Antihistamínicos y anticolinérgicos

Cátedra de Química MedicinalFacultad de Farmacia y Bioquímica

Universidad de Buenos Aires

La histamina es una amina biógena

Es un autacoide. Está definido como sustancia formada metabólicamente por un grupo de células que altera la función de otras a nivel local.

Se encuentra almacenada en los mastocitos y basófilos en forma inactiva, ya sea formando parte del complejo granular proteína-heparina o en sitios de unión iónica.

Estos mastocitos, que contienen histamina, se encuentran en grandes cantidades en la piel, en las mucosas del tracto GI, y en las vías aéreas: pulmón y árbol bronquial.

Diversos estímulos antígeno-anticuerpo, en reacciones inflamatorias alérgicas, permitirán la liberación de histamina activa del mastocito.

Si la liberación de histamina es exacerbada se puede producir el conocido “shock anafiláctico”.

NH2

NHN

NH2

NHN

Tautómero τ

Tautómero π

La acetilcolina es un neurotransmisor asilado en 1867 y definido farmacológicamente en 1914.

Es un éster entre el ácido ácetico y el N,N,N-trimetil-2-hidroxi-etilamonio (colina) acompañado de su contraión.

Está ampliamente distribuida en el sistema nervioso central y sistema nervioso periférico.

Sus receptores son identificados de acuerdo a la actividad encontrada frente a Nicotina o Muscarina, siendo los mismos Nicotínicos (ionotrópicos) y Muscarínicos (metabotrópicos).

Es sintetizada por la neurona presináptica e inactivada rápidamente en la brecha sináptica por medio de la Acetilcolinesterasa.

NO

H3C CH3

H3C CH3

O

NH2

COH

O

N

HN

NH2

NHN

Cofactor: Piridoxal fosfato

Aminoácido aromáticodescarboxilasa

H2N COH

O

OH

H2N

OH

NOH

NO

Serina descarboxilasa

ColinaN-Metiltransferasa

H3C CH3

H3CColina acetiltransferasa

Acetil-SCoAH3C CH3

H3C CH3

O HSCoA

Biosíntesis de histamina

Biosíntesis de acetilcolina

Antihistamínicos

NH2

NHN

Receptores a histamina

H1 H2 H3 H4

Localización

Músculo liso de vía aérea y gastrointestinal. Aparato cardiovascular, médula suprarrenal, células endoteliales. Lifoncitos y SNC.

En SNC, corazón, músculo liso del útero y vascular. Basófilos, mastocitos, lifoncitos. Células parietales de la mucosa gástrica.

Neuronas en SNC, nervios periféricos y mastocitos gástricos.

Pulmón, hígado, bazo, SNC, neutrófilos, eosinófilos, corazón y músculo esquelético.

Función

Contracción del músculo liso bronquial, prurito, dolor, permeabilidad vascular aumentada, hipotensión, rubicundez, facial, liberación de mediadores proinflamatorios, aumento de PG, reclutamiento de células inflamatorias, secreción de moco, cefalea, taquicardia, activación de nervios aferentes vagales de las vías aéreas estimulando los receptores de la tos.

Permeabilidad vascular aumentada, regula la secreción de HCl gástrico, relajación del músculo bronquial, producción de moco en vías aéreas, efecto lipolítico en células sebáceas, estimulación de células T, quimiotaxis de neutrófilos, basófilos y liberación de sus enzimas. Citotoxicidad y proliferación de lifoncitos. Cefaleas, taquicardia y rubicundez.

Previene la broncoconstricción excesiva, inhibe la secreción de HCl gástrico, vasodilatación de vasos cerebrales, feedback negativo para la liberación de neurotransmisores en nervios periféricos, controla la producción de H en neuronas histaminérgicas del SNC, controla la liberación de NT a nivel del SNC.

Se presume que interviene en procesos inflamatorios, alergia y asma.

Antihistamínicos

La liberación de histamina produce

A nivel periférico:

● Vasodilatación mediada a través de receptores H1 (principalmente) y H2 (en menor medida).

● Extravasación de líquidos con formación de edemas: incremento de la permeabilidad vascular y facilitación del paso de leucocitos circulantes (preferentemente acción H1).

● Sensación de prurito y dolor

● Broncoconstricción y aumento de la contracción de la fibra lisa intestinal (aumento de movimientos peristálticos por acción H1).

● Hipotensión, según la cantidad de Histamina que se ha liberado.

● Estimula la secreción ácida gástrica (acción H2).

A nivel central:

La histamina intensifica el estado de vigilia, aumento de la actividad motora y es inhibidora del apetito a nivel hipotalámico.

Antihistamínicos

Dominios del receptor H1

implicados en la interacción Histamina-Receptor H1

Antihistamínicos

Antihistamínicos

Receptor H1 modelado a partir de su secuencia de aminoácidos empleando la estructura tridimensional cristalográfica del receptor β2 como templado.

Cortesía: Dr. Federico Monczor.

EL DESARROLLO DE ANTAGONISTAS SELECTIVOS DE RECEPTORES H1 HA DADO LUGAR A FÁRMACOS ANTIALÉRGICOS

Derivan del hallazgo casual de la actividad del piperoxano como antiH1 dando las familias: Eteres de aminoalquilo, Monoaminopropilos, Etilendiaminas, Etilendiaminas piperazínicas,

Derivados tricíclicos.

EL DISEÑO DE ANTAGONISTAS SELECTIVOS DE RECEPTORES H2 HA CONDUCIDO A FÁRMACOS ANTIULCEROSOS

Modificaciones sobre la estructura de histamina, obtenidas por diseño indirecto a partir del análisis del ligando endógeno: Burimamida, Cimetidina, Ranitidina.

Antihistamínicos

XN

R2

R1

Agonistas dopaminérgicos

Antihistamínicos

Agonistas muscarínicos

Agonistas adrenérgicos

Antidepresivos

Antagonistas muscarínicos Bloqueantes beta

Antagonistas dopaminérgicos

Analgésicos centrales

O

OH

O

NH

NH2 H3C

CH3

S

N

NH

CH3H3C

H

H

O

N

CH3

CH3

CH3

Cl

S

N

NH3C

CH3

NH

N

O

NH

CH3

CF3O

N

CH3

H3C

H3C

H3CO

O

N+

NH2

H3C

H3C

CH3

O

ON

PiperoxanoPrototipo de los antiH1

Difenihidramina

X

R1

R2

H2C

N

R4

R5CH2

Farmacóforo deducido de la farmacomodulación de compuestos con actividad antiH1

Utilizado en investigación como antagonista α1. Se observó el efecto protector frente al broncoespasmoproducido por nebulización de una solución de histamina en animales de experimentación.

X

R1

R2

H2C

N

R4

R5CH2

Relación estructura-actividad de compuestos antiH1

1

3

4

2

5

1 = El Nitrógeno puede formar parte de un ciclo puequeño.

2 = El Nitrógeno puede formar parte de un ciclo con el puente etileno.

3 = Se puede salificar.

4 = Ramificación con resto alquilo corto.

5 = Se puede formar un anillo entre R1 y R2 dando derivados de sistemas tricíclicos:

A) Fenotiazinas

B) Tioxantenos

C) Dibenzocicloheptanos / dibenzocicloheptenos

R1 / R2 = Anillos aromáticos, bencilo y heterociclos voluminosos determinan el ANTAGONISMO (por reemplazo del imidazol de la histamina)

R4 / R5 = Restos alquílicos pequeños como: Ciclobutilo, ciclopropilo, metilos y etilos.

X = Puede ser CH, O, S y N, definiendo la la variedad en la familia química de antiH1:

CH-O = Derivados de Aminoalquiléteres

N = Derivados de Etilendiaminas

CH = Derivados de Monoaminopropilos

C

S

CH2

CH2

NH

S

Relación estructura-actividad de compuestos antiH1

Difenhidramina

Propanolol

REA - Aminoalquiléteres

ON

CH3

CH3R1

R2

R3

N indispensable terciario o parte de un ciclo: difenpiralina y meclastina.

Cuaternización del N: aumenta los efectos anticolinérgicos, por ejemplo con bromuro de metilo

Cambio por S. El tioéter derivado disminuye la afinidad antihistamínica pero aumenta la anticolinérgica

Cambio por un 2-piridilo aumenta la afinidad antiH1 pero

por un 2-tienilo la disminuye

Los restos en R1 y R2 como halógenos, metilos o metoxilos

disminuyen la afinidad anti-H1 y aumenta la anticolinérgica.

En R3 aumentan la afinidad anti-H1, disminuyendo los efectos

anticolinérgicos no deseados.

LOS ANILLOS AROMÁTICOS PARA UNA ACCIÓN ANTI-H1 ÓPTIMADEBEN SER NO COPLANARES

REA - Aminoalquiléteres

O

CH3

N

S(-)Doxilamina, isómero más activo

Clemastina o CarbinoxaminaS(+) es 4 veces más activo

O

N

N

CH3

CH3

CH3

La presencia del 2-piridilo aumenta la actividad antiH1.

La introducción de un metilo genera un carbono asimétrico o quiral, con lo que la actividad anti-H1 pasa a ser estereoselectiva.

El Cloro en para en el anillo aromático, aumenta la duración de acción ya que es desactivante de la p-hidroxilación en el metabolismo del fármaco.

O

N

CH3

N

H3C

Cl

Orfenadrina (relajante muscular)2-metilo, disminuye la actividad antiH1 y aumenta la anticolinérgica.

Difenhidramina, antiH1 con efectos sedantes.

EbastinaAntiH1 de segunda generación. Es no sedativo.

También inhibidor de la sutancia P, Inhibidor del factor de agregación plaquetaria (PAF). Utilizado en el tratamiento de la

rinitis alérgica.

REA - Etilendiaminas

N

NCH3

CH3

R1

R2

R3

Puede formar parte de un ciclo: Etilendiaminas piperazínicas

Cambio por:2-piridilo: Aumenta la afinidad antiH1 con menores efectos adversos. (Tripelenamina).

Por un 2-tienilo: disminuye la afinidad antiH1 en cualquiera de los 2 anillos.

Los restos en R3 aumentan la afinidad antiH1. Por ejemplo, un metoxi en posición 4 (Pirilamina).

Aquellos restos situados en R1 y R2 en el anillo aromático la disminuyen.

También la posición R3 ocupada proteje al compuesto de la hidroxilación aromática.

Fenbenzamina R1,2,3 = H

Isómero de posición

N

N CH3

H3C

Reemplazo bioisostérico

REA – Etilendiaminas piperazínicas (Benzihidrilpiperazinas)

N N R3

R1

R2

Se ha encontrado para éstos compuestos: Lento comienzo de acción. Mayor duración de acción, mayor potencia y baja toxicidad.

Con 2 centros básicos capaces de protonarse. Disminuyen los efectos depresores sobre SNC.

R1, R2 = H y R3 = CH3 Ciclizina

Alquilación Formación de anillo

N N CH3

R1

R2

CH3

H3CCH3

CH3

R1 y R2=H Bencilciclizina

R1=Cl y R2=HMeclizina

R1=Cl y R2=HBuclizina

R1 y R2=HCinarizina

R3El sistema piperazínico aumenta la rigidez entre los dos nitrógenos de las etilendiaminas. Comparten la REA de las familias anteriores, pero pueden cambiar los requerimientos de R3.

N N

Cl

O

COOH

N N

Cl

O

OH

Oxidación

Hidroxizina. Tranquilizante menor sin provocar sueño.

Cetirizina:: No cruza BHE, por la introducción del grupo carboxílico.

Oxatomida:: acciones anti-H1, anticinetósica, anticolinérgica, acción estabilizadora del mastocito, vía inhibición de la sustancia P. Comercializada como profiláctico en el asma.

REA – Etilendiaminas piperazínicas de segunda generación

N

N

F

HN

N

OCH3

Astemizol.Retirado del mercado por sus efectos adversos a nivel cardíaco.

N

NNH

NH

OCH2CH3

COOOOC

Mayor selectividad hacia receptores H1 periféricos, con menor o nulo efecto sedante y anticolinérgico.

REA – Etilendiaminas de segunda generación

Emedastina.

N

NCH3

CH3

R

Carbono asimétrico. La actividad antiH1 se hace estereoselectiva. Los derivados dextrógiros son los más activos.

Primera generación:R = H. Feniramina.R = Cl. Clorfeniramina, 20 veces más potente que el prototipo.

N terciario o participando de un ciclo. Por ejemplo: Triprolidina y Cicliramina.

REA – Monoaminopropilos

Basándose en la observación de que el reemplazo de un resto fenilo de la difenhidramina por un 2-piridilo, da lugar a un derivado de

mayor índice terapéutico, se ensayan Feniramina, prototipo de la familia.

N

HO CH3

CH3

CH3

OH

Segunda generación:Con efectos adversos a nivel cardíaco. Por oxidación a grupo carboxílico de uno de los metilos del resto terbutilo, se obtuvo un derivado sin efectos tóxicos: Fexofenadina

Terfenadina

N

NCH3

CH3

CH

NCH3

CH3

Reemplazo bioisostérico

Isómero de posición

N

H

N

CH3

COOH

Acrivastina: Derivado de la Triprolidina, en el que se ha introducido un grupo carboxivinilo sobre la piridina.

Tripolidina: la actividad será dependiente del isómero.

NCH3

N

H

REA – Monoaminopropilos

Formación de dobles enlacesAdopta isomería geométrica.

Homología superior y formación de anillo.

X

Y

NR2 R1

N

NR2 R1

N

NCH3H3C

S

REA – Derivados tricíclicos

Primer representante del grupo son las Fenotiazinas

Fenetazina. Descubierta en 1945.

PROTOTIPO ESTRUCTURAL

N,N-dimetil-2-(10H-fenotiazin-10-il)-etanamina

Provienen de la farmacomodulación de las etilendiaminas

X Y

N S

CH S

C= S

C= CH=CH

C= CH2-CH2

Fenotiazinas

Tioxantenos

DibenzocicloheptenosDibenzocicloheptanos

Complicación molecular

N

NH3C CH3

S

H3C

N

N

S

H3C

CH3H3C

N

N

S

CH3

CH3

N

N

S

CH3 CH3

REA – Derivados tricíclicos

La ramificación de la cadena etilénica:

Duplica la actividad antiH1 con respecto a la Fenetazina pero aumenta la acción sedante y anticolinérgica, observándose xerostomía, visión borrosa, estreñimiento retención urinaria, entre otras.

Prometazina

AntiH1 - antiemético

AntiH1 y Antiparkinsoniano:

Actividad antiparkinsoniana debida al aumento de la acción anticolinérgica central resultante del agregado de los restos etilo.

EtopropazinaDietazina La elongación de la cadena lateral por

homología a 3 carbonos da compuestos con acción tranquilizante - neutoléptica - antipsicótica.Promazina: Tranquilizante, antiemético con efecto secundario antiH1.

Homología

X

Y

R

N

S

NR2 R1

N

S

NR2

R1

GAE N

NH3C

CH3

REA – Derivados tricíclicos

De forma adicional, a la farmacomodulación de los sistemas tricíclicos con respecto a la cadena lateral alquílica, la relación geomética de los 3 ciclos fusionados permite también modificar las propiedades

farmacológicas

Antihistamínicos

N

NH3C

CH3

Neurolépticos Antidepresivos y Neurolépticos

Antidepresivos

REA – Derivados tricíclicos

γ

N

NH3C

CH3

α

N

S

NR2

R1

GAE

β

N

NH3C

CH3

REA – Derivados tricíclicos

Angulos fenotiazinas

Análisis de los ángulos

α = 55ºβ ~ 0ºγ = 0º

Sistema tricíclico para formular Neurolépticos

α

REA – Derivados tricíclicos

Angulos dibenzocicloheptenos

Análisis de los ángulos

α = 50ºβ = 30ºγ = 0º

Sistema tricíclico para formular Neurolépticos y Antidepresivos

α

β

REA – Derivados tricíclicos

Angulos dibenzocicloheptanos

Análisis de los ángulos

α ~ 50ºβ = 30ºγ = 20º

Sistema tricíclico para formular Antidepresivos

γ

α

β

PARKINSON

Es una enfermedad es neurodegenerativa, dónde hay un déficit de DOPAMINA en el centro estriado.

Cursa con: Temblores involuntarios, rigidez muscular, mayor salivación, bradicinesia, acinesia

¿Cómo se mejoran estas manifestaciones clínicas?

Una de las medidas para el tratamiento es con ANTICOLINÉRGICOS.

HO

HO

NH2

EN LOS FÁRMACOS NEUROLÉPTICOS SE HACE REFERENCIA A EFECTOS ADVERSOS POR BLOQUEO DE

RECEPTORES D2 (PARA SU FUNCIÓN ANTIPSICÓTICA, SE CREE NECESARIO EL BLOQUEO D3, PERO NO SE

LOGRA SELECTIVIDAD SOLO A ESE RECEPTOR)

EL RESULTADO DEL BLOQUEO D2 SON MARCADOS EFECTOS EXTRAPIRAMIDALES DEL TIPO PARKINSON.

REA – Derivados tricíclicos

N

N

S

CH3

CH3

La adición de un aceptor de electrones en posición 2 del tipo Cl, CF3 (trifluopromazina), COCH3 , SC2H5 incrementa la acción tranquilizante, anticolinérgica y disminuye el antagonismo hacia los receptores H1 (que a nivel central contribuye a la sedación).

La máxima potencia antipsicótica se observa con la cadena lateral elongada a 3 carbonos mas el GAE en posición 2, y es debido a la conformación favorable que adopta el compuesto.

N

N

S

CH3

CH3

Cl

Clorpromazina (1950)

REA – Derivados tricíclicos

Clorpromazina: Prototipo para el desarrollo de antipsicóticos / neurolépticos.

Antipsicótico (bloqueo D2 / D3)

Antiemético (bloqueo D2)

Fuertemente Sedativa.

Fuerte acción anticolinérgica, bloqueo de los receptores alfa adrenérgicos y bloqueo de receptores Dopaminérgicos D2 con el resultado de marcados efectos secundarios extrapiramidales.

Efectos secundarios que se desean modificar por optimización:

Reacciones extrapiramidales (por bloqueo D2 / vía nigroestriada): Acatisia. Parkinsonismo y síndrome maligno neuroléptico

Discinesia tardía: movimientos involuntarios.

Bloqueo alfa-adrenérgico: Hipotensión ortostática, taquicardia refleja, arritmias.

Efectos anticolinérgicos: Xerostomía, visión borrosa, constipación, retención urinaria.

Bloqueo H1 central: Sedación.

Efectos neuroendocrinos: (por bloqueo D2 / vía tuberoinfundibular): Hiperprolactinemia, galactorrea, amenorrea, ginecomastia, infertilidad, impotencia.

Análogos de Fenotiazinas neurolépticas de cadena lateral abierta por farmacomodulación a Fenotiazinas neurolépticas de cadena lateral cíclica: Alquilpiperazina y alquilpiperidina

N

S

N N CH3

CF3

Trifluoperazina

Neuroléptico de acción más rápida, de mayor potencia y con (menores) efectos extrapiramidales por bloqueo D2. Escaso efecto sedante.

REA – Derivados tricíclicos

Tioridazina

Neuroléptico: es el que posee menores efectos extrapiramidales de la familia, pero altos efectos anticolinérgicos.

Actividad antiemética muy baja (por el bajo bloqueo D2). Hipotensión por bloqueo alfa-adrenérgico, taquicardia refleja y alteraciones en el perfil electrocardiográfico (intervalo QT prolongado). Impotencia.

N

S

N

S

H3C

CH3

Flufenazina: a igual dosis 20 veces más potente que Clorpromazina.

Perfenazina

Tietilperazina Proclorperazina

Neurolépticos Fenotiazínicos: Relacionado a un bloqueo dopaminérgico D2/3.Antieméticos: Bloqueo de receptores D2 en la zona bulbar quimiorreceptora gatillo del vómito.

REA – Derivados tricíclicos

S

Cl

N

S

H

N

CF3

N

OH

S

Cl

N

REA – Derivados tricíclicos

Farmacomodulación de Fenotiazinas Neurolépticas y Antihistamínicas

Formación de isómeros geométricos: Reemplazo del N sp2 fenotiazínico por carbono sp2

trans-Cloroprotixeno

AntiH1

cis-Cloroprotixeno

Neuroléptico

Flupentixol

Neuroléptico

Con menores efectos secundarios gracias a la introducción de la cadena lateral alquilpiperazina.

N

N

S

CH3

CH3

Cl

S

H

SO2N(CH3)2

N

N

CH3

S

N

CH3

REA – Derivados tricíclicos

Tiotixeno

Neuroléptico

De elección junto al Flupentixol

por sus menores efectos secundarios

en la patología esquizofrénica

Pimetixeno

AntiH1

Antialérgico potente.

Es un antihistamínico con acciones polivalentes:

Broncodilatador, antitusivo.

Usado en la Rinitis alérgica.

N

CH3

REA – Derivados tricíclicos

La sustitución de un resto fenilo en la ciproheptadina por tiofeno o piridina se traduce en una mayor actividad antihistamínica.

DERIVADOS CON ANILLO CENTRAL DE 7 ESLABONES (Dibenzocicloheptenos) obtenidos por farmacomodulación de las fenotiazinas:

Reemplazo del S fenotiazínico por vinileno (-CH=CH-) más N sp2 por C sp2 y cadena lateral abierta por alquilpiperidina

Ciproheptadina (1968)

AntiH1.

Orexígeno: Estimulante del apetito.

Antagonista serotoninérgico (Anti-5HT)

Utilizada en la anorexia nerviosa.

El ángulo, entre los anillos laterales con respecto al anillo central, resultante del reemplazo del S fenotiazínico por vinileno, es similar entre las fenotiazinas antihistamínicas y este tipo de derivados de 7 eslabones, por esto la actividad principal sigue siendo antihistamínica.

Además, la cadena lateral al encontrarse formando un ciclo (piridina), reduce los efectos anticolinérgicos y sedativos.

N

CH3

S

O

N

NNH2

Ketotifeno (1976)

Potente antialérgico.

A largo plazo, preventivo de la crisis asmática.

Bloqueo H1 y acción como agente estabilizador del mastocito (el cual produce y almacena los mediadores alérgicos).

Inhibe la liberación de histamina y mediadores pro-inflamatorios.

REA – Derivados tricíclicos

Epinastina

Potente antialérgico

Bloqueo H1, sin efectos anticolinérgicos.

Inhibidor de la sustancia P.

Inhibidor del factor agregante plaquetario (PAF).

Produce inhibición en la síntesis de Leucotrienos.

Utilizada en la conjuntivitis alérgica / prurito ocular.

N

N

COOCH2CH3

Cl

Loratadina (1988)

Anti-H1 potente de segunda Generación.Mínimo efecto sedante y mayor duración de acción

Profármaco: el metabolito activo es la desloratadina (menor paso BHE).

A pesar de romperse la coplanaridad, en la Loratadina, debido al reemplazo del S fenotiazínico a -CH2-CH2-, generando un ángulo marcado, la cadena lateral se encuentra rígida (como en la Ciproheptadina) por la existencia del C trigonal y la formación del ciclo piridina.

Por esto la acción resulta: Anti-H1, sin efecto sedante y anticolinérgico.

REA – Derivados tricíclicos

Anticolinérgicos

NO

H3C CH3

H3C CH3

O

Anticolinérgicos

Aminoalquiléteres: Son de primera Generación, cruzan BHE: efectos sedantes, somnolencia y efectos colaterales por bloqueo colinérgico periférico que puede ser exaltado por la cuaternización del N de la cadena lateral (las aminas terciarias tienen mayor efecto adverso a nivel central).

EFECTOS ADVERSOS ANTICOLINÉRGICOS

• Visión borrosa/midriasis

• Retención urinaria

• Constipación

• Sequedad bucal (xerostomía)

• Alucinaciones y confusión

• A dosis tóxicas convulsiones y depresión respiratoria.

TODOS AQUELLOS COMPUESTOS QUE TENGAN ESTRUCTURA SIMILAR A LA ACETILCOLINA, CON UN GRUPO VOLUMINOSO EN POSICIÓN 2 (ES DECIR QUE TENGAN CAPACIDAD ANTAGONISTA)

BLOQUEARÁN RECEPTORES MUSCARÍNICOS CON LOS CONSIGUIENTES EFECTOS ADVERSOS ANTICOLINÉRGICOS

Receptores muscarínicos

M1 M2 M3 M4

Localización

El receptor M1 se localiza en los ganglios nerviosos a nivel del nervio postaganglionar. En glándulas exocrinas y el sistema nervioso central.

Principalmente en el corazón.

En músculo liso: aparato digestivo, la vejiga urinaria, el tejido vascular y respiratorio, glándulas exocrinas, endocrinas y pulmón. En SNC central en donde inducen el vómito. Por lo general, causan contracción del músculo liso y un aumento en la secreción de glándulas.

SNC, páncreas y pulmón.

Función

Potenciales excitatorios postsinápticos en los ganglios simpáticos y parasimpático, secreción de glándulas salivales,secreción del jugo gástrico,puede tener funciones en el SNC relacionados con la memoria, broncoconstricción inducida por el nervio vago.

Actúa disminuyendo la frecuencia cardíaca al disminuir la velocidad de despolarización.

Contracción del músculo liso y broncoconstricción. Aumento en la síntesis de NO, causando relajamiento y vasodilatación (efecto paradójico de los parasimpaticomiméticos sobre el tono vascular y bronquiolar). Aumento de las secreciones del estómago, acomodación ocular,. En SNC inducen el vómito.

Tiene acción reguladora principalmente en SNC.

Anticolinérgicos

NO

H3C CH3

H3C CH3

O

M1: Neuronas SNC. Plexo mesentérico de la pared gástrica

Antagonistas M1: antiparkinsonianos

Antagonistas M1: antiulcerosos (Pirenzepina y Telenzepina)

Antagonistas M1: anticinetósicos/antiemético (vestibular): Escopolamina

M2: Aurícula y tejido cardíaco conductor.

Antagonistas M2: utilizados en incontinencia urinaria (Tolterodina, sobre M2 y M3). En bradicardia e hipotensión debida a crisis/descargas vaso-vagales (dolor intenso por infarto agudo de miocardio).

M3: Músculo liso y glándulas exócrinas

Antagonistas M3: Broncodilatadores (Bromuro de Ipratropio)

Antagonistas M3: Midriasis y ciclopejía (paralización de acomodación)

Antagonistas M3: Antiespasmódicos o espamolíticos

Anticolinérgicos

CiclopentolatoMidriático

GlicopirrolatoEn úlceras pépticas y broncoespasmo

Trihexifenidilo (Artane)AntiespasmódicoAntiparkinsoniano

Anticolinérgicos

1) Ésteres de Aminoalquilo

2) Aminopropanoles

3) Aminoamidas

Cicrimina

Antiparkinsoniano (acción central)

Isopropamida Ioduro

Antiespasmódico, disminuye la motilidad GI, antisecretorio de larga duración.

OH NOH N

C N

CH3

CH3

NH2O

H3C

H3C

CH3 I