico de eleccin para los trastornos depresivos de pacientesadultos y se usan habitualmente en otras patologas en lasque han demostrado eficacia clnica (ansiedad generalizada,trastorno de pnico y trastorno obsesivo-compulsivo, entreotros). Incluso el mayor conocimiento de su manejo ha ani-mado a los mdicos a indicarlos en situaciones para las queno estn aprobados oficialmente; por ejemplo, en situacionesrelacionadas con problemas de impulsividad o en cuadros do-lorosos refractarios. Tambin en el caso de la poblacin infan-til y juvenil, en parte por la necesidad de buscar alternativasteraputicas eficaces, se ha extendido su utilizacin en la de-presin mayor, aunque los antidepresivos no disponen an enEspaa de indicacin oficial para ello en esa poblacin.

En nios la prevalencia de depresin es de alrededor del2%, cifra que se incrementa hasta entre el 4 y el 6% en losadolescentes1 y supone una causa de importante morbilidady de mortalidad dada la asociacin existente con el suicidio,que es la tercera causa de muerte en este segmento deedad2. Adems del sufrimiento que supone en el paciente,provoca un grave problema de salud pblica debido al im-portante consumo de recursos que ocasiona tanto a nivelprimario como especializado.

El tratamiento de la depresin en nios y adolescenteses una cuestin sanitaria de primer orden y actualmenteasociada a elevada alarma social. En los ltimos aos hanaparecido estudios que ponen en cuestin el uso de los anti-depresivos en estas poblaciones del modo en que se ha esta-do realizando. En este trabajo analizamos la informacinproporcionada por los organismos oficiales y por las princi-pales revisiones publicadas sobre el tema. Los resultadosmuestran un aumento del riesgo de desinhibicin conduc-tual, irritabilidad, conductas agresivas, autolesiones e incre-mento de ideacin suicida con el uso de los antidepresivosen nios y jvenes. Se puede aadir que no se han registra-do suicidios consumados. Hasta el momento actual slo dis-ponemos de pruebas de eficacia antidepresiva en el caso defluoxetina para depresiones moderadas-graves en nios y

adolescentes y para los antidepresivos tricclicos en los ado-lescentes. Las importantes dificultades metodolgicas y laescasez de estudios slo permiten considerar los resultadoscomo exploratorios y es difcil extraer conclusiones clnicasdefinitivas, pero son tiles para guiar la investigacin futura.Palabras clave:Antidepresivos. Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS). Nios. Ado-lescentes. Depresin mayor. Suicidio.

Actas Esp Psiquiatr 2007;35(5):342-350

Selective serotonin reuptake inhibitors:use in children and adolescents with majordepressive disorder

Treatment of depression in children and adolescents isa health care question of primary importance and it is pre-sently associated to significant social concern. In recent

years some studies have appeared that throw light on thequestion of the use of antidepressants in these sectors of the population in which they have been used. Informationprovided by national agencies, associations of health pro-fessionals guidelines and other publications have been re-

viewed. The results show an increase in aggressive and

Revisin

Utilizacin de antidepresivos inhibidoresselectivos de la recaptacinde serotonina en nios y adolescentescon depresin mayor1Hospital Universitario Doce de OctubreServicio Madrileo de Salud

2Servicio de Farmaciarea 11 de Atencin PrimariaServicio Madrileo de Salud

3Centro de Salud Mental de Torrejn de ArdozServicio Madrileo de Salud

4Hospital General Universitario GregorioMaranServicio Madrileo de Salud

5Subdireccin General de Asistencia FarmacuticaDireccin General de Farmacia y ProductosSanitariosConsejera de Sanidad y ConsumoComunidad de Madrid

Correspondencia:Miguel ngel Jimnez-ArrieroServicio de PsiquiatraHospital Universitario Doce de Octubre28041 MadridCorreo electrnico: [email protected]

M. A. Jimnez-Arriero1I. Fernndez2J. Vidal1C. Herrez3M. Parellada4M. A. Cruz5P. Prez-Cayuela5M. Ausejo5


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Dada la gran variabilidad de la expresin clnica de la de-presin, su carcter etiolgico multifactorial y el gran pesoque en el origen y desarrollo de algunas depresiones tienenlos factores emocionales y ambientales, no se debe olvidarla existencia de alternativas teraputicas no farmacolgicas,principalmente en las depresiones leves y moderadas, ya quees en ellas en las que ms peso presentan los factores am-bientales y psicobiogrficos.

A pesar de las dificultades para la aplicacin de una me-todologa de medicina basada en pruebas en el anlisis dela eficacia de las tcnicas psicoteraputicas y psicoeducati-vas3, existen algunos estudios que evalan la eficacia de lasintervenciones psicoteraputicas en poblacin infantojuve-nil con depresin mayor leve-moderada aportando resulta-dos favorables y en algunos casos incluso con un balancepositivo superior al farmacolgico4. Incluso en la gua deprctica clnica del National Institute for Health and ClinicalExcellence publicada en septiembre de 20055, en la que seseparan las recomendaciones teraputicas segn la grave-dad del trastorno aplicando criterios de la CIE-10, reco-miendan el uso de tcnicas psicoteraputicas y no de anti-depresivos como primera lnea de tratamiento en los nios oadolescentes con depresin leve, indicando, adems, que enlos casos en los que estn recomendados los psicofrmacosstos deben ser siempre utilizados en combinacin con tera-pias psicolgicas. Sin embargo, hay que tener en cuenta quela accesibilidad real al tratamiento suele ser un factor limi-tante importante.

Poder recurrir a tratamientos ms accesibles y eficacesse ha transformado para los profesionales sanitarios en unode los retos recientes ms importantes para el manejo de ladepresin mayor en poblacin infantil y juvenil. En ese sen-tido, los antidepresivos han sido considerados en los lti-mos aos como una alternativa plausible, dada la gravedadde la enfermedad y la necesidad de administrar un trata-miento que logre controlar los sntomas, principalmente enel caso de las depresiones mayores graves y con riesgo desuicidio. El problema ha surgido cuando investigaciones delos ltimos aos han cuestionado el uso de antidepresivosen los nios y adolescentes6. En efecto, el incremento deconductas asociadas al suicidio y la falta de evidenciasacerca de la eficacia de estos tratamientos han generadodudas sobre la seguridad de estos frmacos y la alarma so-cial se ha visto reflejada en la movilizacin de institucionescientficas y organismos gubernamentales7. El objetivo deeste artculo es realizar un anlisis de la informacin msrelevante disponible sobre el uso de antidepresivos en ni-os y adolescentes con la finalidad de orientar la toma dedecisiones clnicas y contribuir al mejor uso de dichos fr-macos.

MTODOS

Se han revisado las publicaciones del grupo Cochrane y deorganismos reguladores del uso de los medicamentos de di-

versos pases: Food and Drug Administration (FDA) de EstadosUnidos8, American College of Neuropsychopharmacology (ACNP)9,Australian Drug Evaluation Committee (ADEC)10, Health Cana-da11, Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency(MHRA)12 del Reino Unido, European Medicines Agency (EMEA)13y la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios(AEMPS)14. Tambin se ha realizado una bsqueda en Medlineseleccionando metaanlisis y revisiones sistemticas.

RESULTADOS

En la tabla 1 se resumen las principales caractersticas delas revisiones sistemticas y metaanlisis analizados y en latabla 2 se sintetizan las principales conclusiones de los or-ganismos e instituciones oficiales.

Dentro del grupo Cochrane para el estudio de la depre-sin, la ansiedad y las neurosis, Hazell et al.15 publicaronuna revisin de los ensayos controlados y aleatorizados quecomparaban la eficacia de los antidepresivos tricclicosfrente a placebo en depresin infantojuvenil. Los resultadosobtenidos sugieren que no est justificado el uso de antide-presivos tricclicos en la etapa prepuberal y que, si bien exis-te cierta evidencia de la eficacia de estos frmacos en la de-presin de los adolescentes, el tamao del efecto es, a losumo, moderado.

La MHRA, agencia inglesa encargada de la regulacin delos frmacos, revis 13 ensayos clnicos aleatorizados, doble

ciego y controlados con placebo16

(2 con fluoxetina, 2 consertralina, 3 con paroxetina, 2 con citalopram, 2 con venla-faxina y 2 con mirtazapina). No encontraron evidencia deeficacia para la depresin mayor infantojuvenil de estos fr-macos y s un riesgo asociado de ms ideacin y gestos sui-cidas. El balance beneficio/riesgo era desfavorable para pa-roxetina, venlafaxina, sertralina, citalopram, escitalopram ymirtazapina. No fue posible conocer el perfil de la fluvoxa-mina dada la ausencia de estudios en poblacin peditrica.Slo fluoxetina demostr eficacia en el tratamiento de laenfermedad depresiva, aunque, como el resto de los ISRS,tambin se asoci a un ligero incremento de conductasautolesivas y pensamientos suicidas. Por tanto, el Committeeon Safety of Medicines (CSM) de la MHRA17 contraindic elinicio de nuevos tratamientos con los frmacos sealados,salvo fluoxetina. En el caso de que un paciente estuvieramejorando con alguno de ellos, se consider como opcinaceptable terminar el tratamiento en curso del modo reco-mendado.

La FDA americana18,19, tras la revisin exhaustiva de lainformacin aportada por 24 ensayos que incluan ms de4.400 pacientes, determin la obligacin de incluir una eti-queta negra avisando sobre el incremento de ideacin yconducta autolesivas asociado al uso de cualquier antide-presivo. El anlisis mostr un mayor riesgo de conductasasociadas con el riesgo suicida durante los primeros mesesde tratamiento (4% en los pacientes tratados con el antide-

Utilizacin de antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina en niosy adolescentes con depresin mayor

M. A. Jimnez-Arriero, et al.



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presivo, doble que en el grupo placebo) y de reacciones dehostilidad o agitacin (13,4% con respecto a placebo). Nose registr ningn suicidio. Al igual que en otros anlisis, s-lo para fluoxetina se consideraba que haba evidencia deeficacia en depresin mayor infantojuvenil.

En la revisin realizada por el ACNP9 se incluyen 15 estu-dios controlados con placebo, doble ciego y aleatorizados,publicados y no publicados (contiene los revisados por laMHRA), en ms de 2.000 jvenes con depresin mayor. Dos

de ellos fueron realizados con fluoxetina, 2 con citalopram,2 con mirtazapina, 2 con nefazodona, 3 con paroxetina, 2con sertralina y 2 con venlafaxina. En el caso de fluoxetina,sertralina, paroxetina, citalopram y nefazodona demostra-ron eficacia antidepresiva en al menos un estudio compara-tivo con placebo controlado y aleatorizado (PCR) de los rea-lizados en esta poblacin, por lo que asumen que puedenser frmacos eficaces en el tratamiento de la depresin ma-yor en nios y adolescentes. Consideran que las discrepan-cias en los resultados obtenidos con respecto a otros anlisis




Tabla 1 Resumen de las revisiones sistemticas y metaanalticas

Nmero de Nmero de Edad Frmacos Conclusinestudios pacientes

Hazell (actualizacin) et al.,2005

Jureidini et al.,2004

Whittington et al.,2004

Courtnay, 2004

Cheung, 2005

Hammad**, 2006

* Tratados con inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) o placebo. **En este estudio se evalan aspectos relacionados con la segu(comportamientos relacionados con el suicidio), no con la eficacia.***Con estos frmacos no hay estudios en depresin mayor.

13

6

5 estudios publicados.Datos no publicadosaportados por elComit de Seguridadde Medicamentosdel Reino Unido

6 (los mismos queJureidini)

8 estudios publicadosy datos no publicados

24 (16 estudios en depresinmayor)

506

941*

911 incluidosen estudiospublicados

Ver Jureidini

2.911

4.582

6-18 aos

6-18 aos

5-18 aos

6-18 aos

Son pacientespeditricos,pero no seespecificael rangode edad

Antidepresivostricclicos (ATC)

FluoxetinaSertralinaParoxetina VenlafaxinaFluoxetinaParoxetinaSertralinaCitalopram Venlafaxina

FluoxetinaParoxetinaSertralinaCitalopram

VenlafaxinaMirtazapinaNefazodonaBupropin***CitalopramFluoxetinaFluvoxamina***NefazodonaParoxetinaMirtazapinaSertralina Venlafaxina

Los ATC han mostrado una respuesta similara placebo en prepberes

En adolescentes, se observ una respuestasuperior a placebo, pero de magnitudmoderada

No hay evidencia suficiente de que el beneficioclnico compense los riesgos de ISRS frente aplacebo

Los datos publicados sugieren un perfil favorablepara ISRS, pero slo fluoxetina mantiene elbalance positivo cuando se aaden los datosno publicados

Debera desaconsejarse el uso de venlafaxinae ISRS en depresin infantojuvenil, salvo en elcaso de fluoxetina

Los problemas metodolgicos observados enlos diferentes estudios son una limitacinpara generalizar sus conclusiones

La gran variabilidad en la metodologa de losestudios podra explicar los diferentesresultados. No hay evidencias que permitandiferenciar entre los distintos ISRS

El uso de antidepresivos en pacientes peditricosse asoci a un incremento del riesgo decomportamientos o pensamientos relacionadoscon el suicidio, de magnitud moderada


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estn probablemente causadas por diferencias metodolgi-cas y recomiendan estudios adicionales. Respecto al riesgode suicidio afirman que los datos obtenidos de los ensayos

clnicos, de estudios epidemiolgicos y de estudios deautopsias no confirman el posible incremento de suicidiosmotivados por el uso de los citados antidepresivos en pobla-cin infantojuvenil en tratamiento por depresin mayor. LaACNP no encuentra objecin para que tanto los inhibidoresselectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) como losantidepresivos de nueva generacin se continen utilizandocomo tratamiento psicofarmacolgico eficaz y accesible ennios y adolescentes para el tratamiento de aquellos casosde depresin mayor que por su gravedad as lo requieran.

En la revisin realizada por el Comit de Medicamentosde Uso Humano (CHMP) de la EMEA20,21acerca del balanceriesgo-beneficio del uso de los ISRS en nios y adolescentesse incluyeron los siguientes frmacos: citalopram, duloxeti-na, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, ser-tralina, mianserina, mirtazapina, reboxetina y venlafaxina.Encontraron que el comportamiento suicida (intento de sui-cidio e ideacin suicida) y de hostilidad (fundamentalmentecomportamiento agresivo) ocurra con mayor frecuencia enel grupo de nios y adolescentes tratados con estos antide-presivos respecto al grupo de los que recibieron placebo.Slo fluoxetina demostraba una eficacia antidepresiva mo-derada. Concluyeron que los antidepresivos sealados nodeben utilizarse en nios y adolescentes, excepto en las in-dicaciones teraputicas especficamente autorizadas. Plan-teaban que en casos aislados, cuando por una necesidad cl-nica individual el mdico tomase la decisin de usar estos

frmacos para el tratamiento de depresin o ansiedad eneste grupo de edad, se debera hacer un seguimiento estre-cho ante la posible aparicin de comportamiento suicida,

autolesin u hostilidad, especialmente durante el inicio deltratamiento.

Recientemente, la EMEA ha emitido un dictamen favo-rable para ampliar la indicacin de fluoxetina a nios de8 aos de edad o ms y adolescentes con depresin mode-rada a severa que no responden a psicoterapia, fruto deuna rigurosa evaluacin de los datos disponibles sobre eluso de fluoxetina en nios y adolescentes con depresinmayor22.

La aplicacin y difusin de las conclusiones del CHMP dela EMEA en Espaa es asumida por la AEMPS. Desde estainstitucin y por los cauces habituales se ha informado a losprofesionales sanitarios espaoles de todo el proceso me-diante notas informativas enviadas a travs de la red dealertas y mediante la informacin incluida en las pginasweb de la AEMPS23,24. Igualmente la difusin ha sido reali-zada en las respectivas comunidades autnomas por sus or-ganismos correspondientes. En el caso de la Comunidad deMadrid se hizo mediante el Boletn RAM del Centro de Far-macovigilancia de la Comunidad de Madrid25.

La ltima nota informativa de la AEMPS, del 6 de juniode 2006, informa de que la revisin de los expertos de laEMEA arroja un balance beneficio/riesgo favorable para eluso de fluoxetina en depresin infantojuvenil24. Queda pen-diente la autorizacin formal por la Comisin Europea antes




Tabla 2 Principales conclusiones de organismos y agencias reguladoras sobre la eficacia y seguridad delos nuevos antidepresivos

Institucin Conclusiones

MHRA (Reino Unido) Balance beneficio/riesgo desfavorable para paroxetina, venlafaxina, sertralina, citalopram,escitalopram y mirtazapina

Slo fluoxetina demostr eficacia en el tratamiento de la depresin, aunque, al igual quelos antidepresivos antes citados, se asoci a un ligero incremento de conductas autolesivasy pensamientos suicidas

FDA (EE.UU.) Mayor riesgo de conductas asociadas con el suicidio y de reacciones de hostilidad y agitacincon antidepresivos que con placebo durante los primeros meses de tratamiento

Slo fluoxetina demostr eficacia en el tratamiento de la depresin (est aprobada para nios> 7 aos)

American College of Los ISRS pueden ser eficaces en depresin infantojuvenil, aunque existen limitacionesNeuropsychopharmacology (EE.UU.) metodolgicas en los estudios disponibles

No se confirma el potencial incremento del riesgo de suicidios asociado a estos frmacosEMEA/ AEMPS (Europa/Espaa) Mayor riesgo de comportamiento suicida y de hostilidad con ISRS, duloxetina, mianserina

mirtazapina, reboxetina o venlafaxina que con placeboSlo fluoxetina demostr eficacia en el tratamiento de la depresin. Slo fluoxetina ha

mostrado un balance beneficio/riesgo favorable. Se da el visto bueno a su autorizacin

ISRS: inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina.


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de que se apruebe la indicacin en Espaa. En cualquier ca-so, su uso en esta situacin deber plantearse bajo las si-guientes condiciones:

En depresin moderada a grave. En adolescentes y nios de 8 aos o ms. Si la depresin no responde a terapia psicolgica des-

pus de 4-6 sesiones. En combinacin con terapia psicolgica. A una dosis inicial de 10 mg/da, la cual puede incre-

mentarse a 20 mg/da tras 1-2 semanas de tratamiento. Vigilando el comportamiento suicida estrechamente,

especialmente durante el inicio del tratamiento. Considerando que si no se obtiene beneficio clnico al

cabo de 9 semanas se debe reevaluar el tratamiento.

Asimismo, las autoridades establecen que el laboratoriotitular de la autorizacin de comercializacin deber llevara cabo estudios adicionales para garantizar que la seguridadde fluoxetina en este grupo de poblacin se mantiene acep-table.

Ante lo expuesto anteriormente, fluoxetina sera el nicofrmaco, entre los ISRS y antidepresivos de nueva generacin,autorizado para el tratamiento de la depresin en nios yadolescentes. Conviene recordar que para la utilizacin demedicamentos en indicaciones no autorizadas se deben se-guir los procedimientos legales previstos (ensayos clnicos o

uso compasivo26

). Este ltimo procedimiento debe restringir-se a pacientes aislados y a circunstancias excepcionales,cuando el mdico considere indispensable la utilizacin delmedicamento. Es imprescindible el consentimiento informadodel paciente o de su representante legal, as como un informeclnico en el que el mdico justifique la necesidad de dichotratamiento, correspondiendo a la administracin sanitaria elser conocedora y autorizar y supervisar dicha actuacin.

Adems de los anlisis e informes realizados por las dife-rentes agencias reguladoras existen varios estudios inde-pendientes que valoran este problema. En la siguiente revi-sin exponemos aquellos que han tenido un mayor peso enlas decisiones adoptadas. En el metaanlisis realizado porJureidini et al. en 2004 se revisaron siete estudios controla-dos (PRC) (tres con fluoxetina, uno con paroxetina, dos consertralina y uno con venlafaxina) que incluan un total de477 pacientes tratados con antidepresivos frente a 464 tra-tados con placebo. Ninguno de los estudios present datosde las tasas de autolesiones y no se registraron casos de sui-cidios consumados. Se seala que los efectos adversos deaparicin rara (como el suicidio) son difcilmente detecta-bles en los ensayos controlados aleatorizados. Encontrarondatos de una eficacia importante del placebo y que slo erasuperada por la de los antidepresivos en algunas de las va-riables de medida utilizadas, por lo que concluyeron que lapretensin de eficacia de los antidepresivos poda haber si-do exagerada por los autores y cuestionaron la indepen-

dencia de los resultados debido al patrocinio de los ensayosclnicos por la industria farmacutica. No encontraron evi-dencia suficiente de que estos frmacos aporten un benefi-cio clnico para el grupo de pacientes en estudio, por lo queno consideraron recomendado su uso como antidepresivosen esta poblacin.

La revisin sistemtica realizada por Whittington et al. en20046 analiz los datos publicados y no publicados de los en-sayos en los que cualquier antidepresivo haba sido compara-do con placebo en depresin infantojuvenil. Se seleccionaroncinco ensayos PCR publicados (dos con fluoxetina, uno con pa-roxetina y dos con sertralina) que superaron unos criterios decalidad metodolgica y se analizaron de nuevo los datos utili-zados por el CSM de la MHRA del Reino Unido. Se usaron losregistros CSM para obtener los ensayos no publicados (fluoxe-tina, paroxetina, sertralina, citalopram y venlafaxina). Se valo-raron los resultados de eficacia (remisin de los sntomas, res-puesta y puntuacin en escalas de sntomas depresivos) y deseguridad (suicidabilidad, reacciones adversas graves y aban-donos del tratamiento debidos a reacciones adversas). Losautores concluyeron que, aunque los datos publicados sugie-ren un perfil favorable de los ISRS en el tratamiento de la de-presin infantojuvenil, slo la fluoxetina mantiene el balancepositivo cuando se incluyen los datos no publicados. Respectoal riesgo de suicidio tambin sealaron que los estudios exis-tentes no han sido diseados para su valoracin (el anlisis es-tadstico de efectos raros sobre muestras pequeas puede in-ducir errores tipos I y II). Aceptaban que el riesgo de suicidiopuede ser real, bien sea debido a la propia depresin mayor o

al inicio de tratamientos antidepresivos. Concluyeron que, da-do que no existe evidencia clara de eficacia y s del aumentode suicidabilidad, el uso de estos frmacos en nios y adoles-centes se debera desaconsejar, salvo en el caso de fluoxetina.

En otro estudio, tambin del ao 2004, realizado porCourtnay, se revisaron los resultados de los mismos ensayosclnicos analizados por Jureidini27 y se incluyeron los co-mentarios y aportaciones realizados por este autor. Se sea-l que slo dos ISRS (fluoxetina y sertralina) mostraron re-sultados estadsticamente significativos en las variablesprincipales de eficacia, destacndose que el resultado desertralina se basaba en la combinacin de los datos aporta-dos por dos estudios independientes en los que el frmacono fue ms eficaz que el placebo. Se observaron diversosproblemas metodolgicos y sesgos que limitan de forma im-portante el peso de las conclusiones, destacando principal-mente sesgos de inclusin y exclusin, as como la utiliza-cin de mtodos no suficientemente estandarizados, y untiempo de seguimiento corto y ausencia de anlisis estratifi-cados con un tamao muestral pequeo.

En 2005, Cheung et al.29 realizaron una revisin de losensayos clnicos publicados y de datos no publicados en de-presin infantojuvenil disponibles en diciembre de 2004. Desu anlisis se desprende que los estudios disponibles presen-tan una alta variabilidad de la metodologa, que tal vez estosea la causa de la posible diferencia entre los resultados ob-





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tenidos en la respuesta al frmaco activo o al placebo, y queno hay evidencias que permitan diferenciar entre los diver-sos ISRS. S encuentran una clara relacin entre la utiliza-cin de los frmacos y las reacciones adversas.

En marzo de 2006, Hammad et al.30 publicaron una revi-sin para evaluar la relacin entre el uso de antidepresivos ylos comportamientos o ideas relacionados con el suicidio enpacientes peditricos. Se incluyeron 24 ensayos clnicoscontrolados con placebo en los que los pacientes fuerontratados con los siguientes antidepresivos: fluoxetina, flu-voxamina, citalopram, sertralina, paroxetina, venlafaxina,mirtazapina, bupropin o nefazodona. Diecisis estudios en-globaron a pacientes con depresin mayor. Para el anlisisde las reacciones adversas relacionadas con el suicidio seobtuvieron datos de 20 estudios. No se registr ningn casode suicidio. El riesgo relativo para los ISRS en los ensayos dedepresin fue de 1,66 (intervalo de confianza [IC] 95 %:1,02-2,68) y para los nueve principios activos consideradosen las todas las indicaciones (depresin, trastorno de ansie-dad generalizado, dficit de atencin con hiperactividad ytrastorno de ansiedad social) fue de 1,95 (IC 95 %: 1,28-2,98). En la tabla 3 se muestran los riesgos relativos para ca-da uno de los principios activos.

DISCUSIN

No se han encontrado datos a favor de la eficacia de losantidepresivos ISRS en la poblacin de nios y jvenes salvo

para la fluoxetina6,27,28y para los antidepresivos tricclicosen los adolescentes15. De esta falta de evidencia se derivaprincipalmente la problemtica en relacin con la prescrip-

cin de ISRS en menores, ya que el hecho de que exista unaumento de irritabilidad y desinhibicin asociado al iniciodel tratamiento no es algo diferente a lo hallado en adul-tos31. De todas formas hay que recordar que la FDA adviertede que la falta actual de pruebas a favor de la eficacia no sedebe interpretar como una demostracin de la falta deella19. Por otra parte en algunos estudios se observa que laeficacia de los ISRS en adolescentes no parece ser diferentede la que muestran en pacientes adultos29 y en los que el50% de los estudios no son favorables. Se necesitan cuatroo ms estudios para obtener los dos resultados positivos re-queridos por las agencias reguladoras para obtener la auto-rizacin de la indicacin. Por esta razn no debera extraarla necesidad de disponer de un mayor nmero de estudiospara poder alcanzar esos dos ensayos positivos tambin re-queridos en el caso de pacientes jvenes29.

Por otra parte es necesario considerar las comparacionesmetaanalticas con precaucin dada la heterogeneidad queexiste entre los estudios llevados a cabo y las importantes li-mitaciones metodolgicas existentes28,29y que podran justi-ficar las diferencias que existen en la eficacia del placebo, queoscila entre el 33 y el 60%29, principalmente en aquellos es-tudios con un tamao muestral menor y que han sido reali-zados de forma multicntrica. Es importante sealar que losestudios que demuestran diferencias con el placebo sonaquellos en los que hay menor respuesta al placebo y no tan-

to una mayor respuesta al frmaco. La respuesta a placebo escaracterstica de los nios y tambin de la depresin, no vin-dose de forma tan marcada en patologas de mayor base or-gnica. Esta consideracin es congruente con el hecho de quelos resultados positivos aparezcan principalmente en aquellosestudios que incluyen casos con mayor gravedad de la sinto-matologa y por tanto con menor respuesta a placebo. Sondiversas las variables que reducen el poder estadstico de lasconclusiones de los estudios de metaanlisis relacionados conel tema, entre ellos destacan la experiencia de los investiga-dores y clnicos involucrados y los diferentes criterios de in-clusin y de exclusin utilizados por los distintos centros(edad, antecedentes psiquitricos de los sujetos, tratamientosprevios o actuales, aceptacin de pacientes ingresados, fuen-tes de reclutamiento, duracin de la evaluacin, etc.).

Otro aspecto a considerar es que las dosis utilizadas sonextrapolaciones de las que se usan en los adultos, por lo quepodran no ser las idneas para la poblacin diana32. Des-graciadamente no existen estudios que permitan conocer elrango de dosis adecuado para los nios y adolescentes. Delmismo modo, las escalas empleadas para la evaluacin estnen su mayora slo validadas para los adultos28. Adems, cadauno de los estudios tiene una variable de medida principal yvarias secundarias que frecuentemente muestran resultadoscontradictorios. Hay que considerar que las agencias regula-doras usan slo la medida principal para realizar sus reco-mendaciones.




Frmaco relativo (IC 95%)

Frmaco Ensayos en depresin Todos los ensayos enmayor todas las indicaciones

Citalopram 1,37 (0,53-3,5) 1,37 (0,53-3,5)

Fluvoxamina No hay ensayos 5,52 (0,27-112,55)Paroxetina 2,15 (0,71-6,52) 2,65 (1-7,02)Fluoxetina 1,53 (0,74-3,16) 1,52 (0,75-3,09)Sertralina 2,16 (0,48-9,62) 1,48 (0,42-5,24) Venlafaxina

(formulacinretard) 8,84 (1,12-69,51) 4,97 (1,09-22,72)

Mirtazapina 1,58 (0,06-38,37) 1,58 (0,06-38,37)Nefazodona No hay comportamientos No hay comportamientos

relacionados con suicidio relacionados con suicidioBupropin No hay ensayos No hay comportamientos

relacionados con suicidio

IC: intervalo de confianza.

Tabla 3 Riesgo relativo de comportamientosuicida de diferentes antidepresivosfrente a placebo


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Es posible que lo anteriormente expuesto tenga algunarelacin con el hecho de que la diferencia de eficacia globalentre antidepresivos y placebo es pobre en este grupo deedad29 segn afirman los resultados de los estudios disponi-bles. Ante esa situacin de pobreza en la diferenciacin dela eficacia respecto al placebo, adquiere mayor importanciael hecho de que tanto los ISRS como los antidepresivos msrecientes se asocien a una mayor frecuencia de conductas eideas de tipo suicida en los primeros momentos del trata-miento, aunque no se haya podido confirmar un incrementode suicidios consumados9. Esa descompensacin en el equi-librio entre eficacia y reacciones adversas es lo que habraempujado a las instancias reguladoras a sealar el balancedesfavorable para la mayor parte de los antidepresivos, conla excepcin de fluoxetina, en el tratamiento de la depre-sin en la poblacin infantojuvenil10,11,19,21,23.

Por otra parte tambin hay datos que apuntan en la di-reccin de que el terico incremento del riesgo suicida no seacompaa de un real incremento del suicidio9. De hecho, elincremento referido de riesgo suicida se basa en datos muyvariados, algunos de los cuales se refieren a irritabilidad, des-inhibicin o labilidad emocional y slo unos pocos hacen re-ferencia a aumento de ideacin suicida. Algunos estudiosepidemiolgicos sugieren que el uso de ISRS y otros antide-presivos han reducido el riesgo de suicidio real, asocindoseen algunos pases, durante los ltimos 15 aos, a una reduc-cin del 33% en la tasa de suicidios de jvenes, coincidien-do con la generalizacin del uso de los frmacos. Un ejem-plo es la tendencia a la baja que se registr en Japn en el

ao siguiente a la comercializacin de los ISRS9. Otros auto-res tambin encuentran una relacin inversa entre el trata-

miento con antidepresivos y el suicidio de adolescentes34.Adems, algunos estudios plantean que la combinacin deintervenciones psicoteraputicas podra disminuir el riesgosuicida asociado a la utilizacin de los ISRS, dado que laasociacin de terapia cognitivo-conductual y fluoxetinaamplifica el balance positivo global y reduce de manera sig-nificativa la ideacin suicida35. De hecho, diversos estudiosrealizados sobre poblacin adolescente avalan la eficacia dela terapia cognitivo-conductual, aunque tambin reconocenque existe un 40% de no respondedores y que la accesibili-dad es limitada en muchos pases9.

Como puede apreciarse, los resultados no siempre sonconcordantes y no permiten extraer conclusiones definiti-vas. La recogida de las reacciones adversas parte en su ma-yora de los informes espontneos de los pacientes o las fa-milias, mientras que slo en un estudio multicntrico confluoxetina36 se utiliz una recogida sistemtica de los even-tos mediante la Standarized Side Effects Checklist. Respec-to a las conductas suicidas, tampoco existe un consenso enla terminologa utilizada relativa a las conductas asociadasal suicidio, por lo que los diferentes estudios incluyen dife-rentes conceptos en ese apartado. Precisamente en lo relati-vo al suicidio es donde la tarea es harto complicada ya queestas ideas y conductas forman parte del cuadro clnico quese pretende tratar y muchas veces es slo la opinin del cl-

nico la que puede relacionar la aparicin de determinadoefecto adverso con la medicacin o con la situacin basal dela enfermedad.

Otro factor que dificulta la interpretacin de los resulta-dos es la poltica de publicacin de estudios esponsorizadospor las compaas farmacuticas. En efecto, existe un clarosesgo hacia la omisin en la divulgacin de hallazgos nega-tivos37. Esta conducta ha movido al International Commit-tee of Medical Journal Editors38 a exigir el registro previopara quienes les soliciten publicar los resultados de ensayosclnicos y a recomendar a otros editores la misma poltica depublicacin. Se trata de un problema grave de la investiga-cin farmacolgica clnica. Precisamente distintas fuenteshan subrayado la distorsin de los resultados obtenidos me-diante estudios que fueron financiados con fondos prove-nientes de las compaas farmacuticas39-41.

Por otra parte, en este momento tambin estn surgien-do otros problemas asociados a la utilizacin de los ISRS.Entre ellos el cuestionamiento de su inocuidad sobre el des-arrollo neuropsicolgico o la insistencia en las precaucionesen su utilizacin por madres42 durante el preparto o duran-te la lactancia. Se han detectado sntomas de retirada delfrmaco en neonatos nacidos de madres tratadas y existefirme sospecha sobre la posible implicacin de los antide-presivos en crisis epilpticas en recin nacidos, as como so-bre su potencial efecto en el desarrollo neurocognitivo y enla neuroplasticidad43. Recientemente ha sido comunicadapor la FDA una alerta sanitaria sobre el posible riesgo tera-tgeno asociado al uso de paroxetina durante el primer tri-mestre del embarazo44.

Finalmente podra decirse que a la vista de los datos exis-tentes la decisin de recurrir al tratamiento farmacolgicoslo podr ser individualizada en funcin del riesgo que su-ponga la enfermedad y los sntomas a tratar y ante el fraca-so de la terapia psicolgica. En el caso de que sea necesarioadministrar un antidepresivo hay que tener en cuenta quefluoxetina ha mostrado un balance beneficio/riesgo favora-ble y que si se utiliza hay que mantener la precaucin de vi-gilar estrechamente al paciente, sobre todo al inicio del tra-tamiento.

CONCLUSIONES

Los antidepresivos, en el campo de la salud mental de ni-os y adolescentes, deben ser utilizados de forma individua-lizada y siempre dentro de un abordaje integral, slo enaquellos casos en los que la gravedad del cuadro as lo re-quiera y dentro de la prudencia asistencial.

Segn los datos existentes el balance beneficio/riesgoms favorable es para fluoxetina. Datos menos consistentesapuntan que en segunda eleccin podran aparecer sertrali-na, citalopram y, en adolescentes antidepresivos tricclicos.





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Los estudios realizados hasta ahora no permiten extraerconclusiones definitivas acerca del uso de otros ISRS y deotros antidepresivos en la poblacin infantil y adolescente.Ponen de manifiesto la necesidad de interpretar con cautelalos resultados publicados y de considerar el efecto del sesgode publicacin respecto al material no publicado.

El riesgo de suicidio debe ser vigilado y valorado en todoslos casos, pero sobre todo en las primeras semanas despusdel inicio del tratamiento con el antidepresivo. Para conocerla influencia de los antidepresivos sobre fenmenos como elsuicidio (de aparicin rara) deben realizarse estudios espec-ficos y con metodologa adecuada.

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