AntileucotrienosAntileucotrienos

La importancia de los leucotrienos (LT) en la patología del asma ha inducido a la investigación científica a desarrollar moléculas capaces de impedir la síntesis o de antagonizar sus receptores

Víctor Rojas Cubas

Antileucotrienos

• El ácido araquidónico es un ácido graso que se transforma en leucotrienos (LTs) por diferentes pasos que se observan en la vía de la 5-lipoxigenasa

• Los leucotrienos son sintetizados por diferentes células, incluyendo: eosinófilos, neutrófilos, basófilos, linfocitos, macrófagos y mastocitos.

Antileucotrienos : Sintesis

• La biosíntesis de los leucotrienos procede como resultado de una acción catalítica secuencial de la 5-lipoxigenasa sobre el ácido araquidónico

• El paso final en la síntesis de los leucotrienos ocurre subsecuentemente a través de dos pasos separados, produciéndose leucotrieno B4 (LTB4) y los cisteinil leucotrienos (LTC4, LTD4 y LTE4).

RECEPTORES DE LOS LEUCOTRIENOS

• Los leucotrienos ejercen sus acciones biológicas al unirse y activar a los receptores específicos.

• Los subtipos de receptores para los cisteinil leucotrienos CysLT1 y CysLT2 han sido identificados farmacológicamente, pero sus estructuras moleculares no son del todo conocidas.

• El receptor para los no-cisteinil leucotrienos, leucotrieno B4, es un receptor transmembranal conocido como receptor de leucotrieno B (BLT).

INHIBIDORES Y ANTAGONISTAS DE LOS LEUCOTRIENOS

• Farmacológicamente, hay dos diferentes caminos para bloquear la acción de los leucotrienos: –inhibiendo su producción bloqueando

la 5-LO (inhibidor) –por bloqueo de sus receptores

(antagonistas)

Antileucotrienos

• Los antileucotrienos pueden ser subdivididos en cuatro clases en base al mecanismo de acción:

• - Clase I: inhibidores de la FLAP• - Clase II: inhibidores de la 5-LO• - Clase III: antagonistas del LTB4• - Clase IV: antagonistas de los cistenil-

leucotrienos

Clase II: inhibidores de la 5-LO

• Actuan mediante mecanismo de oxido reduccion.

• La 5 LO tiene un atomo de Fe3 Fe2 cuando la encima se ligue al sustrato.

• Loa inhibidores actúan reduciendo el Fe3 antes de la interacción enzima sustrato y haciendo inactiva la enzima misma

Inhibidores de los leucotrienos Zileuton

• El zileuton es probablemente el inhibidor de 5-LO mejor estudiado. Se ha establecido que el mejor régimen terapéutico para los adultos es 600 mg cada 6 horas.

• La droga es conjugada con el ácido glucurónico en el hígado y es excretado en la orina.

• Las dosis deben reducirse en los pacientes con función hepática alterada.

Clase IV. Antagonistas de los cistenil-leucotrienos

• Estos fármacos ejercen su acción como inhibidores competitivos de los receptores para el LTD4

• Que en el tejido pulmonar humano es común para los cistenil-LT, antagonizan estos últimos inhibiendo selectivamente los receptores Cys-LT1.

ANTAGONISTAS DE LOS LEUCOTRIENOS

ZAFIRLUKAST

• La dosis recomendada es de 20 mg dos veces diarias (dosis de 80 mg dos veces diarias se asocia con elevación de enzimas hepáticas); no está aprobado para su uso en niños menores de 12 años.

• La administración de zafirlukast con las comidas, comidas ricas en proteínas y grasas, reduce la biodisponibilidad del medicamento » 40%.

ANTAGONISTAS DE LOS LEUCOTRIENOS

PRANLUKAST

• Se administra dos veces al día, a una dosis de 450 mg cada 12 horas.

• La farmacocinética de pranlukast está influenciada por la hora de administración de los medicamentos: las concentraciones plasmáticas alcanzadas después de una dosis nocturna son consideradas elevadas comparadas con aquéllas obtenidas después de su administración en la mañana.

ANTAGONISTAS DE LOS LEUCOTRIENOS

MONTELUKAST

• El montelukast es el más reciente de los antagonistas de los receptores de los leucotrienos que ha sido aprobado.

• Es el único antileucotrieno que su uso es aprobado en niños desde los seis años de edad; su administración es una vez al día, vía oral, con la ventaja que su biodisponibilidad no es afectada por los alimentos en los adultos y mínimamente afectado en los niños.

ANTAGONISTAS DE LOS LEUCOTRIENOS

MONTELUKAST

• No interacciona con warfarina, terfenadina, teofilina, prednisona, digoxina y anticonceptivos orales.

• El fenobarbital reduce la concentración plasmática del montelukast.

• La dosis recomendada es 10 mg en adultos, 5 mg en niños (6-14 años) y 4 mg para menores de 6 años

Antileucotrienos

• Ventajas sobre otras drogas:1.En el asma inducido por el ejercicio :Por su efecto a largo plazo sin desarrollo de tolerancia,

comparándolas con los beta 2aagonistas.

2.Acción en el asma inducido por aspirina:Todos los procesos de asma producido pos aspirina

son debidos a cistenil leucotrienos y pueden mejorar bajo administracion a largo plazo de anTiLT

Antileucotrienos

3. Por via de administración oral :Por conllevar a una levada adhesividad al tratamiento y su potente acción sistémica

4. Adición de antileucotrienos a los corticoides inhalados Parece aumentar la dosis en estos últimos

Cuadro # 1. Antileucotrienos aprobados parauso en pediatría.

Antileucotrieno DosisMontelukast 2 – 6 años: 4 mg/día 6-12 años: 5 mg/día > 12 años: 10 mg/díaZafirlukast > 12 años: 20 mg/12 horasZileuton > 12 años: 600 mg/6 horas

Referencias1. Currie GP, McLaughlin K. The expanding role of leukotrienereceptor antagonists in chronic asthma. Ann AllergyAsthma Immunol 2006;97:731-41.2.Pajaron-Fernandez M, Garcia-Rubia S, Sanchez-Solis M,Garcia-Marcos L. Montelukast administered in the morningor evening to prevent exercise-induced bronchoconstrictionin children. Pediatr Pulmonol 2006 ;41:222-7.