ANTIHISTAMÍNICO Y ANTIINFLAMATORIOS 5

ANTIHISTAMÍNICO

Un antihistamínico es un fármaco que sirve para reducir o eliminar los efectos de las alergias, al actuar bloqueando la acción de la histamina en las reacciones alérgicas, a través

del bloqueo de sus receptores. La histamina es una sustancia química que se libera en el cuerpo durante las reacciones alérgicas, actúa sobre los receptores H1 y produce prurito,

vasodilatación, hipotensión, rubor, dolor de cabeza, taquicardia, bronco-constricción, aumento de la permeabilidad vascular, potenciación del dolor y otros síntomas.

Existen cuatro tipos de receptores de histamina, H1, H2, H3 y H4, aunque formalmente se reconoce como antihistamínico al antagonista de los receptores H1 (relacionados con la

rinitis y con la dermatitis alérgica) y H2 (que actúa sobre la secreción de ácido clorhídrico), aunque en este último caso se utilizan cada vez menos para el tratamiento de la úlcera péptica, siendo desplazados por los inhibidores de la bomba de protones (omeprazol y

medicamentos similares).

Los antagonistas de los receptores H1 juegan un rol muy importante en inhibir los efectos de la histamina en el músculo liso. Particularmente, la constricción de ellos en los ductos de

la bilis y los nodos linfáticos en el sistema inhiben los efectos vasoconstrictores que se producen cuando las células endoteliales liberan histaminas y otros vasodilatadores. También bloquean el aumento de permeabilidad capilar y la formación de edema.

Los antagonistas H1 bloquean las secreciones lacrimales, la saliva y otras, pero no las secreciones gástricas. Un efecto adverso es que las antagonistas H1 que entran en el

torrente sanguíneo producen sueño.

1).- ASTEMIZOL

DESCRIPCION

El astemizol es un antagonista de los receptores H1 de histamina de segunda generación que se diferencia de los antihistamínicos de primera generación por no presentar prácticamente efectos centrales y estar desprovisto de actividad anticolinérgica. El astemizol tiene una larga duración de acción, siendo suficiente una sola dosis diaria para mantener su eficacia. Sin embargo, dado que el efecto tarda varios días en alcanzar el máximo, el fármaco no es útil para el alivio inmediato de los síntomas asociados a la rinitis alérgica y urticaria idiopática crónica.

Mecanismo de acción: igual que otras antihistaminas H1, el astemizol no impide la liberación de histamina sino que compete con esta última en los receptores H1. Este antagonismo competitivo bloquea los efectos de la histamina en el tracto digestivo, útero, grandes vasos y músculo bronquial. El bloqueo de los receptores H1 supone la inhibición de la formación de edema, ardor y prurito asociado a los efectos de la histamina. El astemizol no cruza la barrera hematoencefálica fácilmente por lo que prácticamente carece de efectos sedantes. A diferencia de otros antihistamínicos H1, el astemizol está desprovisto de efectos anticolinérgicos significativos. El astemizol tiene una ligera actividad frente al broncoespasmo inducido por la histamina y, en dosis elevadas, puede ocasionar graves efectos cardíacos, probablemente debidos a una acción sobre los receptores H3.

Farmacocinética: cuando el astemizol se administra con los alimentos, la biodisponibilidad puede reducirse hasta en un 60%. Las máximas concentraciones plasmáticas se obtienen a las 1-4 horas, pero el efecto sólo empieza a manifestarse a partir de los 2-3 días. La semi-vida de distribución del astemizol es de unas 20 horas. Los efectos antihistamínicos máximos se suelen alcanzae entre los 9 y 12 días. Aunque el astemizol se une a las proteínas del plasma, su distribución es amplia, El fármaco, no cruza la barrera hematoencefálica, pero si atraviesa la placenta y se excreta en la leche materna

El astemizol es metabolizado casi por completo en el hígado por el citocromo P-450, produciendo metabolitos hidroxilados, sobre todo desmetilastemizol. La semi-vida de eliminación es bifásica con una fase inicial de una duración de 7 a 9 días y una fase terminal de unos 20 días. La eliminación del fármaco es sobre todo fecal, aunque una pequeña parte es excretada por vía urinaria

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la urticaria idiopática crónica y rinitis alérgica:

Adultos y adolescentes: 10 mg/día Niños de < 12 años: 5 mg/día

CONTRAINDICACIONES

El astemizol está clasificado dentro de la categoría C de riesgo para el embarazo. En general no se recomiendan los antagonistas H1 durante el embarazo, en particular durante el tercer trimestre, debido al riesgo de ocasionar convulsiones en el feto. Tampoco se recomienda su uso durante la lactancia ya que pueden ocasionar hiperexcitabilidad y convulsiones, en particular en niños prematuros

En general, los antagonistas H1 se deben usar con precaución en los niños debido a que puede producirse una estimulación paradójica del sistema nervioso central. Se han observado casos de depresión respiratoria, apnea del sueño y convulsiones. Se desconoce el mecanismo de esta reacción, y en general, los antihistaminicos se deben usar con precaución en sujetos con historisa de convulsiones o apnea del sueño

El astemizol es extensamente metabolizado en el hígado por el citocromo P-450 y por tanto, en enfermos con disfunción hepática, su metabolismo puede estar reducido con el riesgo creciente de efectos cardiovasculares. Se administrará por lo tanto el astemizol con precaución en pacientes con la función hepática alterada.

Aunque las antihistaminas pueden aumentar la viscosidad de las secreciones bronquiales en virtud de sus propiedades anticolinérgicas y agravar los ataques de asma, no es probable que esta situación tenga lugar con el astemizol, dadas sus practicamente nulos efectos anticolinérgicos. Por el contrario, el astemizol ha mostrado una pequeña actividad como broncodilator.

Debido al retraso en el comienzo de la acción, algunos pacientes pueden tomar dosis superiores a las recomendadas en un intento para aliviar sus síntomas. Este comportamiento debe ser enérgicamente desaconsejado, especialmente en pacientes con historia de enfermedad cardiovascular. Los pacientes deben ser advertidos acerca de este riesgo y aconsejados acerca del uso de otras medicaciones

INTERACCIONES

El astemizol es metabolizado por el citocromo P450 3A4, un sistema enzimático hepático específico. Cuando el astemizol se administra con otros fármacos que inhiben este sistema enzimático, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas, alcanzando valores similares a los que se obtienen cuando se administran sobredosis, con el correspondiente riesgo de carditoxicidad. Los pacientes con concentraciones plasmáticas de astemizol por encima de lo normal pueden mostrar prolongación del QT, torsades de pointes, síncope o serias arritmias que pueden ser incluso fatales. Los siguientes fármacos deben ser evitados por reducir el metabolismo del astemizol: inhibidores de la proteasa antiretrovírica, algunos antifúngicos de la familia de los azoles (por ej., ketoconazole e itraconazole), dalfopristina, quinupristina, antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina y troleandomicina); mifepristona, RU-486, nefazodona, quinidina, quinina, la mayor parte de los antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina (p.ej., fluvoxamina) y el zileuton.

El fluconazole puede también afectar la farmacocinética del astemizol, aunque esto sólo parece ocurrir cuando las dosis del primero son superiores a 400 mg/díay. La azitromicina no interactúa con el astemizol

Dado que el astemizol ha sido asociado con torsades de pointes, no se aconseja su administración con otros fármacos que también pueden influir sobre la conducción. Entre estos hay que destacar la amiodarona, el bepridil, cisaprida, disopiramida, dofetilida, grepafloxacina, haloperidol, mesoridazina, mibefradil, pimozida; procainamida, quinidina, sotalol, sparfloxacina, tioridazina y los antidepresivos tricíclicos (p. ej., amitriptilina o doxepina).

Dado que pueden producir hipokaliemia o hipomagnesemia y por tanto, torsades de pointes, los diuréticos y la pentamidina se deben usar con precaución en los pacientes tratados con astemizol.

Los fármacos que inducen el metabolismo hepático que tiene lugar a través de la isoenzima CYP3A4 pueden acelerar el metabolismo del astemizol y reducir su eficacia. Algunos fármacos que inducen la CYP3A4 son el

pioglitazona, la rifampina y la troglitazona, entre otros. Se desconoce el significado clínico de esta interacción.

El zumo de pomelo contiene una sustancia desconocida que inhibe la isoenzima CYP3A4 de la pared intestinal. La coadministración de zumo de pomelo con astemizol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de este fármaco aumentando, por lo tanto, el riesgo de efectos cardiovasculares. Los pacientes, en particular aquellos con historia de enfermedades cardiovasculares se deberán abstener de consumir zumo de pomelo mientras se encuentren bajo un tratamiento con astemizol.

REACCIONES ADVERSAS

El astemizole ha estado asociado a prolongaciones del QT, a torsades de pointes y a síncope, en particular cuando las dosis de incrementan en un intento de aumentar la eficacia y/o en pacientes con factores de riesgo cardíacos o bajo tratamiento con otros fármacos. Si se observan síntomas de mareos o vértigos, se debe discontinuar la administración del fármaco y examinar el QT y la posibilidad de arritmias. Los médicos deben tener en cuenta la larga semi-vida de eliminación del astemizol.

Aunque el astemizol muestra una escasa penetración en el sistema nervioso central y ocasiona menos sedación que otros antihistamínicos H1, pueden producirse algunos efectos secundarios característicos de los antagonistas H1: las cefaleas son relativamente comunes con el astemizol y se han observado aumento del apetito y de peso en algunos pacientes tratados con el fármaco. Los síntomas de una paradójica estimulación del sistema nervioso central, caracterizados por insomio, palpitaciones y en algunos casos, convulsiones, son más probables en los niños. Los efectos adversos de tipo colinérgico como retención urinaria, visión borrosa y constipación son mínimos con el

astemizol en comparación con otras antihistaminas. Sin embargo, en algunos casos de ha descrito xerostomía.

El choque anafiláctico rara vez se ha observado en pacientes tratados con astemizol

PRESENTACION

ESMACEN Comp. 10 mg (SMALLER) ESMACEN Susp. 2 mg/ml (SMALLER) URDRIM Comp. 10 mg (URBION FARMA)

2).- CETIRIZINA

DESCRIPCION

La cetirizina es el metabolito activo de la hidroxizina, un antagonista de la histamina de primera generación. Sin embargo, la cetirizina difiere de su antecesor en que muestra una mayor afinidad hacia el receptor H1 de histamina. En comparación con el astemizol, la cetirizina produce mejores resultados en el tratamiento de la urticaria idiopática crónica, la rinitis alérgica estacional y la rinitis crónica. También se utiliza la cetirizina en el tratamiento del asma alérgico y en la urticaria producida por la dermatitis atópica

Mecanismo de acción: la cetirizina muestra una alta afinidad hacia los receptores H1 de histamina, mientras que su afinidad hacia los receptores muscarínicos, dopaminérgicos y serotoninérgicos es menor que la hidroxizina o la terfenadina. En algunos estudios voluntarios en los que se produjeron abones por la inyección de histamina, la reducción de la inflamación producida por la cetirizina fue similar a la de la clemastina, hidroxizina y terfenadina. El mecanismo de acción de estos fármacos es bien conocido. La respuesta inflamatoria al alergeno implica una serie de mediadores químicos. Inicialmente, los mastocitos liberan histamina, la que induce una serie adicional de reacciones en otras células. Entre estas se encuentran los fibroblastos y las células epiteliales, los neutrófilos, eosinófilos, macrófagos, plaquetas y linfocitos. La cetirizina actúa sobre algunos de estos mediadores: así, algunos investigadores sostienen que en los mastocitos reduce las concentraciones de prostaglandina D2 y de leucotrienos. La cetirizina suprime la migración de los neutrófilos en todas las reacciones en las que interviene el IgE. También reduce la infiltración de eosinófilos en la mucosa nasal de los pacientes con rinitis estacional alérgica, igual que en los sujetos con urticaria inducida por factores físicos. Aunque no afecta la respuesta inmune si que tiene un efecto sobre la adhesión celular, al parecer mediante la inhibición del flujo de eosinófilos inducido por el factor activante de las plaquetas (PAF) . Al ser menos lipófila que otros antihistamínicos, la cetirizina penetra muy poco en el sistema nervioso central y, como consecuencia, la incidencia de somnolencia es menor aunque, cuando se produce está relacionada con la dosis.

La cetirizina no alivia el prurito de carácter no alérgico

Farmacocinética: la cetirizina se administra por vía oral, mostrando un efecto muy rápido y una acción prolongada. Después de una dosis oral, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en una hora y son proporcionales a las dosis administradas. La biodisponibilidad del fármaco no es afectada por la presencia de alimento, aunque este puede retrasar algo la absorción. La penetración de la cetirizina en el sistema nervioso central es pequeña y los niveles en el líquido cefalorraquídeo sólo son el 10% de los correspondientes niveles plasmáticos.En los niños de 2 a 4 años las mismas dosis que en los adultos (en mg/kg) ocasionan unas concentraciones plasmáticas menores y tardan más tiempo en alcanzarse. En los pacientes con disfunción renal, las concentraciones máximas se alcanzan a las 2 horas

La cetirizina experimenta un mínimo metabolismo; aún así en los pacientes con insuficiencia hepática el perfil farmacocinético se muestra alterado, siendo menor la cantidad de fármaco sin alterar excretado en la orina y mayores las concentraciones plasmáticas. La semi-vida de eliminación de la cetirizina es de 6.5 a 10 h en voluntarios sanos. En presencia de una insuficiencia renal, esta aumenta hasta las 20 h; además, el aclaramiento global es reducido

Se han encontrado pequeñas cantidades de metabolitos no identificados en la orina de los voluntarios sanos y un metabolito oxidado en la sangre y en las heces.

Aproximadamente el 60% de una dosis de 10 mg de cetirizina es eliminada en la orina de 24 horas, siendo fármaco nativo en un 80%. En total, la recuperación del fármaco es del 70% en la orina y del 10% en las heces. La hemodiálisis elimina menos del 10% de la dosis


Tratamiento de la rinitis alérgica o estacional, urticaria crónica, dermatitis atópica y asma alérgico

estacional:

Administración oral

Adultos y niños de > 12 años: las dosis recomendadas son de 5 a 10 mg una vez al día, dependiendo de la severidad de los síntomas

Niños de 6-11 años: la dosis recomendada es de 5-10 mg una vez al día, dependiendo de la severidad de los síntomas.

Niños de 2-5 años: la dosis inicial recomendada es de 2.5 mg una vez al día. Esta dosis se puede aumentar hasta 5 mg/día administrados en una o dos veces

Pacientes con insuficiencia renal : CrCl > 31 ml/min: no son necesarios reajustes en las dosis: CrCL< 31 ml/min: 5 mg una vez al día

Pacientes bajo diálisis intermitente: 5 mg una vez al día

Pacientes con insuficiencia hepática: se recomienda una dosis de 5 mg una vez al día

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La respuesta anti-inflamatoria a la liberación de histamina producida por un alergeno es más prolongada en los sujetos con enfermedades hepáticas. Las concentraciones de cetirizina si alterar son mayores en los enfermos con disfunción hepática y su aclaramiento es más lento. Es posible que en estos pacientes sea necesaria una reducción de la dosis.

En algunos pacientes, la cetirizina produce somnolencia, por lo que estos serán advertidos en el caso de que deban conducir o manejar maquinaria.

El envejecimiento ocasiona una reducción de la función renal y a partir de los 77 años, se observa una reducción del aclaramiento de la cetirizina y un aumento de su semi-vida de eliminación. Igualmente, estos efectos se observan en sujetos con insuficiencia renal grave. Sin embargo, el perfil farmacocinético de la cetirizina no cambia en los pacientes con enfermedad renal terminal o durante la hemólisis

La cetirizina se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en embarazo. No se han comunicado efectos negativos cuando este fármaco se administró durante el embarazo o la lactancia. Tampoco este fármaco es teratogénico

INTERACCIONES

La cetirizina experimenta un metabolismo hepático mínimo y se excreta prácticamente si alterar. Por este motivo, las posibilidades de interacción con otros fármacos parece ser mínima. Así, la administración de cimetidina (un fármaco que interacciona con otros muchos fármacos) durante 10 días no afectó la farmacocinética de una dosis única de cetirizina.

Sin embargo, la cetirizina puede añadir sus efectos depresores sobre el sistema nervioso central a los propios del etanol, pero no aumenta los efectos de este. Igualmente puede producirse una somnolencia mayor si la cetirizina se administra con fármacos depresores del sistema nervioso central tales como los antidepresivos tricíclicos, los barbitúricos, los agonistas opiáceos, la nalbufina, la pentazocina, el tramadol, las benzodiazepinas, los anxiolíticos y los hipnóticos.

La cetirizina tiene pocos efectos sobre los receptores muscarínicos, alfa-adrenérgicos, dopaminérgicos o serotoninérgicos de manera que no son de prever interacciones con fármacos que actúan sobre estos receptores. Sin embargo, pueden producirse efectos aditivos si se administra cetirizina concomitantemente con fenotiazinas u otros antihistamínicos

REACCIONES ADVERSAS

La cetirizina produce pocas reacciones adversas. Los resultados de los estudios clínicos controlados por placebo han puesto de manifiesto que los efectos secundarios más frecuentes son cefaleas (16%), xerostomía (5.7%), fatiga (5.6%) y naúseas o vómitos (2.2%). En los estudios realizados en el tratamiento de la rinitis alérgica estacional, urticaria crónica, picaduras de mosquitos y dermatitis atópica han dado resultados parecidos. La cetirizina produce somnolencia que, además depende de la dosis. Con la dosis de 5 mg/día, la somnolencia afecta al 11% de los pacientes, aumentando al 15% con las dosis de 10 mg y al 21% con la dosis de 20 mg. En comparación con otros antihistamínicos, la cetirizina parece ser algo más sedante que la terfenadina o la loratadina, pero menos que otras antihistaminas más antiguas.

Son pocas las notificaciones publicadas sobre anormalidades de las pruebas hepáticas producidas por la cetirizina, y las que tuvieron lugar se resolvieron espontáneamente.

No se han comunicado efectos arritmogénicos ni alteraciones del electrocardiograma

PRESENTACIONES

ALERCINA comprimidos; 7 comprimidos ALERLISIN comprimidos recubiertos con película, 20 comprimidos ALERLISIN gotas orales en solución, 1 frasco de 20 ml ALERLISIN solución oral, 1 frasco de 200 ml ALERSOL 1 mg/ml Solución oral, 70 solución CETIMERCK 10 mg comprimidos recubiertos con película, 7 comprimidos CETINEU 10 mg comprimidos recubiertos con película, 7 comprimidos

CETIRIZINA EDIGEN 10 mg/ml gotas orales en solucion, 7 ml

CETIRIZINA WINTHROP 10 mg comprimidos recubiertos

3).- CLOROFERINAMINA

DESCRIPCION

La clorfeniramina es un bloqueante de los receptores H1 de histamina, estructuralmente parecida a la bromfeniramina aunque produce menos somnolencia que esta. La clorfeniramina forma parte de muchas especialidades farmaceúticas que se utilizan sin receta, constiuyendo parte de numerosas asociaciones con otros fármacos. La clorfeniramina, sola o en combinación con otros fármacos, se utiliza para aliviar los síntomas producidos por la rinitis primaveral, el resfriado común y para tratar todo tipo de alergias. Aunque en general se usa por vía sistémica, existen formulaciones para aplicaciones tópicas en ojos, oídos y piel.

Mecanismo de acción: los antagonistas de la histamina no inhiben la secreción de histamina por los mastocitos como hacen el cromoglicato o el nedocromil, sino que compiten con la histamina en los receptores H1 del tracto digestivo, útero, grandes vasos y músculos lisos de los bronquios. El bloqueo de estos receptores suprime la formación de edema, constricción y prurito que resultan de la acción de la histamina. Un gran número de bloqueantes H1 de histamina también tienen efectos anticolinérgicos debidos a una acción antimuscarínica central. Sin embargo, los efectos anticolinérgicos de la clorfeniramina son moderados.

Los efectos sedantes de la clorfeniramina se deben a una acción sobre los receptores histamínicos del sistema nervioso central. La administración crónica de la clorfeniramina puede ocasionar una cierta tolerancia.

Farmacocinética: la clorfeniramina se puede administrar oralmente, por vía subcutánea, intramuscular o intravenosamente. Por vía oral, este fármaco se absorbe bastante bien. Los alimentos retrasan su absorción, pero sin afectar la biodisponibilidad. El comienzo de la acción antialérgica de la clorfeniramina se observa a los 30-60 minutos y es máxima a las 6 horas, mientras que las concentraciones plasmáticas máximas se detectan a las 2 horas de la administración. La duración de los efectos terapeúticos oscila entre las 4 y 8 horas. La clorfeniramina se une a las proteínas del plasma en un 72%, se distribuye bien por los tejidos y fluídos del organismo, cruza la barrera placentaria y se excreta en la leche.

El fármaco se metaboliza extensa y rápidamente, primero en la misma mucosa gástrica y luego en su primer paso por el hígado: se producen varios metabolitos N-desalquilados que se eliminan en la orina conjuntamente con el fármaco sin alterar. La semi-vida plasmática es de 2 a 4 horas, si bien la semi-vida de eliminación varía según la edad de los pacientes: en los adultos sanos es de 20 a 24 horas, mientras que en los niños, se reduce a la mitad. En los pacientes con insuficiencia renal, la semi-vida de eliminación depende del grado de la insuficiencia pudiendo llegar a las 300 horas o más en los pacientes bajo hemodiálisis. La velocidad de la eliminación depende del pH y de la cantidad de orina excreta, disminuyendo cuando el pH aumenta.


Prevención y tratamiento de la conjuntivitis alérgica, rinitis, fiebre del heno, síntomas del resfriado común y otros síntomas alérgicos:

Administración oral (comprimidos, jarabes, etc)

Adultos y adolescentes: las dosis recomendadas son de 4 mg p.os cada 4-6 horas hasta un máximo de 24 mg/día

Niños de 6 a 12 años: las dosis recomendadas son de 2 mg p.os cada 4-6 horas hasta un máximo de 12 mg/día

Niños de 2 a 5 años: las dosis recomendadas son de 1 mg p.os cada 4-6 horas hasta un máximo de 6 mg/día

Administración subcutánea

Niños de < 6 años: las dosis recomendadas son de 87.5 µg/kg o 2.5 mg/m2 s.c. cuatro veces al día hasta un máximo de 12 mg/día.

Administración intramuscular, intravenosa o subcutánea

Adultos y adolescentes: la dosis recomendada es de 10—20 mg i.m., s.c. o i.v. en una dosis única, con un máximo de 40 mg/24 horas

Tratamiento de la anafilaxia (conjuntamente con epinefrina):

Administración intravenosa:

Adultos y adolescentes: la dosis recomendada es de 10 a 20 mg en un bolo i.v. en 1 minuto. No se deben administrar más de 40 mg/24 horas. No se aconsejan las administraciones subcutánea o intramuscular debido a la absorción por estas vías es afectada por la anafilaxia

Tratamiento de los mareos y vómitos en viajes por mar o avión:

Administración oral;

Adultos: las dosis de 4—8 mg p.os 3 veces al día son eficaces para controlar la naúsea y el vómito en la mayor parte de los casos

Las dosis máximas recomendadas son:

Adultos: 24 mg/día por vía oral; 40 mg/día i.m., s.c. o i.v. Niños de > 6 años 12 mg/día por vía oral o s.c. Niños de 2 a 5 años: 4 mg/día por vía oral Enfermos renales (incluyendo los sometidos a hemodiálisis): aunque no existen pautas de tratamiento

específicas, no parecen ser necesarios reajustes en las dosis Pacientes con insuficiencia hepética: pueden ser necesarios reajustes en las dosis dependiendo del grado

de insuficiencia hepática y de la respuesta clinica

CONTRAINDICACIONES

La actividad anticolinérgica de los antaonistas H-1 de histamina ocasiona un espesamiento de las secreciones bronquiales lo que puede agravar ataques agudos de asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Aunque los antihistamínicos H1 deben ser evitados durante los ataques agudos de asma, su utilización no queda excluída en los pacientes con asma, en particular cuando éste tiene un componente alérgico.

La clorfeniramina está clasificada dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. Sin embargo, los antagonistas H1 de histamina no deben ser utilizados en la dos semanas anteriores al parto, debido a una posible asociación entre estos fármacos y una fibrolasia retrolenticular que se ha observado en algunos prematuros. No se han llevado a cabo estudios clínicos controlados con la clorfeniramina durante la gestación, por lo que no se recomienda su utilización durante el embarazo, a menos de que sus beneficios superen claramente los posibles riesgos para el feto. Además, en caso de ser utilizada, se recomienda que su administración sea lo más breve posible. Así, por ejemplo, no se debe recurrir a su uso para el alivio del resfríado común, siendo preferibles métodos no fármacológicos (descanso, ingesta de abundantes fluídos, etc)

De igual forma, la clorfeniramina se debe utilizar con precaución durante la lactancia. Se han comunicado efectos secundarios en lactantes cuyas madres se encontraban bajo tratamiento con clorfeniramina consistentes en irratibilidad, llanto excesivo, sueño alterado e hipereexcitabilidad. Se debe evitar el uso de la clorfeniramina durante la lactancia, en particular las formulaciones retardadas. En caso de ser imprescindible, se recomienda su administración por la noche después del último pecho. En efecto, dada la relativamente corta semi-vida del fármaco es menos probable que se encuentre en la leche del pecho siguiente. Alternativamente, puede considerarse la lactancia artificial.

La clorfeniramina está aprobada para su utilización en niños de > 2 años. Sin embargo, en algunos niños los antagonistas H1 de histamina ocasionan una estimulación paradójica del sistema nervioso central. Como regla general, se recomienda no administrar este tipo de productos a niños de menos de 6 años de edad, en particular las formulaciones de acción sostenida o retardada. Tampoco se deben administrar a neonatos por la posibilidad de una estimulación del sistema nervioso central que puede conducir incluso a convulsiones.

La clorfeniramina se debe usar con precaución en los enfermos con glaucoma de ángulo cerrado: debido a su actividad anticolinérgica puede aumentar la presión intraocular desencadenando un ataque agudo de glaucoma. En este sentido, los ancianos y pacientes de la tercera edad son más susceptibles pudiendo precipitar la clorfeniramina un glaucoma no diagnosticado. Otros efectos oculares de la clorfeniramida debidos a su acción anticolinérgica son el ojo seco y la visión borrosa, lo que puede afectar de forma significativa a los portadores de lentillas.

Aunque los efectos anticolinérgicos de la clorfeniramina son, en general moderados, se ha señalado un agravamiento de los síntomas en pacientes con obstrucción de la vejiga o del íleon, hiperplasia benigna de próstata o retención urinaria. Los ancianos son, igualmente, los más susceptibles a estos efectos anticolinérgicos.

La clorfeniramina es extensamente metabolizada en el hígado de manera que su metabolismo puede verse afectado en casos de insuficiencia hepática. En los pacientes con disfunción hepática, las dosis de clorfeniramina deberán ser ajustadas, monitorizando con frecuencia la función hepática y los efectos adversos.

En los enfermos cardíacos, las antihistaminas H1, incluyendo la clorfeniramina se deben usar con precaución. En efecto, estos fármacos tienen una actividad parecida a la de la quinidina y pueden producir taquicardia, hipotensión y arritmias en pacentes propensos.

La clorfenitramina produce somnolencia, lo que debe ser tenido en cuenta por los automovilistas y los conductores de maquinaria.

INTERACCIONES

La clorfeniramina posee una cierta actividad actividad anticolinérgica que puede ser potenciada por otros fármacos con efectos antimuscarínicos. El uso de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs) está contraindicado conjuntamente con los antagonistas H1 de histamina incluyendo la clorfeniramina. Algunos fabricantes recomiendan no ulilizar antihistaminícos al menos en 2 semanas después de haber interrumpido un tratamiento con IMAOs.

Otros fármacos con actividad antolinérgica significativa son los antidepresivos tricíclicos (p.ej. la amitriptilina o la clomipramina), las fenotiazinas (clorpromazina, prometazina, etc) y la benzotropina. Todos ellos pueden potenciar la actividad anticolinérgica de la clorfeniramina.

Aunque la clorfeniramina sólo posee unos efectos sedantes suaves, puede ocasionar una depresión severa del sistema nervioso central si se combina con otros fármacos que deprimen el SNC como la entacapona, los barbitúricos, los anxiolíticos, sedantes e hipnóticos, opiáceos, nalbufina, pentazocina u otros antihistamínicos H1. Sin embargo, algunos de los antihistaminicos de segunda generación como el astemizol, la loratadina o la terfenadina no potencian los efectos sedantes de la clorfeniramina

La ingestión de bebidas alcohólicas durante el tratamiento con clorfeniramina está contraindicada ya que el alcohol puede potenciar sus efectos sedantes, ocasionando una grave somnolencia

REACCIONES ADVERSAS

Como es el caso de todas las antihistaminas de primera generación, las reacciones adversas más frecuentes son las que se originan por depresión del sistema nervioso central (sedacion, somnolencia, mareos, etc). Existe una considerable variabilidad entre los pacientes en lo que se refiere a los efectos sedantes provocados por la clorfeniramina ¡, de modo que estos deben ser advertidos de que este fármaco puede afectar de forma significativa su capacidad mental a la hora de conducir un vehículo o de manejar maquinaria. Estos efectos secundarios pueden desaparacer al cabo de unos pocos días, pero si persisten es necesario considerar una reducción de la dosis o el cambio a otro antihistamínico.

Otros efectos secundarios sobre el sistema nervioso central son las cefaleas y la debilidad muscular. Paradójicamente, los antagonistas H1 de histamina pueden producir una estimulación del sistema nervioso central, en particular con dosis altas y en los niños. Esta estimulación se manifiesta por alucinaciones, ataxia, insomnio, palpitaciones, psicosis y en casos muy severos convulsiones.

La clorfeniramina posee una cierta actividad anticolinérgica que se puede traducir durante el tratamiento en un aumento de las secreciones bronquiales, xerostomía, retención urinaria, midriasis y visión borrosa. Los ancianos son más susceptibles a estos efectos que la población en general.

Los antagonistas H1 de histamina, incluyendo la clorfeniramina pueden producir algunas reacciones adversas sobre el tracto digestivo, como naúsea/vómitos, constipación y dolor abdominal. La administración del fármaco con leche o con la comida alivia muchas de estos efectos secundarios.

Algunos efectos cardiovasculares, probablemente debidos a la actividad anticolinérgica de la clorfeniramina, son taquicardia sinusal, extrasístoles, palpitaciones y arritmias cardíacas. Pueden producirse hipotensión o hipertensión, pero raras veces tienen significancia clínica.

En algunos casos muy raros, se ha asociado la clorfeniramina a disfunciones hematológicas como agranulocitosis, anemia aplásica y trombocitopenia. En la mayoría de los casos estas anomalías desaparecieron cuando se discontinuó la administración del fármaco

PRESENTACIONES

Son muy numerosas las especialidades a base de clorfeniramina, en particular las asociadas a antiinflamatorios y/o analgésicos

Algunas de las más conocidas son:

ASPIRINA COMPLEX (Clorfeniramina, fenilpropanolamina, aspirina) BAYER BISOLGRIP (Clorfeniramina, fenilefrina, paracetamol) FHER COULDINA (Clorfeniramina, fenilefrina, aspirina) ALTER

DESENFRIOL (Clorfeniramina, cafeína, aspirina ) SCHERING FRENADOL (Clorfeniranina, dextrometofano, paracetamol) ABELLO

4).- EBASTINA


Tratamiento sintomático de procesos alérgicos, tales como rinitis y conjuntivitis alérgicas, tanto estacionales como perennes (descargas nasales, picor de nariz, picor de ojos, lagrimeo, ganas de estornudar, ...), urticaria crónica, dermatitis alérgica.

Adultos y niños mayores de 12 años: 1 comprimido (10 mg) o 2 dosis de 5 ml (correspondiente a 10 mg), una vez al día. Niños entre 6 y 11 años: ½ comprimido (5 mg) o 1 dosis de 5 ml (correspondiente a 5 mg) una vez al día. Niños entre 2 y 5 años: ½ dosis de 5 ml (correspondiente a 2,5 mg) una vez al día. En pacientes con alteración de la función hepática, no es necesario ajustar la dosis

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad conocida al principio activo.

Dado que la ebastina alcanza su efecto terapéutico 1 a 3 horas después de su administración, no debe ser utilizada en cuadros alérgicos agudos de urgencia. No debe administrase este medicamento a niños menores de 2 años, dado que no se ha establecido la seguridad en esas edades. Uso en embarazo y lactancia: dado que el riesgo de teratogenicidad no puede ser excluido con absoluta certeza, este medicamento no debe usarse en el embarazo, salvo en caso de ser claramente necesario. Tampoco debe ser administrado a madres lactantes.

Los comprimidos contienen lactosa. Se han descrito casos de intolerancia a este componente en niños y adolescentes. Aunque la cantidad presente en el preparado no es, probablemente, suficiente para desencadenar los síntomas de intolerancia, en caso de que aparecieran diarreas debe consultar a su médico.

INTERACCIONES

La Ebastina puede interferir con los resultados de las pruebas alérgicas cutáneas, por lo que se aconseja no realizarlas hasta transcurridos 5-7 días desde la interrupción del tratamiento. Puede potenciar los efectos de otros antihistamínicos.

EFECTOS SECUNDARIOS

Raramente puede originar cefalea, astenia, nerviosismo, intolerancia gástrica, diarrea y estreñimiento.

PRESENTACIONES

EBASTEL Comp. 10 mg EBASTEL FORTE Comp. recub. 20 mg EBASTEL Sol. oral 5 mg/5 ml RINO-EBASTEL Cáps.

5).- LORATADINE

DESCRIPCION

La loratadina es una antihistamina H-1 activa por vía oral y no sedante, con una estructura química parecida a la de la ciproheptadina y azatidina. La loratadina difiere químicamente de otras antihistaminas H1 con propiedades no sedantes como son el astemizol o la terfenadina. La poca actividad sedante de la loratadina se debe a su pequeña penetración en el sistema nervioso central y hacia una afinidad baja para con los receptores H1 del sistema nervioso central. A diferencia de otras antihistaminas, la loratadina no estado nunca asociada a torsades de pointes.

Mecanismo de acción: Al igual que otras antihistaminas H1, la loratadina no evita la liberación de histamina como lo hacen el cromoglicato o el nedocromil, sino que compete con la histamina en los receptores H1. Este antagonisto competitivo evita que la histamina se fije a su receptor y bloquea los efectos de la misma sobre los receptores del tracto digestivo, útero, grandes vasos y músculos bronquiales. Los bloqueantes H1 tiene una serie de propiedades que comparten con anticolinérgicos, antiespasmósdicos y bloqueantes gangliónicos y adrenérgicos. Sin embargo, la

loratadina está prácticamente desprovista de efectos anticolinérgicos y los estudios in vitro han puesto de manifiesto que este fármaco sólo tiene una débil afinidad hacia los receptores colinérgicos y -adrenérgicos.

Farmacocinética: la loratadina es activa por vía oral. Después de su administración, el comienzo de la acción antihistamínica tiene lugar hacia las 1-3 horas con un efecto máximo a los 1-12 horas y una duración del efecto que se extiende a más de 24 horas. Cuando se administra con el alimento, la absorción aumenta en un 40-50% aunque el tiempo requerido para alcanzar las concentraciones máximas aumenta. Sin embargo, ninguno de estos dos efectos tiene significancia clínica. La loratadina se une a las proteínas del plasma en un 97% y se excreta en la leche materna.

La loratadina experimenta un metabolismo hepático intenso a través de las isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6, originando metabolitos inactivos. La semivida de eliminación de la loratadina y de sus metabolitos es de 8.4 horas y 28 horas, respectivamente. La eliminación tiene lugar por vía renal y fecal.

Aunque la semivida de eliminación aumenta en los ancianos y las AUC y Cmax son mayores que las observadas en poblaciones más jóvenes no se consideran necesarios reajustes en las dosis. Por el contrario, las dosis de loratadina deben reducirse en pacientes con insuficiencia renal (CrCl < 30 ml/min) o hepática. La hemodiálisis no altera la farmacocinética de la loratadina o de su metabolito.


La loratadina está indicada para el alivio de los síntomas asociados a la rinitis alérgica primaveral y para el tratamiento de urticaria idiopática crónica. Las dosis usuales para adultos y adolescentes son 10 mg orales una vez al día. Para los niños de 2 a 5 años, las dosis son de 5 mg una vez al día.

La seguridad y eficacia de la loratadina no ha sido establecida en niños de < 2 años de edad

En pacientes con insuficiencia renal (CrCl < 30 ml/min), la dosis debe ser de 10 mg una vez al día en días alternos

CONTRAINDICACIONES

La loratadina está contraindicada en individuos que tengan hipersensibilidad al fármaco. La pequeña actividad anticolinérgica de las antihistaminas H1 puede resultar en un espesamiento de las secreciones bronquiales agravando los ataques agudos de asma. Sin embargo, esta actividad anticolinérgica no excluye el uso de antihistamínicos en enfermos asmáticos, en particular cuando se usan fármacos como la loratadina con un mínimo componente anticolinérgico.

La loratadina puede ocasionar aletargamiento y somnolencia en algunos pacientes, por lo que estos deberán ser advertidos del peligro de conducir o utilizar maquinaria hasta que se conozca su reacción al fármaco.

La loratadina y sus metabolitos se excretan en la leche materna, por lo que se evitará su consumo durante la lactancia. La loratadina ha sido clasificada dentro de la categoría B de riesgo para el embarazo. Aunque los estudios en animales no han puesto de manifiesto efectos teratogénicos no existen estudios controlados en el ser humano y, por tanto se deberá evitar su uso durante el embarazo

La seguridad y eficacia de la loratadina no han sido establecidos en niños de menos de 2 años. Por regla general las antihistaminas no se deben usar en los neonatos debido a la posibilidad de una estimulación paroxística del sistema nervioso central.

INTERACCIONES

La cimetidina, eritromicina y el ketoconazol han demostrado interferir con el metabolismo de la loratadina, probablemente mediante un mecanismo de inhibición de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P-450, lo que ocasiona un aumento de las concentraciones plasmásticas de loratadina y de sus metabolitos. Sin embargo, estas concentraciones elevadas de loratadina no van acompañadas de una prolongación del QT, ni de cambios electrocardiográficos ni tampoco se ha observado un aumento significativo de efectos secundarios en comparación con los pacientes de control.

Aunque no se han confirmado interacciones entre la loratadina y otros fármacos que inhiben el citrocromo P450, se deberán tomar precauciones si la loratadina se administra con inhibidores potentes de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P-450. Por ejemplo, la loratadina puede reducir, al menos teóricamente, las concentraciones plasmáticas de amprenavir ocasionando una pérdida de eficacia de este fármaco antiretroviral. Aunque la loratadina es considerada como una antihistamina no sedante, se ha observado una relación dosis-respuesta sedante en dosis elevadas. Parece pués prudente vigilar a los pacientes que sean tratados con depresores del sistema nervioso

central como los barbitúricos, benzodiazepinas, opiáceos, antipsicóticos, hipnóticos, anxiolíticos, sedantes y antidepresivos tricíclicos.

Alimentos: Los alimentos retrasan la absorción de la loratadina y también aumentan la biodisponilidad del producto. Se recomienda la administración del fármaco en ayunas si se desea un rápido efecto. Anque las antihistaminas selectivas como la loratadina produce menos somnolencia que las tradicionales, el alcohol puede potenciar este efecto aumento el riesgo de accidentes. Los pacientes tratados con loratadina deberán ser advertidos del riesgo que

supone consumir alcohol.

REACCIONES ADVERSAS

La somnolencia y/o la sedación son los efectos secundarios más frecuentes de las antihistaminas H1. Se ha observado somnolencia en el 8% de los pacientes tratados con loratadina frente al 6% en los tratados con placebo. En un 4% de los casos, se ha observado fatiga.

Aunque los efectos anticolinérgicos de la loratamina son mínimos, algunos pacientes experimentan xerostomía (3%). Las cefaleas son quizás el efecto secundario más frecuente observado con la loratadina con una incidencia del 12%. Sin embargo, menos del 1% de los pacientes se ve obligado a discontinuar el tratamiento debido a los efectos secundarios de la loratadina

Otras reacciones adversas observadas en menos de 2% de los pacienets son nerviosismo, fatiga, jadeos, dolor abdominal, conjuntivitos, disfonía, malestar general e infecciones del tracto respiratorio. En los niños, los efectos secundarios más frecuentes son diarrea, epistaxis, faringitis, fatiga, malestar y rash.

Se han comunicado mareos, cefaleas y taquicardia sinusal cuando las dosis de loratadina fueron ampliamente superadas (hasta 16 veces la dosis recomendada). En un estudio en el que se administraron 40 mg de loratadina al día durante 90 días el fármaco fué bien tolerado y no se observaron cambios en el QT.

PRESENTACION

CIVERAN. 5 mg/5 ml. Jarabe 120 ml. LESVI CIVERAN comprimidos 10 mg. LESVI CLARITYNE. 5 mg/5 ml. Jarabe 120 ml. SHERING PLOUGH CLARITYNE comprimidos 10 mg . SCHERING PLOUGH NARINE repetabs. 5/120 mg 20 grageas SCHERING PLOUGH VELODAN. 5 mg/5 ml. Jarabe 120 ml. VITA VELODAN. comprimidos 10 mg. VITA

ANTIINFLAMATORIO

El término antiinflamatorio se usa para el medicamento o el procedimiento usados para prevenir o disminuir la inflamación de los tejidos.

En el caso de los medicamentos generalmente el mecanismo por el cual actúan es el de impedir o inhibir la biosíntesis de sus agentes mediadores, principalmente los denominados

eicosanoides o derivados del ácido araquidónico.1

Los procedimientos antiinflamatorios son en general medidas físicas como reposo e inmovilización, hipotermia o crioterapia localizada, elevación y compresión de la

extremidad afectada, y que generalmente se recomiendan aplicar en forma primaria e inmediata y de uso muy común para tratamientos de lesiones en deportistas

1).- NAPROXEN

DESCRIPCION

El naproxen es un fármaco anti-inflamatorio no esteroídico que también posee propiedades analgésicas y anti-piréticas. Pertenece a la familia de los ácidos aril-propiónicos como el ketoprofen, ibuprofen y flurbiprofen. Desde el punto de vista farmacológico, el naproxen es semejante a la aspirina y a la indometacina pero muestra una menor incidencia de efectos secundarios. El naproxen se utiliza en el tratamiento de la artritis reumatoide y otros desórdenes inflamatorios y dolorosos.

En algunos países, incluída España, el naproxen puede ser adquirido sin prescripción médica.

Mecanismo de ación: los efectos anti-inflamatorios del naproxen son el resultado de la inhibición periférica de la síntesis de prostaglandinas subsiguiente a la inhibición de la ciclooxigenasa. El naproxen inhibe la migración leucocitaria a las áreas inflamadas, impidiendo la liberación por los leucocitos de citoquinas y otras moléculas que actúan sobre los receptores nociceptivos. El naproxen, como otros AINEs, no altera el umbral del dolor ni modifica los niveles de prostaglandinas cerebrales, concluyéndose que sus efectos son periféricos. La antipiresis es consecuencia de la vasodilatación periférica debido a una acción central sobre el centro regulador de la temperatura del hipotálamo.

Los efectos inhibidores de la síntesis de prostaglandinas tienen, en cambio, su lado negativo en la citoprotección de la mucosa gástrica y la función renal (disminuye el flujo renal), así como sobre la agregación plaquetaria.

Farmacocinética: el naproxen se puede administrar como ácido o en forma de sal sódica. En ambos casos, la absorción gastrointestinal es completa, aunque la sal sódica se absorbe más rápidamente que el ácido. Los alimentos reducen la velocidad de absorción aunque no afectan el % de fármaco absorbido.

Las concentraciones máximas de naproxen y de naproxen sódico se alcanzan a las 2-4 horas y a las 1-2 horas respectivamente. La situación de equilibrio ("steady-state") se alcanza después de 4 o 5 dosis. El fármaco se une a las proteínas del plasma en un 99%. El naproxen cruza la barrera placentaria y se excreta en la leche materna, alcanzando unas concentraciones que representan el 1% de las maternas. La semi-vida plasmática es de 10 a 20 horas.

Aproximadamente el 30% del fármaco administrado es metabolizado a 6-desmetil-naproxen, que no tiene actividad anti-inflamatoria. La eliminación es fundamentalmente urinaria, siendo el 10% fármaco sin alterar, 5-6% el 6-desmetilnaproxen y el resto conjugados o glucurónidos. Sólo una pequeña cantidad es eliminada en las heces.


Tratamiento de enfermedades reumáticas (osteoartritis, artritis reumatoide o espondilitis anquilosante)

Administración oral (naproxen):

Adultos: 250-500 mg dos veces al día. Las dosis de por la mañana no tienen porqué ser iguales a las de la tarde. Estas dosis pueden ser aumentadas a 1.500 mg/día durante períodos limitados

Administración oral (naproxen sódico):

Adultos: 275-550 mg dos veces al día. Las dosis de por la mañana no tienen porqué ser iguales a las de la tarde. Estas dosis pueden ser aumentadas a 1.650 mg/día durante períodos limitados

Administración oral (naproxen de liberación sostenida) :

Adultos: 750 o 1000 mg una vez al día

La mejoría sintomática de la artritis comienza a las 2 semanas

Automedicación en la artritis reumatoide:

Administración oral (naproxen sódico)

Adultos < 65 años: 220-275 mg cada 8-12 horas o bien 440-550 mg como dosis inicial seguida a las 12 horas de dosis de 220-275 mg. La automedicación no se debe mantener más de 10 días sin la supervisión de un médico

Adultos > 65 años: 220-275 cada 12 horas La automedicación no se debe mantener más de 10 días sin la supervisión de un médico

Tratamiento de la artritis juvenil u otras condiciones inflamatorias en los niños:

Administración oral (naproxen):

Niños: 10-15 mg/kg/día divididos en dos administraciones. Las dosis oscilan entre 7 y 20 mg/kg/día. La dosis diaria máxima es de 1000 mg

,ETC.

CONTRAINDICIONES Y PRECAUCIONES

El naproxen está contraindicado en pacientes que hayan mostrado hipersensibilidad al fármaco. En un 5% de los casos existe una hipersensibilidad cruzada entre los salicilatos y el naproxen, por lo que los pacientes alérgicos a la aspirina deberán tomar las precauciones adecuadas. Los pacientes que muestren broncoespasmos después de la aspirina tienen un riesgo mayor de desarrollar una reacción anafiláctica.

El uso crónico del naproxen puede resultar en gastritis, úlcera gástrica o duodenal con o sin perforación y/o hemorragias gastrointestinales, a menudo sin una sintomatología que las preceda. Por lo tanto, el naproxen está contraindicado en los pacientes con enfermedad gastrointestional activa incluyendo la úlcera péptica, colitis ulcerosa y hemorragias gastrointestinales. El consumo de alcohol y tabaco aumenta el riesgo de reacciones gastrointestinales adversas. Los pacientes no deben automedicarse si consumen más de 3 bebidas alcohólicas por día. Todos los pacientes con historia de enfermedades gastrointestinales deben ser periodicamente revisados para determinar posible sangrados o úlceras.

Los pacientes con enfermedades hepáticas tienen un riego mayor de desarrollar complicaciones durante el tratamiento con naproxen, caracterizadas por elevaciones de las enzimas hepáticas. Si aparecieran síntomas o signos de disfunción hepática o las pruebas hepáticas empeorasen se recomienda la discontinuación del tratamiento.

Los pacientes con enfermedades renales o hepáticas, insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes mellitus, o lupus eritematoso sistémico y los tratados con diuréticos o fármacos nefrotóxicos son más susceptibles a los efectos renales del naproxen derivados de la inhibición de las prostaglandinas renales con la correspondiente reducción del flujo renal.

El naproxen puede enmascarar los síntomas de una infección al reducir la fiebre y las molestias asociadas, lo que se debe tener muy en cuenta, en particular en los pacientes inmunosuprimidos o con neutropenia

El naproxen se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo durante el tercer trimestre. Durante los dos primeros trimestres, sólo se debe utilizar si fuera estrictamente necesario. El naproxen se excreta en la leche materna, alcanzando unas concentraciones equivalentes al 1% de las presentes en el plasma de la madre. Se recomiendan precauciones si se administra naproxen durante la lactancia.

INTERACCIONES

La administración de otros fármacos anti-inflamatorios, corticoides o salicilatos puede incrementar las reacciones adversas gastrointestinales del naproxen. La administración de aspirina puede desplazar al naproxen de las proteínas a las que se encuentra unido, lo que aumenta su metabolismo y su excreción. Otros fármacos que pueden aumentar las reacciones adversas gastointestinales son el alendronato y otros bisfosfonatos. En un estudio prospectivo, las mujeres tratadas concomitantemente con naproxen y alendronato mostraron una peor tolerancia gástrica que las tratadas solo con alendronato. La administración de ambos fármacos aumenta hasta en un 70% el riesgo de reacciones adversas gastrointestinales.

Los anti-inflamatorios no esteroídicos pueden producir sangrado gastrointestinal e inhibición de la agregación plaquetaria con lo pueden producirse efectos aditivos con otros fármacos anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios y trombolíticos. Aunque en el caso del naproxen no se ha observado una interacción significativa desde el punto de vista clínico con la warfarina, se ha detectado con otros AINES utilizados en pacientes estabilizados bajo warfarina un aumento del tiempo de protrombina. Por lo tanto, se recomienda la monitorización de este parámetro si se utilizan conjuntamente la warfarina y el naproxen.

Pueden producirse interacciones signiifcativas con fármacos antineoplásicos, mielosupresores y la globulina antitimocito. De igual modo, la eficacia de la terapia fotodinámica con verterporfina o porfímero puede ser disminuída debido a la inhibición de la síntesis de las protaglandinas. Por la misma razón, los efectos del naproxen sobre las prostaglandinas renales pueden potenciar los efectos nefrotóxicos de la ciclosporina o de otros fármacos. Por ejemplo, no se deben coadministrar naproxen y cidofovir, debiendose discontinuar el anti-inflamatorio al menos una semana antes de comenzar con el cidofovir.

El naproxen reduce el aclaramiento renal del metotrexato, con lo que los niveles plasmáticos de éste aumentan con el consiguiente aumento de la toxicidad. Se han descrito casos de complicaciones graves e incluso fatales cuando se

administraron AINEs a pacientes tratados con dosis elevadas de metotrexato. Deben evitarse los AINEs, incluído el naproxen durante y después del tratamiento con metotrexato.

El tratamiento con naproxen puede aumentar las concentraciones plasmáticas de digoxina, siendo esta interacción más importante en los pacientes con insuficiencia renal.

El probenecid, un fármaco que inhibe el aclaramiento renal de muchos fármacos, aumenta las concentraciones plasmáticas de naproxen hasta en un 50% y prolonga su semi-vida hasta las 37 horas.

Los anti-inflamatorios no esteroídicos, incluyendo el naproxen reducen la actividad diurética, natriurética y antihipertensiva de los diuréticos al inhibir las prostaglandinas renales. La administración concomitante de naproxen con diuréticos, en particular con triamterene, aumenta además el riesgo de una insuficiencia renal por reducción del flujo sanguíneo renal. Los pacientes tratados con diuréticos que reciban naproxen deben ser vigilados por si aparecieran signos de insuficiencia renal. Los diuréticos ahorradores de potasio como el triamterene y la espironolactona co-administrados con el naproxen pueden producir hiperkaliemia.

El naproxen puede reducir la eficacia de fármacos anti-hipertensivos como los beta-bloqueantes o los inhibidores de la ECA, debido a su efecto sobre las prostaglandinas renales. Además, en los pacientes con la función renal comprometida tratados con naproxen, la administración de inhibidores de la ECA puede aumentar el deterioro renal.

Las concentraciones de litio con el correspondiente aumento de su toxicidad pueden aumentar si este fármaco se administra concomitantemente con el naproxen. Se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de litio en los pacientes tratados con AINEs.

El ajo (Allium sativum), el jengibre (Zingiber officinale) y el ginkgo (Ginkgo biloba) tienen efectos significativos sobre la agregación plaquetaria que pueden ser aditivos a los del naproxen. El riesgo de sangrado es mayor en los pacientes con trombocitopenia causada por agentes que reduzcan o inhiban la agregación plaquetaria.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más frecuentes observadas con el naproxen son las gastrointestinales. En un 3-9% de los pacientes se producen constipación, dolor epigástrico y/o abdominal, naúseas y vómitos. Algo menos frecuentes son la dispepsia, la diarrea y la estomatitis. Las reacciones adversas más graves se observan con las dosis más elevadas (p. ej. en pacientes con artritis reumatoide tratados con 1.5 g/día). En menos del 1% de los pacientes tratados con naproxen se han observado hemorragias gástricas y úlcera péptica con y sín perforación. Estos efectos gastrointestinales graves pueden no ir precedidos por otros síntomas de intolerancia digestiva, sino que pueden manifestarse de forma aguda. Algunos factores de riesgo que predisponen a estas reacciones adversas son el tabaquismo, el consumo excesivo de alcohol y una historia de problemas gastrointestinales.

A nivel hematológico, se han descrito trombocitopenia, pancitopenia, púrpura, granulocitopenia y leucopenia, aunque su incidencia es bastante pequeña. Ocasionalmente, se han presentado casos de anemia aplásica, si bien su causalidad no ha sido establecida inequívocamente. En los pacientes que muestren antes de iniciar un tratamiento con naproxen unos valores de la hemoglobina < 10 g/dL se deben practicar análisis de sangre si aparecieran signos de anemia. Como todos los anti-inflamatorios no esteroídicos, el naproxen inhibe la agregación plaquetaria, aunque dicho efecto es transitorio y reversible.

Se han descrito rash maculopapular y urticaria en los pacientes tratados con AINEs incluyendo el naproxen. Aunque el rash se ha presentado en menos del 1% de los casos, puede ser indicativo de una reacción de hipersensibilización. Otras reacciones dermatológicas menos frecuentes son el rash bulloso, la necrólisis tóxica epidérmica, y la foliculitis pustular eosinofilica (*)

Se ha asociado en ocasiones una reacción de fotosensibilidad denominada seudoporfiria (*), que se asemeja a la porfiria cutánea tarda. Esta reacción es relativamente frecuente en los niños con artritis reumatoide tratados con anti-inflamatorios no esteroídicos, incluyendo el naproxen (10-12%)

Los efectos sobre el sistema nervioso central que se manifiestan con una frecuencia del 3-9% son cefaleas, mareos y somnolencia. El vértigo se observa en el 1% de los casos.

Los efectos cardiovasculares más frecuentes son edema periférico y disnea. En menos del 1% de los casos se ha descrito fallo cardíaco congestivo, por lo que el naproxen se debe administrar con precaución en los pacientes con insuficiencia cardíaca. Menos frecuente es el desarrollo de palpitaciones.

Se han comunicado efectos secundarios óticos (tinnitus y disminución de la agudeza auditiva) y deterioro de la visión en el 1-9% de los pacientes.

Las enzimas hepáticas suelen aumentar hasta en el 15% de los sujetos tratados con fármacos ant-inflamatorios no esteroídicos. En el caso del naproxen se ha observado elevaciones de las transaminadas superiores a 3 veces el valor normal en menos del 1% de los pacientes. También se ha comunicado casos de ictericia (incluyendo ictericia colestática) y hepatitis en menos del 1%. En el caso de las pruebas de la función hepática empeorasen o se presentasen síntomas de hepatitis, se debe discontinuar inmediatamente el tratamiento con naproxen.

Los fármacos anti-inflamatorios no esteroídicos, incluyendo el naproxen pueden producir nefritis intersticial, síndrome nefrótico, hematuria, proteinuria y necrosis papilar renal. El naproxen se debe utilizar con precaución en los pacientes con insuficiencia renal, recomendándose monitorizar regularmente el aclaramiento de creatinina. En los pacientes con CrCl < 20 ml/min pueden acumularse metabolitos del naproxen.

En el caso del ibuprofen, se han descrito ocasionalmente casos de meningitis aséptica, sobre todo en enfermos con lupus sistémico eritematoso. Con menor frecuencia, otros fármacos anti-inflamatorios (naproxen, tolmetin, sulindac, etc) también han inducido meningitis aséptica.

PRESENTACION

Naproxen

MOMEN, comp. recub., 200 g FARMA-LEPORI NAPROSYN comp. ranurados, 500 mg ROCHE-FARMA NAPROSYN sobres granulado, 500 mg

Naproxen sódico

ALEVE, comp. recubiertos, 275 mg ROCHE-FARMA ANTALGIN, comp.recubiertos, 550 mg ROCHE-FARMA

En algunos países existe ademas una forma de naproxen de liberación sostenida

2).- INDOMETACINA

DESCRIPCION

La indometacina es un fármaco anti-inflamatorio no esteroídico, perteneciente a la familia de derivados del ácido indolacético. Con propiedades analgésicas y antipiréticas se usa principalmente en el tratamiento de la artritis reumatoide, aunque otros usos son la dismenorrea primaria, artritis juvenil, síndrome de Reiter, enfermedad de Paget, seudogota aguda, dolor torácico pleurítico y pericarditis. En los neonatos prematuros, acelera el cierre del ductus arteriosus patente

Mecanismo de acción: los efectos anti-inflamatorios de la indometacina se deben a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas y a la inhibición de la migración leucocitaria a las áreas inflamadas. Pero además otros mecanismos que contribuyen a su actividad anti-inflamatoria son la inhibición de las fosfodiesterasas con el consiguiente aumento de las concentraciones intracelulares del adenosin monofosfato y la interferencia con la producción de anticuerpos infamatorios. Estos efectos anti-inflamatorios pueden contribuir al efecto analgésico, dado que los anti-inflamatorios no esteroídicos no rebajan el umbral del dolor. Es posible que exista una componente periférica en el efecto analgésico. Aunque no se conoce muy bien el mecanismo del efecto antipirético de la indometacina, se cree que actuaría inhibiendo la síntesis de prostaglandinas en el hipotálamo.

En el caso del ductus arteriosus patente en neonatos prematuros, la indometacina reduce las prostaglandinas circulantes que mantienen este conducto dilatado. Algunos estudios en animales y niños prematuros con ductus arteriosus patente han demostrado que después de una primera dosis intravenosa de indometacina se observa una reducción de la velocidad y del flujo sanguíneo cerebral.

Farmacocinética: la absorción de la indometacina desde el tracto digestivo es rápida y completa. Biodisponibilidad es aproximadamente del 90% tanto para la formulación convencional como para la formulación de liberación sostenida, si bien la absorción es más lenta en este último caso. Por vía rectal, la absorción de la indometacina es aún más rápida que por vía oral, aunque la cantidad absorbida es algo menor. Cuando se administra con antiácidos o con alimentos, las concentraciones plasmáticas son algo menores. La indometacina se une extensamente a las proteínas del plasma (99%). Cruza fácilmente la barrera placentaria y se distribuye en la leche materna, entrando pequeñas cantidades en el sistema nervioso central.

La indometacina se metaboliza en el hígado experimentando una recirculación enterohepática, pero sus metabolitos no muestran ninguna actividad anti-inflamatoria. La eliminación se lleva a cabo de forma bifásica con una semi-vida de eliminación de una hora en la primera fase y de 2.6 a 11 horas en la segunda fase. Aproximadamente el 30% de la dosis administradas se excreta como indometacina y su glucurónido en orina siendo el resto eliminado en las heces después de su metabolización en la bilis

Toxicidad: en los estudios de carcinogénesis de 81 semanas de duración en dosis de hasta 1 mg/kg/día la indometacina no mostró ningún efecto tumorogénico. Tampoco se han observado cambios neoplásicos o hiperplásicos en la rata (73 a 110 semanas de tratamiento) ni en el ratón (62 a 88 semanas de tratamiento) con dosis de 1.5 mg/kg/día.

La indometacina no muestra efectos clastogénicos en ninguna de las pruebas estándar de mutagénesis en sistema bacterianos, en cultivos celulares o in vivo.

Cuando se administra en dosis de hasta 0.5 mg/kg/día la indometacina no tiene efectos sobre la fertilidad ni sobre la capacidad para reproducirse.

Los únicos hallazgos en los estudios de teratogenia en ratones y ratas fueron un retraso de la osificación fetal con las dosis maternas de 4 mg/kg/día, si bien no se observaron malformaciones. Con dosis de 15 mg/kg/día, se produjeron muertes de las madres así como resorciones y malformaciones fetales. Estos efectos han sido observados igualmente con dosis elevadas de aspirina

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

ratamiento del dolor severo o modero en patologías óseas, artralgia, mialgia, artritis reumatoide, osteoartritis, bursitis, tendinitis, o espondilitis anquilosante:

Administración oral (formulación estándar):

Adultos: 25 mg 2—3 veces al día con la comida o con antiácidos. Estas dosis se pueden aumentar en 25

mg/día cada 7 días hasta un máximo de 200 mg/día, repartidos en 2 o 3 veces. Ancianos: las dosis se deben reducir un 25% en relación con las dosis normales en adultos Niños > 2 años: 1—2 mg/kg/día en 2—4 dosis divididas. Las dosis máximas recomendadas son de 4

mg/kg/día

Administración oral (formulación de liberación sostenida):

Adultos: 75 mg, 1—2 veces al día Ancianos: las dosis se deben reducir un 25% en relación con las dosis normales en adultos

Administración rectal:

Adultos: supositorios de 50 mg 2—4 veces al día. Es necesario retener el supositorio al menos 60 minutos. Ancianos: las dosis se deben reducir un 25% en relación con las dosis normales en adultos

Tratamiento de la artritis gotosa:

Administración oral (formulación estándar):

Adultos: se recomiendan unas dosis iniciales de 100 mg, seguidas de 50 mg PO tres veces al día. Las dosis deben reducirse tan pronto sea posible.

Ancianos : las dosis se deben reducir un 25% en relación con las dosis normales en adultos

Tratamiento de la pericarditis idiopática o vírica:

Administración oral:

Adultos: 25—75 mg 4 veces al día. El uso de anti-inflamatorios no esteroídicos está contraindicado en las pericarditis después de un infarto de miocardio. Estos fármacos retrasan la formación de las cicatrices miocárdicas y aumentan la incidencia de roturas

Ancianos : las dosis se deben reducir un 25% en relación con las dosis normales en adultos

Tratamiento de las cefaleas


Adultos: se han recomendado dosis de 25—200 mg/día para el tratamiento de las cefaleas en racimo o producidas por el ejercicio

Profilaxis de la las cefalea en racimo


Adultos: 50 mg tres veces al día

,etc.


Una serie amplia serie de estudios clínicos realizados con inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-1 y con inhibidores no selectivos (es decir con los anti-inflamatorios no esteroídicos - AINES - entre los que se incluye la indometacina) han puesto de manifiesto que el tratamiento crónico con estos fármacos aumenta el riesgo de serios episodios trombóticos como el infarto de miocardio o el ictus, que pueden llegar a ser fatales. Los pacientes con factores de riesgo conocidos para las enfermedades cardiovasculares son los que corren un riesgo mayor. Se recomienda que en los tratamientos con fármacos anti-inflamatorios no esteroídicos se utilicen las dosis más bajas posibles y durante el menor tiempo posible. Además, se advertirá a los pacientes de este riesgo y el médico deberá prestar atención por si se desarrollase algún síntoma sospechoso. No existen evidencias de que la administración de aspirina reduzca el riesgo de estos accidentes cardiovasculares. Es más, el uso de aspirina concomitantemente con AINES aumenta el riesgo de serias reacciones adversas sobre el tracto digestivo.

Los fármacos anti-inflamatorios no esteroídicos, incluyendo al indometacina pueden producir de novo una hipertensión, o agravar una existente, la cual puede contribuir al riesgo de un accidente cardiovascular. Además, la indometacina puede afectar la respuesta farmacológica a la tiazidas y a los diuréticos de asa. Se recomienda, por tanto, vigilar de cerca la presión arterial de los pacientes al iniciar el tratamiento con indometacina, y posteriormente, durante todo el mismo.

Se han observado retención de fluidos y edemas en pacientes tratados con AINES. En un estudio en pacientes con insuficiencia cardíaca severa e hiponatremia, la administración de indometacina estuvo asociada a una deterioro significativo de la hemodinámica circulatorio, posible debido a una inhibición de los mecanismos de compensación de las prostaglandinas. Se aconseja precaución cuando se administra la indometacina a pacientes que muestran insuficiencia cardiaca o retención de fluidos-

Los efectos gastrolesivos de los AINES son bien conocidos y aunque algunos estudios han intentado clasificarlos de acuerdo con su potencial para causar daño gastrointestinal, no se ha llegado a una conclusión definitiva. La administración crónica de indometacina puede ocasionar sangrado, ulceraciones y perforación del esófago, estómago, intestino delgado e intestino grueso que pueden llegar a ser fatales. Además, estas complicaciones pueden ocurrir en cualquier momento sin que se produzcan síntomas. Solo uno de cada 5 pacientes en los que se desarrolla una grave reacción adversa del tracto digestivo superior es sintomático. Por lo tanto, la indometacina está contraindicada en pacientes con historia de alguna enfermedad digestiva, incluyendo úlcera péptica. El consumo de alcohol y el tabaquismo aumentan el riesgo de las reacciones adversas de la indometacina sobre el tracto digestivo. Se recomienda una vigilancia estrecha para detectar cuanto antes cualquier síntoma toxicidad digestiva.

Como todos los anti-inflamatorios no esteroídicos, la indometacina se debe utilizar con precaución en pacientes con coagulopatías, hemofilia o trombocitopenia preexistentes debido a los efectos de este fármaco sobre la función plaquetaria y la repuesta vascular al sangrado. Aunque el efecto inhibidor de la indometacina sobre la agregación plaquetaria es menor que el de la aspirina, pueden producirse hemorragias.

Los fármacos anti-inflamatorios no esteroídicos se deben utilizar con precaución en pacientes inmunodeprimidos o con neutropenia después de una quimioterapia mielosupresora. Los AINES pueden enmascarar los signos de una infección y las inyecciones intramusculares se deben administrar con mucho cuidado ya que se pueden producir hematomas y cardenales. Las operaciones dentales se deben llevar a cabo antes de iniciar el tratamiento con indometacina debido al riesgo de sangrado

La indometacina y sus metabolitos se eliminan por vía renal, por lo que puede haber acumulación de los mismos en pacientes con insuficiencia renal, con el correspondiente aumento de la toxicidad. La indometacina puede igualmente reducir el flujo sanguíneo renal debido a la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas, lo que puede resultar en un descompensación renal. Los pacientes con enfermedades renales o hepáticas, con insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes mellitus, depleción de volumen, edema, lupus eritematoso o sepsis o aquellos que se encuentran bajo tratamiento con fármacos nefrotóxicos tienen un mayor riesgo. Igualmente, los ancianos muestran un riesgo mayor de padecer reacciones tóxicas renales inducidas por la indometacina

Los AINES, incluyendo la indometacina pueden provocar retención de fluidos, empeorando una insuficiencia cardiaca o una hipertensión.

Algunos AINES pueden producir daño hepático por lo que la indometacina se administrará con precaución en pacientes que muestren una enfermedad hepática preexistente. Se han descrito casos de hepatotoxicidad fatal en niños tratados con indometacina por lo que se recomienda no prescribir este fármaco a niños de menos de 14 años a menos que sea absolutamente necesaria, en cuyo caso se administrará la menor dosis posible y los pacientes se vigilarán estrechamente.

Los pacientes con hipersensibilidad a los salicilatos pueden ser más susceptibles a un broncoespasmo cuando se administra la indometacina. Los pacientes en los que la aspirina produce pólipos nasales, urticaria o reacciones alérgicas tienen un mayor riesgo de padecer una broncoconstricción o anafilaxia cuando se administra indometacina.

La indometacina se debe administrar con precaución en pacientes con epilepsia o depresión, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades psiquiátricas ya que puede agravar estas enfermedades

La indometacina se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo, aunque puede llegar a la categoría D si se utiliza en el tercer trimestre durante más de 2 días. Se han asociado algunos efectos adversos sobre el feto como son la constricción del ductus arteriosus, hipertensión neonatal, edema, sangrado y posiblemente insuficiencia renal. La indometacina se excreta en la leche materna y no se debe administrar durante a las madres durante la lactancia La indometacina administrada por vía rectal debe ser usada con precaución en pacientes con hemorroides, proctitis, inflamación rectal o cualquier otra condición que conlleve una posibilidad de hemorragia. La indometacina puede reactivas o empeorar estas situaciones

INTERACCIONES

La administración concomitante de indometacina con otros anti-inflamatorios no esteroídicos, corticosteroides, alcohol o salicilatos aumenta el riesgo de reacciones adversas gastrointestinales.

Como todos los AINES la indometacina inhibe la agregación plaquetaria y puede ocasionar sangrado gástrico y prolongar el tiempo de sangrado, siendo estos efectos aditivos con los de los anticoagulantes, fármacos trombolíticos o antiagregantes plaquetarios. Una notable excepción es la warfarina cuyos efectos no son potenciados por la indometacina. Pueden producirse importantes interacciones si la indometacina se administra con agentes antitumorales mielosupresores, globulina anti-timocito y cloruro de estroncio

La administración de cidofovir concomitantemente con AINES está contraindicada debido a un posible incremento de la nefrotoxicidad. Antes de iniciar un tratamiento con cidofovir se deben retirar los AINES, incluyendo la indometacina al menos con una semana de anterioridad. Igualmente los antibióticos aminoglucósidos pueden ver aumentada su nefrotoxicidad, habiéndose observado en niños prematuros con ductus arteriosus patente que la administración de indometacina aumenta los niveles plasmáticos de la vancomicina y de los antibióticos aminoglucósidos.

Se han comunicado una intensificación de las reacciones adversas al haloperidol (p.ej. somnolencia) cuando la indometacina fue administrada. Se desconoce el mecanismo de esta interacción.

La indometacina reduce los efectos antihipertensivos de los beta-bloqueantes, debido a sus efectos sobre la síntesis renal de prostaglandinas. Sin embargo, la indometacina no afecta los efectos del timolol oftálmico sobre los ojos. De igual forma, la indometacina puede atenuar los efectos hipotensores de los diuréticos de asa y de las tiazidas, debido a que la inhibición de la síntesis de prostaglandinas interfiere con la excreción de sodio. Adicionalmente, la combinación de indometacina con triamterene ha producido ocasionalmente una fallo renal anúrico. Se recomienda no utilizar estos dos fármacos concomitantemente

En los neonatos con ductus arteriosus, la indometacina reduce el aclaramiento de digoxina aumentando las concentraciones plasmáticas de este digitálico. Aunque se desconoce la significancia clínica de esta interacción, debe considerarse una reducción de la dosis de digoxina si la indometacina se utiliza al mismo tiempo

La indometacina se une a las proteínas del plasma en un 99%, por lo que puede desplazar otros fármacos que también lo hacen como, por ejemplo, las sulfonilureas. Se recomienda la monitorización de la glucosa en los diabéticos tratados con antidiabéticos orales que reciban indometacina. Adicionalmente, algunos AINES pueden potenciar los efectos hipoglucemiantes debido a la influencia de las prostaglandinas sobre el metabolismo de la glucosa.

Los fármacos anti-inflamatorios no esteroídicos reducen el aclaramiento renal del litio, lo que puede producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de este fármaco con la correspondiente toxicidad. Se deberán reducir las dosis de esta antidepresivo cuando se prescriba la indometacina. De igual forma, los AINES reducen el aclaramiento renal de metotrexato pudiendo ocasionar serias reacciones adversas por las elevadas concentraciones de este fármaco. Sin embargo, si se utilizan dosis bajas de metotrexato, su administración concomitantemente con indometacina puede ser beneficiosa en algunos casos (p.ej en la artritis reumatoide)

El uso combinado de indometacina con ciclosporina puede ocasionar azoemia incluso sin que aumenten las concentraciones plasmáticas de ciclosporina. Se cree que este efecto se debe a que la indometacina interfiere con las prostaglandinas renales que protegen al riñón de la vasoconstricción inducida por la ciclosporina

El probenecid reduce el aclaramiento de la indometacina, posiblemente al interferir con su secreción tubular renal y con su eliminación biliar. Por su parte, la indometacina no parece afectar el efecto uricosúrico del probenecid

Algunos hallazgos preclínicos sugieren que los fármacos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, incluyendo la indometacina, pueden reducir la eficacia de la terapia fotodinámica con porfímero o verteporfina

La indometacina puede anular los efectos antihipertensivos del captopril, al antagonizar la vasodilatación producida por las prostaglandinas. Sin embargo no interfiere con los efectos hipotensores de otros inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, debido a que estos fármacos carecen el grupo tiol del captopril que parece ser el responsable del efecto estimulante sobre las prostaglandinas que este fármaco muestra. Sin embargo, en algunos pacientes con la función renal comprometida, la administración concomitante de indometacina e inhibidores de la ECA (p.ej. enalapril o lisinopril) puede deteriorar aún más la función renal. Aunque estos efectos suelen ser reversibles, se recomienda la monitorización de la función renal y de la presión arterial si se administran concomitantemente indometacina e inhibidores de la ECA.

La administración de indometacina concomitantemente con alendronato aumenta en un 70% el riego de desarrollar una úlcera gástrica. Por el contrario, la administración de corticoides no aumenta el riesgo de una reacción adversa de tipo digestivo

REACCIONES ADVERSAS

Se han observado hemorragias intraventriculares en neonatos tratados con indometacina, aunque este problema también se presenta en algunos neonatos no tratados con este fármaco.

Durante el tratamiento con AINES, incluyendo la indometacina puede producirse una disfunción renal. Usualmente se produce azoemia aunque pueden producirse otros síndromes renales tales como necrosis papilar, síndrome nefrótico, hematuria, proteinuria y nefritis intersticial. Estas reacciones adversas usualmente aparecen a los pocos días de iniciarse el tratamiento, y suelen ser reversibles. Los pacientes con mayor riesgo de desarrollar estos efectos adversos son los ancianos, los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, los pacientes tratados con diuréticos de asa o triamterene y los pacientes con una enfermedad renal preexistente. También puede ser una manifestación de un efecto renal la aparición de una hiperkaliemia o de una hiperuricemia.

Las gastritis, las hemorragias gastrointestinales, las perforaciones del tracto digestivo y las úlceras pépticas son frecuentes complicaciones de los tratamientos con indometacina. Lesiones gástricas o intestinales preexistentes pueden ser reactivadas por la indometacina, aunque no siempre los síntomas revelan la gravedad de la lesión. Se debe advertir a los pacientes acerca de la posibilidad de que se desarrollen lesiones gastrointestinales. Algunos autores son partidarios de administrar los AINES con misoprostol o con inhibidores de la bomba de protones (lansoprazol u omeprazol) para minimizar los efectos gástricos. Otros síntomas sobre el tracto digestivo como

náuseas y vómitos, dolor abdominal o diarrea, pueden ser minimizados si la indometacina se administra con los alimentos.

Se han descrito efectos hematológicos adversos en menos del 1% de los pacientes tratados crónicamente con indometacina. Sin embargo, dado que estos efectos pueden ser potencialmente graves se recomienda realizar regularmente análisis de sangre. Algunas manifestaciones de la toxicidad hematológica incluyen hemólisis con anemia, pancitopenia, agranulocitosis y trombocitopenia

Las reacciones adversas sobre el sistema nervioso atribuidas a la indometacina son las cefaleas matutinas, somnolencia y mareos. Estas reacciones suelen estar relacionadas con la dosis y, si persisten, se debe discontinuar la indometacina

Se ha observado retinopatía (fibroplasia retroléntica) en algunos neonatos tratados con indometacina, aunque esta condición también se observa en neonatos no tratados (retinopatia de la prematuridad). Otros efectos secundarios oftálmicos, que se presentan en menos del 1% de los pacientes incluyen visión borrosa, depósitos intraepiteliales corneales y alteraciones de la retina

El rash maculopapular la urticaria son reacciones adversas que se presentan en 1-3% de los pacientes. Otras reacciones adversas dermatológicas menos frecuentes son el rash ampolloso, vasculitis y necrólisis epidérmica tóxica

PRESENTACION

INACID, cáps 25 mg, sup. 50 y 100 mg. Vial liofilizado 1 mg/vial URIACH INDOLGINA, cáps 35 mg, sup 50 y 100 mg . URIACH

3).- DICLOFENACO

INDICACIONES

Tratamiento de enfermedades reumáticas crónicas inflamatorias tales como artritis reumatoide, espondilolartritis anquilopoyética, artrosis, espondiloartritis. Reumatismo extraarticular. Tratamiento sintomático del ataque agudo de gota. Tratamiento sintomático de la dismenorrea primaria. Tratamiento de inflamaciones y tumefacciones postraumáticas.

POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION

Adultos: en casos leves, así como en tratamientos prolongados se recomienda administrar 75 mg-100 mg al día. La dosis máxima diaria inicial en el tratamiento con diclofenac es de 100-150 mg. Resulta adecuada la administración en 2-3 tomas diarias En la dismenorrea primaria, la dosis diaria, que deberá ajustarse individualmente, es de 50-200 mg. Se administrará una dosis inicial de 50-100 mg y si es necesario se aumentará en los siguientes ciclos menstruales. El tratamiento debe iniciarse cuando aparezca el primer síntoma. Dependiendo de su intensidad, se continuará unos días. Los comprimidos entéricos de diclofenac se tomarán enteros con líquido preferentemente antes de las comidas.

Niños: la seguridad y eficacia de diclofenac 50 mg Comprimidos entéricos no se ha establecido en este grupo de pacientes, por lo que no se recomienda su uso en niños.

Ancianos: la farmacocinética de diclofenac 50 mg Comprimidos entéricos no se altera en los pacientes ancianos, por lo que no se considera necesario modificar la dosis ni la frecuencia de administración. Sin embargo, al igual que con otro fármaco antiinflamatorio no esteroideo, deberán adoptarse precauciones en el tratamiento de estos pacientes, que por lo general son más propensos a los efectos secundarios, y que tienen más probabilidad de presentar alteraciones de la función renal, cardiovascular o hepática y de recibir medicación concomitante. En concreto, se recomienda emplear la dosis eficaz más baja estos pacientes.

Pacientes con alteración renal: en el uso de fármacos antiinflamatorios no esteroideos en pacientes con insuficiencia renal conviene adoptar precauciones.

Pacientes con alteración hepática: aunque no se han observado diferencias en el perfil farmacocinético, se aconseja adoptar precauciones en el uso de fármacos antiinflamatorios.

CONTRAINDICACIONES

diclofenac Comprimidos entéricos no debe administrarse en los siguientes casos: Pacientes con hipersensibilidad conocida al diclofenaco o a cualquiera de los excipientes. Al igual que otros antiinflamatorios no esteroideos, diclofenac Comprimidos entéricos está también contraindicado en pacientes en los que la administración de ácido acetilsalicílico u otros fármacos con actividad inhibidora de la prostaglandinasintetasa haya desencadenado ataques de asma, urticaria o rinitis aguda. Pacientes que presenten sangrado gastrointestinal. Pacientes con diagnóstico de úlcera gastrointestinal. Pacientes con enfermedad de Crohn. Pacientes con colitis ulcerosa. Pacientes con antecedentes de asma bronquial. Pacientes con disfunción renal moderada o severa. Pacientes con alteración hepática severa. Pacientes con desórdenes de la coagulación o que se hallen recibiendo tratamiento con anticoagulantes.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO

Advertencias: Las hemorragias o la ulceración/perforación gastrointestinales pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento, con o sin síntomas de alerta o de historia previa y suelen tener consecuencias más graves en ancianos. En el caso, raro, de que se produzca hemorragia o ulceración gastrointestinal en pacientes que están siendo tratados con diclofenac, deberá interrumpirse el tratamiento. Al igual que con otros antiinflamatorios no esteroideos, en casos raros, pueden aparecer reacciones alérgicas, inclusive reacciones anafilácticas o anafilactoides, aunque no haya habido exposición previa al fármaco. Al igual que otros antiinflamatorios no esteroideos, diclofenac puede enmascarar los signos y síntomas de una infección debido a sus propiedades farmacodinámicas.

Los comprimidos entéricos de diclofenac contienen lactosa y aunque se han descrito casos de intolerancia en niños y adolescentes, la cantidad presente en esta especialidad no es probablemente suficiente para provocarla.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de diclofenac Comprimidos entéricos en niños, por lo que no se recomienda su uso en estos pacientes.

Precauciones: Es necesaria una estrecha vigilancia médica en pacientes con síntomas indicativos de trastornos gastrointestinales, con antecedentes que sugieran úlcera gástrica o intestinal, con colitis ulcerativa o con enfermedad de Crohn así como en pacientes con función hepática alterada. Al igual que sucede con otros antiinflamatorios no esteroideos, el empleo de diclofenac Comprimidos entéricos puede producir elevaciones de uno o más enzimas hepáticos. Durante el tratamiento prolongado con diclofenac debería controlarse la función hepática como medida de precaución. Si las pruebas de función hepática siguen siendo anormales o empeoran, si aparecen signos y síntomas clínicos que coincidan con el desarrollo de una enfermedad hepática o si se presentan otras manifestaciones (p. ej., eosinofilia, rash, etc.) deberá interrumpirse el tratamiento con diclofenac. Puede aparecer una hepatitis sin síntomas prodrómicos. Se tendrá precaución al administrar diclofenac a pacientes con porfiria hepática ya que puede desencadenar un ataque.

Debido a la importancia de las prostaglandinas para mantener la irrigación sanguínea renal, se deber tener especial precaución en los pacientes con función cardíaca o renal alteradas, en personas de edad avanzada, en los pacientes que están siendo tratados con diuréticos y en aquellos con depleción sustancial del volumen extracelular por cualquier causa, p. ej., en la fase pre o postoperatoria de intervenciones quirúrgicas mayores. Por lo tanto, como medida cautelar, se recomienda controlar la función renal cuando se administre diclofenac en tales casos. El cese del tratamiento suele ir seguido de la recuperación hasta el estado previo al mismo. Durante el tratamiento prolongado con diclofenac, es aconsejable, como con otros antiinflamatorios no esteroideos, efectuar recuentos hemáticos. Como otros antiinflamatorios no esteroideos, diclofenac puede inhibir temporalmente la agregación plaquetaria. Los pacientes con problemas de hemostasia deben ser cuidadosamente controlados. Se recomienda precaución en pacientes de edad por razones médicas básicas. En concreto se recomienda emplear la dosis eficaz más baja en pacientes de edad avanzada débiles o en los de poco peso.

INTERACCION CON OTROS MEDICAMENTOS (Inclusive las observadas con otras formas de administración del fármaco).

Litio y digoxina: diclofenac puede aumentar la concentración plasmática de litio y digoxina. Diuréticos: como otros antiinflamatorios no esteroideos, diclofenac puede disminuir la acción de los

diuréticos. El tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio puede asociarse con una hiperpotasemia, lo cual hace necesaria la monitorización frecuente de los niveles séricos de potasio.

Antiinflamatorios no esteroideos: la administración simultánea de diversos antiinflamatorios no esteroideos por vía sistémica puede aumentar la frecuencia de aparición de efectos indeseados.

Anticoagulantes: aunque los estudios clínicos no parecen indicar que diclofenac influya sobre la acción de los anticoagulantes, existen informes aislados que muestran un aumento del riesgo de hemorragia con el

empleo de terapia combinada de diclofenac y anticoagulantes. Por consiguiente, se recomienda una estrecha vigilancia en tales pacientes.

Antidiabéticos: los ensayos clínicos han demostrado que diclofenac puede administrarse junto con antidiabéticos orales sin que influya sobre su efecto clínico. Sin embargo, existen casos aislados de efectos tanto hipo como hiperglucémicos con diclofenac que precisaron modificar la dosificación de los agentes hipoglucemiantes.

Metotrexato: se procederá con precaución cuando se administren agentes antiinflamatorios no esteroideos menos de 24 horas antes o después de un tratamiento con metotrexato, ya que puede elevarse la concentración plasmática de metotrexato y, en consecuencia, aumentar la toxicidad del mismo.

Ciclosporina: debido a los efectos de los agentes antiinflamatorios no esteroideos sobre las prostaglandinas renales, puede producirse un aumento de la nefrotoxicidad de la ciclosporina.

Antibacterianos quinolónicos: existen informes aislados de convulsiones que pueden haber sido debidas al uso concomitante de quinolonas y antiinflamatorios no esteroideos.

EMBARAZO Y LACTANCIA

No se dispone de información suficiente para garantizar la seguridad de la administración de diclofenac entéricos durante el embarazo. No se recomienda la administración de este fármaco a menos que resulte imprescindible y que el medico lo aconseje. Tras dosis diarias de 150 mg, la sustancia activa pasa a la leche materna, aunque en cantidades tan pequeñas que no son de esperar efectos indeseados en el lactante. Por ello, se valorará su administración durante la lactancia.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR VEHÍCULOS

Los pacientes que experimenten vértigo u otros trastornos del sistema nervioso central, incluyendo trastornos visuales, deberán evitar conducir vehículos o manejar maquinaria.

REACCIONES ADVERSAS

Estimación de frecuencias: frecuentes >10%, ocasionales 1-10%, raros 0,001%-1%, casos aislados <0,001%.

Tracto gastrointestinal. Ocasionales: dolor epigástrico, náuseas, vómitos, diarrea, calambres abdominales, dispepsia, flatulencia, anorexia. Raros: hemorragia gastrointestinal (hematemesis, melena, diarrea sanguinolenta), úlcera gástrica o intestinal con o sin hemorragia o perforación. Casos aislados: estomatitis aftosa, glositis, lesiones esofágicas, bridas intestinales en región diafragmática, trastornos del tracto intestinal bajo como colitis hemorrágica inespecífica y exacerbación de colitis ulcerativa o enfermedad de Crohn; estreñimiento, pancreatitis.

Sistema nervioso central. Ocasionales: cefaleas, mareos, vértigo. Raros: somnolencia. Casos aislados: trastornos sensoriales, incluyendo parestesias, trastornos de la memoria, desorientación, insomnio, irritabilidad, convulsiones, depresión, ansiedad, pesadillas, temblor, reacciones psicóticas, meningitis aséptica. Organos sensoriales especiales. Casos aislados: trastornos de la visión (visión borrosa, diplopía), alteración de la capacidad auditiva, tinnitus, alteraciones del gusto.

Piel. Ocasionales: erupciones cutáneas. Raros: urticaria. Casos aislados: erupciones vesiculares, eccemas, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell (epidermólisis tóxica aguda), eritrodermia (dermatitis exfoliativa), caída del cabello, reacción de fotosensibilidad, púrpura, inclusive púrpura alérgica.

Riñones. Raros: edema. Casos aislados: fallo renal agudo, trastornos urinarios, tales como hematuria, proteinuria, nefritis intersticial, síndrome nefrótico, necrosis papilar.

Hígado. Ocasionales: aumento de las transaminasas séricas. Raros: hepatitis con o sin ictericia. Casos aislados: hepatitis fulminante.

Sangre. Casos aislados: trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, anemia aplásica, agranulocitosis. Hipersensibilidad. Raros: reacciones de hipersensibilidad, tales como asma, reacciones sistémicas

anafilácticas/anafilactoides, incluyendo hipotensión. Casos aislados: vasculitis, neumonitis. Sistema cardiovascular. Casos aislados: palpitaciones, dolor torácico, hipertensión, insuficiencia cardíaca

congestiva.

PRESENTACION

ARTROTEC Comp. entéricos # DICLOFENACO ALTER EFG Comp. DICLOFENACO LEPORI Colirio 0,1% DICLOFENACO LEPORI Comp. entéricos 50 mg DICLOFENACO LEPORI Sup. 100 mg DICLOFENACO MUNDOGEN FARMA EFG Comp. entéricos 50 mg

DICLOFENACO NORMON EFG Comp. entéricos 50 mg DICLOFENACO RATIOPHARM , comp. entéricos 50 mg DICLOFENACO RUBIO Comp. 50 mg DICLOFENACO RUBIO Sol. iny. 75 mg DICLOFENACO RUBIO Sup. 100 mg DOLO-NERVOBION Cáps. 50 mg DOLOTREN Cáps. retard 100 mg DOLOTREN Comp. disper. 46,5 mg DOLOTREN Comp. entéricos 50 mg DOLOTREN Gel 1% DOLOTREN Sup. 100 mg DOLO-diclofenac Comp. dispersable 50 mg OCUBRAX Colirio # Voltaren Amp. 75 mg Voltaren COLIRIO MONODOSIS Sol. oft. Voltaren COLIRIO Sol. oft. 0,1% Voltaren Comp. entéricos 50 mg Voltaren Comp. retard 100 mg Voltaren Comp. retard 75 mg Voltaren EMULGEL Gel 10 mg/g Voltaren Sup. 100 mg

4).- IBUPROFENO

DESCRIPCION

El ibuprofeno es un derivado del ácido propiónico que posee propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas. El efecto terapéutico, como antiinflamatorio no esteroideo que es, deriva de su actividad inhibitoria de la prostaglandín sintetasa.

Mecanismo de acción: como todos los antiinflamatorios no esteroidicos de la familia de los ácidos aril-propionicos, el ibuprofeno inhibe la acción de las enzimas COX-1 y COX-2. Los efectos anti-inflamatorios del ibuprofeno son el resultado de la inhibición periférica de la síntesis de prostaglandinas subsiguiente a la inhibición de la ciclooxigenasa. El ibuprofen inhibe la migración leucocitaria a las áreas inflamadas, impidiendo la liberación por los leucocitos de citoquinas y otras moléculas que actúan sobre los receptores nociceptivos.

El ibuprofeno, como otros AINEs, no altera el umbral del dolor ni modifica los niveles de prostaglandinas cerebrales, concluyéndose que sus efectos son periféricos. La antipiresis es consecuencia de la vasodilatación periférica debido a una acción central sobre el centro regulador de la temperatura del hipotálamo.

Farmacocinética: El ibuprofeno se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal, presentándose picos de concentraciones plasmáticas 1-2 horas después de la

administración. Su vida media de eliminación es de unas 2 horas aproximadamente. El ibuprofeno se une fuertemente a las proteínas plasmáticas.

El ibuprofeno se metaboliza en el hígado, dando lugar a 2 metabolitos inactivos que, junto con el ibuprofeno, se excretan por vía renal bien como tales o como metabolitos conjugados. La excreción renal es rápida y completa. La farmacocinética de los gránulos de ibuprofeno es comparable a la de los comprimidos, por lo que no debe haber diferencias en la pauta de utilización clínica de ambas presentaciones.

Toxicidad: en los estudios de toxicidad los efectos tóxicos observados coinciden con los de otros antiinflamatorios no esteroideos. El ibuprofeno no resultó teratogénico en diferentes especies animales. Asimismo, tanto los estudios de mutagénesis como los de cancerogénesis dieron resultados negativos.


Tratamiento de artritis reumatoide :(incluyendo artritis reumatoide juvenil), espondilitis anquilopoyética, artrosis y otros procesos reumáticos agudos o crónicos. Tratamiento de lesiones de tejidos blandos como torceduras o esguinces. Tratamiento de procesos dolorosos de intensidad leve y moderada como el dolor dental, el dolor postoperatorio y tratamiento sintomático de la cefalea. Alivio de sintomatología en dismenorrea primaria. Tratamiento sintomático de la fiebre en cuadros febriles de etiología diversa.

La posología deberá ajustarse a la intensidad del cuadro a tratar, empleando la mínima dosis que produzca remisión de la sintomatología.


Adultos: Uso como antiinflamatorio: la dosis recomendada es de 1.200-1.800 mg/día administrados en varias dosis. Algunos pacientes pueden ser mantenidos con 800-1.200 mg. La dosis total diaria no debería exceder de 2.400 mg. Uso como analgésico y antipirético: la dosis recomendada es de 400-600 mg cada 4-6 horas dependiendo de la intensidad del cuadro y de la respuesta al tratamiento. Uso como antidismenorreico: el tratamiento debe comenzar al iniciarse el dolor. La dosis usual es de 400-600 mg, cada 4-6 horas, dependiendo de la intensidad de los síntomas.

Niños: El uso de ibuprofen no es adecuado en niños menores de 12 años. Ancianos. No se requieren modificaciones especiales en la posología.

En caso de insuficiencia renal se recomienda individualizar la dosis.


El ibuprofeno está contraindicado en pacientes con úlcera péptica activa y en pacientes que hayan presentado reacciones de hipersensibilidad (asma, rinitis o urticaria) con el ibuprofeno, el ácido acetilsalicílico u otros antiinflamatorios no esteroideos.

El ibuprofen debe administrarse con precaución en los siguientes casos: Pacientes que padezcan o tengan antecedentes de asma bronquial, ya que se ha notificado que el ibuprofeno puede provocar broncospasmo en estos pacientes. Pacientes con antecedentes de enfermedad gastrointestinal. Pacientes con alteraciones renales, hepáticas o cardiacas, ya que el uso de antiinflamatorios no esteroideos puede producir deterioro de la función renal. En este tipo de pacientes debe utilizarse la dosis más baja y monitorizarse la función renal. Pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca o hipertensión ya que se ha notificado asociación entre edema y administración de ibuprofeno.

El ibuprofeno se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Aunque en los estudios de toxicología en animales no se han demostrado efectos teratogénicos, se debería evitar, si es posible, el uso del ibuprofeno durante el embarazo, y especialmente durante el tercer trimestre, por los conocidos efectos cardiovasculares de los antiinflamatorios no esteroideos sobre el sistema cardiovascular fetal (cierre del ductus arterioso). Aunque en los escasos estudios disponibles hasta el momento las concentraciones del ibuprofeno que se excretan en la leche materna son muy bajas, no se recomienda su uso durante la lactancia.

Normalmente, el ibuprofeno no afecta la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria. No obstante, se debe considerar la posibilidad de que determinadas reacciones adversas de muy escasa incidencia (somnolencia, mareos) pudieran interferir el correcto desarrollo de estas actividades.

INTERACCIONES

El ibuprofen debe administrarse con precaución en pacientes que estén en tratamiento con alguno de los fármacos que se citan a continuación ya que, en algunos pacientes, se han notificado interacciones:

Antihipertensivos: reducción del efecto hipotensor. Diuréticos: disminución del efecto diurético. Los diuréticos pueden aumentar el

riesgo de nefrotoxicidad por antiinflamatorios no esteroideos.

Glucósidos cardiacos: los antiinflamatorios no esteroideos pueden exacerbar la insuficiencia cardiaca, reducir la tasa de filtración glomerular y aumentar los niveles de los glucósidos cardiacos.

Litio: disminución de la eliminación de litio. Metotrexato: disminución de la eliminación de metotrexato. Ciclosporina: aumenta el riesgo de nefrotoxicidad con los antiinflamatorios no

esteroideos. Mifepristona: los antiinflamatorios no esteroideos no deben administrarse en los

8-12 días posteriores a la administración de la mifepristona ya que éstos pueden reducir los efectos de la misma.

Otros analgésicos: evitar el uso concomitante con otros antiinflamatorios no esteroideos.

Corticosteroides: aumento del riesgo de sangrado digestivo. Anticoagulantes: aumento del efecto anticoagulante. Quinolonas: datos derivados de la experimentación animal indican que los

antiinflamatorios no esteroideos asociados a las quinolonas pueden aumentar el riesgo de convulsiones.

REACCIONES ADVERSAS

Gastrointestinales: son las reacciones adversas que se presentan con más frecuencia. Con la administración de ibuprofeno se ha notificado la aparición de náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia, dolor abdominal, melenas, hematemesis, estomatitis ulcerosa y hemorragia digestiva. Se han observado con menor frecuencia gastritis, úlcera duodenal, úlcera gástrica y perforación. Los datos epidemiológicos indican que, de los siete antiinflamatorios no esteroideos más usados, el ibuprofeno posee el menor riesgo de toxicidad digestiva alta.

Hipersensibilidad: se han notificado reacciones de hipersensibilidad con ibuprofeno. Pueden consistir en (a) reacción alérgica inespecífica y anafilaxia, (b) reactividad del tracto respiratorio comprendiendo asma, agravación del asma, broncospasmo o disnea, o (c) alteraciones cutáneas variadas, incluyendo rash de varios tipos, prurito, urticaria, púrpura, angioedema y, menos frecuentemente, dermatosis bullosas (incluyendo necrólisis epidérmica y eritema multiforme).

Cardiovasculares: se ha notificado la aparición de edema asociada al tratamiento con ibuprofeno. Otras reacciones adversas que se han notificado con menor frecuencia y cuya relación no ha sido necesariamente establecida son:

Renales: varias formas de nefrotoxicidad, incluyendo nefritis intersticial, síndrome nefrótico e insuficiencia renal. Hepáticas: alteración de la función hepática, hepatitis e ictericia.

Neurológicas y de los órganos de los sentidos: alteraciones visuales, neuritis óptica, cefalea, parestesias, depresión, confusión, alucinaciones, tinnitus, vértigo, mareo, fatiga y somnolencia. Se han descrito casos aislados de meningitis aséptica reversible al cesar el tratamiento. Su aparición es más probable en pacientes con lupus eritematoso y otras enfermedades del colágeno.

Hematológicas: trombocitopenia, neutropenia, agranulocitosis, anemia aplásica y hemolítica. Ç

Dermatológicas: fotosensibilidad (ver Reacciones adversas, Hipersensibilidad para otras reacciones cutáneas).

En caso de sobredosificación aguda, los síntomas que se pueden presentar son náuseas, vómitos, vértigo y, en raras ocasiones, pérdida de conciencia. El tratamiento de la sobredosificación consiste en vaciado del estómago mediante inducción al vómito

o lavado gástrico en la primera hora tras la ingesta, alcalinización de la orina y diuresis forzada para facilitar la eliminación y administración de carbón activado para reducir la absorción.

PRESENTACION

ALGIASDIN Comp. recub. 400 mg ALGIASDIN Comp. recub. 600 mg ALGIASDIN Comp. retard 600 mg DALSY Jar. 100 mg/5 ml ESPIDIFEN Sobres 400 mg ESPIDIFEN Sobres 600 mg NEOBRUFEN Comp. 600 mg NEOBRUFEN Grag. 400 mg NEOBRUFEN Polvo eferv. 600 mg NEOBRUFEN Sup. 500 mg SAETIL Sobres 400 mg SAETIL Sobres 600

5).- KETOPROFEN

DESCRIPCION

El ketoprofen es un agente antiinflamatorio no esteroideo que también posee propiedades analgésicas y antipiréticas. Está química y farmacológicamente relacionado con el ibuprofeno. El ketoprofeno está indicado para el tratamiento sintomático de la artritis reumatoide y la osteoartritis, siendo también eficaz en el alivio de dolor leve a moderado y en la dismenorrea. Los estudios clínicos han demostrado su eficacia en el tratamiento de la espondilitis anquilosante, artritis gotosa aguda, bursitis y / o la tendinitis y el síndrome de Reiter.

Mecanismo de acción: Los efectos antiinflamatorios de ketoprofeno son la consecuencia de la inhibición periférica de la síntesis de prostaglandinas secundaria a la inhibición de la enzima ciclooxigenasa. Las prostaglandinas sensibilizan los receptores del dolor y la inhibición de la síntesis de prostaglandinas se cree que es responsable de los efectos analgésicos de ketoprofeno. La mayoría de los AINEs no modifican el umbral del dolor ni afectar a las prostaglandinas existentes, y por lo tanto, la acción analgésica es más probablemente periférica. La antipiresis puede ocurrir a través de una acción central sobre el hipotálamo para provocar la dilatación periférica. Esta acción da como resultado un flujo de sangre cutánea con la subsiguiente pérdida de calor. El ketoprofeno también ha demostrado inhibir la síntesis del leukotrino, inhibir la actividad de la bradikinina, y estabilizar las membranas lisosomales. La disminución de la citoprotección de la mucosa gástrica, las alteraciones de la función renal, y la inhibición de la agregación plaquetaria también es el resultado de inhibición de las prostaglandinas.

Farmacocinética: El ketoprofeno se administra por vía oral, y la absorción en el tracto gastrointestinal es rápida y casi completa. La administración con alimentos o leche disminuye la velocidad, pero no la extensión, de la absorción. La biodisponibilidad es aproximadamente del 90%, alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas en 1 hora. La analgesia se produce al cabo de 1-2 horas y se mantiene durante 3-4 horas. Los efectos terapéuticos para los pacientes con artritis reumatoide y osteoartritis duran más de lo que cabe esperar de la vida media del fármaco, que es 1,1-4 horas. La distribución no ha sido completamente dilucidada. El ketoprofen se une en un 99% a las proteínas plasmáticas. Se produce un extenso metabolismo en el hígado, principalmente por conjugación con ácido glucurónico e hidrólisis. Todos los metabolitos parecen ser inactivos. La excreción es principalmente en la orina, casi en su totalidad en forma de metabolitos. Menos del 1% se excreta como fármaco inalterado. Entre 1-8% se ha detectado en las heces. La eliminación urinaria generalmente se completa en 12-24 horas y la excreción fecal dentro de 24-48 horas. La vida media puede aumentar en los ancianos y en pacientes con insuficiencia renal grave.


Tratamiento de la artritis reumatoide o la osteoartritis:


Adultos: Inicialmente, 200 mg por vía oral por día en 4 dosis: las dosis de mantenimiento habituales son de 150-300 mg por vía oral por día en 3-4 dosis divididas. La dosis debe ajustarse de acuerdo a las necesidades del paciente y la respuesta. La dosis máxima es de 300 mg / día.

Ancianos o pacientes con hipoalbuminemia: La dosis inicial usual debe reducirse en un 33-55% en los ancianos (ver dosis para adultos)

Niños: La dosis de seguridad no ha sido establecida.

Tratamiento de artralgia, dolor leve, dolor moderado, dolor de huesos, dolor dental, dismenorrea, mialgias:


Adultos: 25-50 mg por vía oral cada 6-8 horas según sea necesario. La dosis puede aumentarse si es necesario, pero dosis superiores a 75 mg no se ha demostrado que proporcionan beneficios adicionales. Máxima dosis es de 300mg/día.

Ancianos o pacientes con hipoalbuminemia: La dosis inicial usual debe reducirse en un 33-55% en los ancianos (ver dosis para adultos).

Niños: La dosis de seguridad no ha sido establecida.

• Como automedicación de dolores menores asociados con el resfriado, gripe, dolor dental (por ejemplo, dolor de muelas), mialgia, dolor de espalda y dolores menores de artritis o dismenorrea, o la reducción temporal de la fiebre:


Adultos y adolescentes> 16 años de edad: 12,5 mg por vía oral cada 4-6 horas. Si no hay alivio después de una hora, un adicional de 12,5 mg se puede tomar. Algunos pacientes pueden requerir una dosis inicial de 25 mg.

La dosis no debe superar los 25 mg en un periodo de 4-6 horas o 75 mg en 24 horas a menos que lo indique un médico. La automedicación no debe exceder de 10 días.

Para el tratamiento del dolor de cabeza:


Adultos: 75 mg PO tres o cuatro veces por día Ancianos o pacientes con hipoalbuminemia: La dosis inicial usual debe reducirse

en un 33-55% en los ancianos (ver dosis para adultos) .

Pacientes con insuficiencia renal: CrCl > 10 ml / min: no es necesario ajustar la dosis. Aclaramiento de creatinina <10 ml / min: reducir la dosis recomendada por el 33-55

Tratamiento tópico de contusiones, traumas, etc.(gel al 2.5%)

Administración tópica

Adultos y adolescentes: aplicar una capa del gel sobre la zona afectada 3 o 4 veces al día

CONTRAINDICIONES

El uso crónico de ketoprofen puede provocar gastritis, úlcera, con o sin perforación y/o hemorragia gastrointestinal. Ambas pueden ocurrir en cualquier momento, a menudo sin síntomas anteriores. Por lo tanto, el ketoprofen se debe utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad activa o gastrointestinal incluyendo la úlcera péptica, la colitis ulcerativa, o hemorragia gastrointestinal. El tabaquismo y el alcoholismo pueden aumentar el riesgo de úlceras gastrointestinales inducidas por ketoprofen. Los pacientes no deben automedicarse con ketoprofen si consumen 3 o más bebidas alcohólicas al día. Todos los pacientes que reciben tratamiento prolongado deben ser controlados rutinariamente para coporbat la presencia de ulceración y sangrado del tracto digestivo.

El ketoprofeno se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad hepática. Se han producido reacciones hepáticas durante el tratamiento con ketoprofen, siendo los pacientes con insuficiencia hepática los tienen un mayor riesgo de desarrollar estas complicaciones. También puede ocurrir elevaciones de las parámetros en las pruebas

de función hepática. El ketoprofeno se debe suspender si elevación de las enzimas hepáticas persisten o empeoran, o si aparecen signos o síntomas de enfermedad hepática. La mayoría de los AINEs se metabolizan en el hígado y su acumulación aumenta el riesgo de toxicidad.

El ketoprofeno y sus metabolitos se excretan por vía urinaria. La acumulación del fármaco y de sus metabolitos puede ocurrir en pacientes con enfermedad renal o insuficiencia renal, aumentando el riesgo una potencial toxicidad. Puede ser necesario un ajuste de la dosis. Como ocurre con otros AINEs, el ketoprofen puede precipitar una insuficiencia renal a través de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas renales.

Los pacientes con enfermedad renal, enfermedad hepática, insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes mellitus, o lupus eritematoso sistémico, que toman diuréticos o fármacos nefrotóxicos y los ancianos están en mayor riesgo de desarrollar esta reacción. Se ha reportado la retención de líquidos inducidas por AINEs en algunos pacientes, por lo que enfermedades como la insuficiencia cardíaca congestiva o la hipertensión pueden exacerbarse con el tratamiento con ketoprofen.

No se recomienda el ketoprofen en pacientes que hayan experimentado una reacción de hipersensibilidad grave los salicilatos, incluyendo síntomas tales como angioedema, rinitis grave, broncoespasmo o shock, ya que existe aproximadamente un 5% de sensibilidad cruzada entre la aspirina y los AINE. Las reacciones leves a la aspirina no son contraindicaciones para el tratamiento con ketoprofen. Los pacientes pólipos nasales, asma, urticaria y reacciones alérgicas inducidas por aspirina muestran un mayor riesgo para desarrollar broncoconstricción o anafilaxis lo y no deben recibir el ketoprofen.

El ketoprofeno debe utilizarse con precaución en pacientes con coagulopatía preexistente o por el efecto del fármaco sobre la función plaquetaria y la respuesta vascular a la hemorragia por hemofilia.

Los AINEs, incluyendo el ketoprofen, deben utilizarse con precaución en pacientes con inmunosupresión o neutropenia tras una quimioterapia mielosupresora. Los AINEs pueden enmascarar los signos de infección, como fiebre o dolor en los pacientes con supresión de la médula ósea.

Las inyecciones intramusculares deben administrarse con precaución a los pacientes tratados con ketoprofen ya que pueden causar sangrado, moretones, o hematomas debido a los efectos del ketoprofen sobre las plaquetas. Por el mismo motivo, el ketoprofen se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedades dentales. Las intervenciones dentales se deben realizar antes de iniciar el tratamiento

ketoprofen, debido al riesgo potencial de sangrado. Además, los pacientes deben ser instruidos en la correcta higiene bucal.

El ketoprofeno se clasificada dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. Los diversos estudios clínicos realizados no han vinculado el ketoprofen durante el embarazo a defectos congénitos. A pesar de ketoprofeno no ha sido demostrado causar daño fetal precoz en el embarazo, el uso de ketoprofeno debe ser evitado a menos que los beneficios terapéuticos potenciales justifican su uso durante el embarazo.

Si se usa durante el tercer trimestre, ketoprofen se clasifica dentro la categoría D debido a que los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden causar la constricción intrauterina del conducto arterioso fetal. Se ha producido hipertensión pulmonar persistente debido a la constricción del conducto arterioso en los recién nacidos cuyas madres recibieron inhibidores de la síntesis de prostaglandinas durante el embarazo. Igualmente, los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas también tienen el potencial de prolongar el embarazo e inhibir el parto si se utilizan durante el tercer trimestre

INTERACCIONES

Es posible el aumento de los efectos adversos gastrointestinales si el ketoprofen se utiliza con otros AINEs, alcoholl, corticosteroides o salicilatos. Además, la administración concomitante de aspirina y el ketoprofeno se ha traducido en una reducción en el metabolismo y/o un aumento del aclaramiento de ketoprofeno debido al desplazamiento de las proteínas a las que se une.

Debido a que los AINEs pueden causar sangrado gastrointestinal, inhibir la agregación plaquetaria, y prolongar el tiempo de sangrado, se pueden observase efectos aditivos en los pacientes tratados con antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes o agentes trombolíticos.

Aunque se ha observado una interacción clínicamente significativa entre el ketoprofen y warfarina, no se ha producido una prolongación del tiempo de protrombina. Sin embargo, se recomienda, una estrecha vigilancia de la protrombina durante y poco después el uso concomitante de ketoprofeny la warfarina.

El ajo, Allium sativum, el jengibre, Zingiber officinale, y el ginkgo, Ginkgo biloba, también tienen efectos clínicamente significativos sobre la agregación plaquetaria que ocasionan un aumento potencial del riesgo de sangrado cuando se usa con AINEs. Igualmente, puede ocurrir un mayor riesgo de sangrado cuando se utilizan AINEs con agentes que causan una trombocitopenia clínicamente significativa debida a la

disminución de la agregación plaquetaria. Se han descrito interacciones notables con agentes antineoplásicos mielosupresores, globulina antitimocítica y cloruro de estroncio-89.

La administración concomitante de cidofovir y AINES está contraindicada debido a la posibilidad de aumentar la nefrotoxicidad. Los AINE se deben suspender 7 días antes de comenzar cidofovir.

La administración concomitante de ketoprofeno con probenecid puede aumentar las concentraciones plasmáticas del ketoprofeno. Además, el metabolismo de ketoprofeno puede ser inhibido. No se recomiendal uso simultáneo de estos agentes.

Las elevadas concentraciones de litio pueden incrementar la toxicidad de este fármaco y pueden ocurrir durante el tratamiento con ketoprofen. Los niveles de litio deben ser monitorizados cuidadosamente en pacientes que reciben tratamiento con AINE.

La administración concomitante de ketoprofen y digoxina puede aumentar la concentración plasmática de digoxina. Esta interacción es más importante en pacientes con insuficiencia renal.

El ketoprofeno inhibe las prostaglandinas renales y puede potenciar la nefrotoxicidad de la ciclosporina.

Los AINEs pueden reducir la eliminación de metotrexato, lo que resulta en niveles de metotrexato elevados y prolongados en suero. Se han producido complicaciones graves o mortales cuando se han administrado AINEs a pacientes que tratados con altas dosis de metotrexato. La función renal debe ser monitorizada durante la tratamiento inicial o cuando la dosis de AINE se aumenta.

Los AINEs pueden disminuir los efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos de los diuréticos a través de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas renales. La administración concomitante de AINEs con diuréticos, especialmente triamtereno, puede aumentar el riesgo de desarrollar insuficiencia renal secundaria a la disminución del flujo sanguíneo renal. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar cambios en la eficacia de su tratamiento con diuréticos y los signos y síntomas de insuficiencia renal. El uso concomitante de ketoprofeno y medicamentos ahorradores de potasio, como el triamtereno o la espironolactona, puede provocar hiperpotasemia.

El ketoprofeno puede reducir la eficacia de otros agentes antihipertensivos tales como beta-bloqueantes e inhibidores de ECA como el captopril, tal vez como resultado de su efecto sobre la síntesis de prostaglandinas renales.

Para la prevención de la gastritis inducida por AINEs algunos autores recomiendan el Misoprostol, aunque éste no es siempre eficaz.

Los datos preclínicos sugieren que los agentes que inhiben la síntesis de prostaglandinas, como los AINE podrían disminuir la eficacia de la terapia fotodinámica con verteporfina o porfímero.

La indometacina, y posiblemente otros AINEs, pueden reducir el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA. Los inhibidores de la ECA reducen la presión arterial y aumentan la excreción urinaria de prostaglandinas y la actividad de la renina plasmática. Estos efectos pueden ser abolidos de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas endógenas por los AINEs, sobre todo en los pacientes con bajos niveles de renina o hipertensión dependiente de volumen. En algunos pacientes conla función renal comprometida que están siendo tratados con AINEs, la administración conjunta de inhibidores de la ECA (por ejemplo, enalapril y lisinopril) puede resultar en un mayor deterioro de la función renal. Estos efectos suelen ser reversibles. Por lo tanto, la presión arterial y la función renal deben ser monitorizados estrechamente cuando un AINE se administra a un paciente que está tomando un inhibidor de la ECA.

En un estudio retrospectivo, las mujeres que tratadas con alendronato AINEs concomitantemente, se observa un riesgo 70% mayor de desarrollar un evento adverso gastrointestinal, como úlcera gástrica. En contraste, el tratamiento concomitante con corticosteroides no se asocia con un mayor riesgo de efectos adversos gastrointestinales.

REACCIONES ADVERSAS

La dispepsia se presenta en aproximadamente el 12% de los pacientes tratados con ketoprofen y es la más frecuente reacción adversa gastrointestinal. También son frecuentes las náuseas/vómitos, dolor abdominal, diarrea, estreñimiento y flatulencia son (3-9%). Las reacciones más graves (<1%) incluyen gastritis, hemorragia rectal, úlcera péptica, sangrado gastrointestinal, perforación gastrointestinal, hematemesis, y ulceración intestinal, que no pueden ser precedidos por otros síntomas.

Los factores de riesgo para desarrollar úlcera péptica incluyen un historial de problemas gastrointestinales, el tabaquismo o el alcoholismo. La incidencia de sangrado también puede verse afectada por la acción del ketoprofeno sobre la agregación plaquetaria y es de particular importancia en pacientes con coagulopatías o antecedentes de enfermedad gastrointestinal.

El rash maculopapular y la urticaria ocurre en 1-3% de los pacientes tratados con ketoprofeno y son las reacciones dermatológicas más comunes. Menos frecuentes, más severas son púrpura, erupción cutánea ampollar y dermatitis exfoliativa. Las erupciones puede indicar una respuesta de hipersensibilidad, y los pacientes que experimentan estos síntomas deben ser evaluados cuidadosamente.

Se han reportado fotosensibilidad con poca frecuencia. Otras reacciones adversas graves como el eritema multiforme, síndrome Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, también han sido reportadas.

Los AINEs han demostrado provocar una disfunción plaquetaria, aunque este efecto es transitorio y reversible. Dado que la inhibición de la agregación plaquetaria parece correlacionarse con la concentración plasmática efectiva del fármaco, la semi-vida de cada AINE en cada paciente determina la duración de este efecto.

La cefalea es la reacción más frecuente del SNC asociada con ketoprofen. Con menor frecuencia (1-3%) se producen mareos, depresión, somnolencia, insomnio, y nerviosismo se producen con. El edema periférico se observa en el 2% de los pacientes tratados con ketoprofeno.

La exacerbación de la insuficiencia cardíaca congestiva y la enfermedad vascular periférica se han reportado con una frecuencia de menos del 1%. El ketoprofendebe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva u otras enfermedades que predisponen a la retención de líquidos.

Con poca frecuencia (<1%) ocurren hemorragia retiniana y cambios de la pigmentación durante el tratamiento con ketoprofen.

Se han observado hepatitis (incluyendo hepatitis colestásica), disfunción hepática, ictericia (<1%) con el ketoprofen, pero la relación causal no ha sido establecida. La elevación de las enzimas hepáticas ocurre en hasta el 15% de los pacientes que

reciben AINEs y en el caso de ketoprofen elevaciones que superan tres veces el límite superior de lo normal se producen en menos de 1%. El ketoprofeno se debe suspender si persisten o empeoranlos parámetros que representan la función hepática, o si presentan signos o síntomas de enfermedad hepática.

Los AINEs se asocian con efectos adversos renales, incluyendo necrosis papilar renal, síndrome nefrótico, hematuria, proteinuria y nefritis intersticial. La incidencia de estas reacciones es baja, pero pueden ser graves.

PRESENTACIONES

Orudis®, caps. 50 mg; comp.50 y 100 mg; sup. 200 mg; amp. 100 mg/2ml

Ketoprofeno Ratiopharm, caps. 50 mg

ANTIHISTAMÍNICO Y ANTIINFLAMATORIOS 5

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