Antihistaminicos tipo-h2-ii3

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Antiulcerosos Dr. Randolph Alonso

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Antiulcerosos

Dr. Randolph Alonso

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Antiulcerosos

En base a los conocimientos sobre los mecanismos que contribuyen al origen de las úlceras, se han creado diversas estrategias terapéuticas, entre ellas la supresión de los factores agresivos que contribuyen a la acidificación, mediante el empleo de antiácidos, antagonistas del receptor H2, inhibidores de la bomba de H+, K+, ATPasa.

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Antagonistas del receptor H2

Antagonistas del Receptor H2 de la Histamina

Burinamida y la cimetidina, conservan el anillo imidazol de la histamina. En los compuestos más modernos este anillo quedó sustituido por furano (ranitidina) o un tiazol (famotidina, nizatidina).

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En conjunto estos fármacos son más hidrófilos que los antagonistas H1 y llegan al SNC sólo en porción limitada. Los antagonistas H2 son muy lipófilos, como la zolentidina que se encuentra en estudio por su potencial capacidad de antagonizar a la histamina en el SNC, tiene poco o ningún efecto en la secreción de ácido.

Antagonistas del receptor H2

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En las úlceras, los antagonistas H2 disminuyen en un grado importante la secreción basal y nocturna de ácido y la estimulada por los alimentos y otros factores, reducen el dolor y apresuran la cicatrización.

Antagonistas del receptor H2

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Antihistamínicos tipo H2

Fármacos mas utilizados: Cimetidina, Ranitidina, Famotidina.

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Mecanismo de acción

Se les usa como antagonistas competitivos de los receptores de histamina llamados H2.

Bloquean la secreción gástrica del HCl.

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Fármacos H2 antihistamínicos

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NHN

CH3O

O CH3

NHN

CH3

OH

NHN

CH3

S

NH2

NH

CH3

SCH3

N N

+

a b

cethyl 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylate

methyl N'-cyano-N-methylimidothiocarbamate

Síntesis Cimetidine

Reactivos: (a) liq NH3, Na, t-BuOH, luego MeOH, NH4CI; (b) HS(CH2)2NH2.HCI, 48% aq. HBr, reflux, 18 h; (c) MeCN, reflux, 48 h.;

SH

NH2

2-aminoethanethiol

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NHN

CH3

S

NH2

NH

CH3

SCH3

N N

NH

N

CH3

S

NH

NH

CH3

N

N

+

d

Síntesis Cimetidine

(c) MeCN, reflux, 48 h..

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O

OH

O

OH

NCH3

CH3

O

Cl

NCH3

CH3

CH3 NH2S NH

N+

OH

O

+S

NH

N+

OH

O

NH

CH3

+

a b

c

Síntesis Ranitidine

Reactivos: (a) MeNH2.HCI, aq. CH2O, 0°, 3 h; (b) HS(CH2)2NH2.HCI, conc. HCI, 18 h, 0°; (c) MeNH2, EtOH, DCE, 70°, 5.5 h;

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Síntesis Ranitidine

O

N

CH3

CH3

S

NH

N+

OH

O

NH

CH3

O

Cl

NCH3

CH3

S

NH

N+

OH

O

NH

CH3

+ d

Reactivos: (d) add 16, 120°, 30 mins.

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Síntesis Famotidina

Reactivos: (a); (b) EtOH, H20, CI(CH2)2CN, NaOH, 10° to rt, 2 h;

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Síntesis Famotidina

(c) Me2CO, PhCONCS, reflux, 5 h; d) Me2CO, H20, K2CO3, 50°, 5 h;

NS

S

NH2

N

N

S

S

NH

N

S

NH

O

c d

N

S

S

NH

N

S

NH2

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Síntesis Famotidina

(e) MeI EtOH, reflux, 1 h; (f) MeOH, NH3, NH4CI, sealed tube 85°, 15 h;

NS

S

NH

N

SNH2

NS

S

N

NH2

NH2

N

e,f

N''-(4-{[(2-cyanoethyl)thio]methyl}-1,3-thiazol-2-yl)guanidine

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NS

S

N

N

NH2NH2

NS

S

N

N

NH2

NH2

NH2 SNH2

O

O

g,h

NH2

SNH2

O

O

sulfamide

Síntesis Famotidina

(g) MeOH, CHCI3, HCl gas, 0°, 4 h; (h) MeOH, NH2SO2NH2, reflux, 3 h.

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Inhibidores de la H+, K+-ATPasa

Inhibidores de la H+, K+-ATPasa, bomba de protones, está situada sobre la membrana apical de la célula parenteral, entonces se han creado inhibidores específicos de la familia de benzimidazoles sustitutivos, el lanzoprazol y el omeprazol.

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Inhibidores de la bomba de protones

Los inhibidores de la bomba de protones poseen un grupo sulfinil en un puente entre los anillos de benzimidazol y piridina. A pH neutro ambos son bases débiles estables y liposolubles carentes de actividad.

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Al llegar a las células parietales desde la sangre de difunden hacia los conductillos secretores, sitio en que los fármacos quedan protonados y por tanto atrapados.

Inhibidores de la bomba de protones

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El compuesto protonado forma ácido sulfénico y una sulfemanida. Esta última interactúa de manera covalente con grupos sulfridrilos, en sitios cruciales del dominio extracelular de la H+, K+-ATPasa. Con dos moléculas del inhibidor, se inhibe completamente la enzima.

Inhibidores de la bomba de protones

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El omeprazol y el lanzoprazol deben considerarse profarmacos.

Inhibidores de la bomba de protones

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La selectividad de estos fármacos se debe a la necesidad de condiciones ácidas para así generar el inhibidor reactivo y la captura del fármaco protonado y la sulfenamida catiónica dentro de los conductillos ácidos y junto a la enzima diana.

Inhibidores de la bomba de protones

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Inhibidores de la bomba de protones

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N

NH

S

N

CH3O

CH3

CH3

O

O

CH3

NH

NH

S

N+

CH3O

CH3

CH3

O

O

CH3

NH

NH

S

N+

CH3O

CH3

CH3

OH

O

CH3

N

NH

S

N+

CH3

O

CH3

CH3

O

CH3

NH

NH

S

N+

CH3

O

CH3

CH3

O

CH3

S

R

NH

NH

SH

N+

CH3O

CH3

CH3

O

CH3

N

NH

S

N

CH3 O

CH3

CH3

O

CH3

Omeprazol

Sulfenamida

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Síntesis

N

NH

S

N

CH3

CH3

O

O

CH3

Cl

CH3

O

CH3

OHCH3

O

CH3

N

O

CH3 CH3

OO

OCH3

O

CH3 CH3

O

OH

O

CH3 CH3

NH

OH

Cl

CH3 CH3

N

Cl

N

NH

SH

O

CH3

a b c

d

e

f

5-methoxy-1H-benzimidazole-2-thiol

4-chloro-2-(chloromethyl)-3,5-dimethylpyridine

2-(hydroxymethyl)-3,5-dimethylpyridin-4(1H)-one

Reactivos: (a) HOAc, pyrrolidine, PhH, azeotrope; (b) (COCI)2, CHCI3, reflux 25 min. MeOH, reflux, 10 min; (c) NaBH4, MeOH, 45 min., rt; (d) 32% aq. NH3, 60°, 48 h;(e) POCI3, reflux 1 h; (f) THF, 2N NaOH, 40°, 18 h.

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Prostaglandinas

Regula a la Adenilato ciclasa en las células parietales

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H3

H3 se conocen como autoreceptores → a nivel

del CNS

Los compuestos agonistas H3 → asma

↓Depresores colinérgicos →Epilepsia

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Agonistas y antagonistas H3

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Antagonista H1 otras aplicaciones

Ruptadine : Antagonista: Factor activador de plaquetas, Broncoconstricción.

RH1: adipogenesis inducida por la insulina

N

N

Cl

N

CH3

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Antagonista H1 otras aplicaciones

Philip J. Rosenthal :Clorfeniramina-Cloroquina tratamiento efectivo frente a cepas resistentes a CQ

N

N

Cl

CH3

CH3

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El compuesto 33b, redujo el tiempo de memoria social, aumento el tiempo de retención de la información en la memoria temporal.

Antagonista H3 otras aplicaciones

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H4

Anti-inflamatorios