Antirretrovirales y quimioterapia: una delicada relación
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TAR y QT: una delicada relación
En la actualidad la infección por VIH se ha
convertido en una enfermedad crónica
Se ha incrementado la longevidad del paciente
Las neoplasias (relacionadas o no con el sida) se han convertido en importantes
causas de enfermedad en el paciente VIH(+)
El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo desafío
El tratamiento ARV combinado es imprescindible para disminuir el riesgo de resistencias, infecciones oportunistas y muerte
Una neoplasia avanzada puede suponer un riesgo que requiera tratamiento inmediato puede ser prioritario frente al ARV
El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo desafío
Kohn. Tango
Cada vez es más
habitual que coincida
la necesidad de trata-
miento ARV y QT
El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo desafío
¿Cuáles son los
riesgos?
Monet. Seascape night effect
El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo desafío
Suma de toxicidades
Potenciales interacciones farmacocinéticas
Rousseau. Twilight landscape
El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo desafío
Suma de toxicidades
Potenciales interacciones farmacocinéticas
Rousseau. Twilight landscape
Suma de toxicidades
Tanto los ARV como la QT se relacionan con un importante
espectro de toxicidad
Beraud. The drinkers
Suma de toxicidades
Suma de toxicidades
NEUROTOXICIDAD
• DDI y d4T Neuropatía periférica potencialmente irreversible Suele aparecer semanas/meses después de
iniciar el tto pero puede aparecer antes si hay neuropatía preexistente
• Múltiples antineoplásicos se relacionan con neurotoxicidad• Derivados del platino, taxanos, alcaloides de la vinca,
bortezomib
Neuropatía periférica relacionada con la dosis y acumulativaManejo: ↓ dosis o intensidad
Suma de toxicidades
MIELOTOXICIDAD
• La mielosupresión, especialmente la neutropenia, es una complicación frecuente e importante en pacientes VIH(+)
AZT se asocia con neutropenia severa en el 8% de pacientes con enfermedad avanzada
• La mayoría de esquemas de QT se asocian con neutropenia
Suma de toxicidades
HEPATOTOXICIDAD
• Gran cantidad de antineoplásicos pueden ser hepatotóxicos o requieren modificación de dosis en pacientes con disfunción hepática
• Determinados ART pueden causar hepatotoxicidad que puede afectar a la dosificación de los antineoplásicos
Docetaxel PaclitaxelDoxorrubicina SorafenibEtopósido VincristinaImatinib VorinostatIrinotecan
Suma de toxicidades
HEPATOTOXICIDAD
• DDI, d4T, AZT hepatotoxicidad asociada con acidosis láctica y esteatosis
• MVC raro efecto hepatotóxico de origen alérgico
Suspender/sustituir antes de iniciar QT con fármacos metabolizados en hígado
• ABC, FTC, 3TC, TDF• EFV
< probabilidad de hepatotoxicidad
Suma de toxicidades
HEPATOTOXICIDAD
• La bilirrubina sérica se utiliza para dosificar antineoplásicos afectados por el metabolismo hepático
• Algunos ART (ATV, IDV) producen hiperbilirrubinemia no conjugada (indirecta) por inhibición de la UGT1A1
UGT: UDP-glucuronosil transferasa
En caso de tratamiento con ATV o IDV
En ausencia de otras evidencias, ignorar la bilirrubinemia para dosificar antineoplásicos
Las transaminasas y fosfatasa alcalina sí son de utilidad
Suma de toxicidades
CARDIOTOXICIDAD
• ATV, LPV/r, SQV, RPV se asocian con prolongación del intervalo QT
• Diversos antineoplásicos también se asocian con prolongación del intervalo QT
Antraciclinas NilotinibArsénico tióxido SunitinibDasatinib TamoxifenoLapatinib
Riesgo de arritmias y muerte súbita EVITAR ADMINISTRACIÓN CONJUNTA
El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo desafío
Suma de toxicidades
Potenciales interacciones farmacocinéticas
Rousseau. Twilight landscape
Potenciales interacciones farmacocinéticas
Absorción(A)
• Quelación• Modificaciones en el pH gastrointestinal• Modificaciones en la movilidad gastrointestinal• Destrucción de la flora bacteriana• Cambios en el metabolismo intestinal (glicoproteína-P)
Distribución
(D)
• Desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas• Limitación de la entrada del fármaco en su biofase por transporte activo (glicoproteína-P y otros transportadores de fármacos)
Metabolismo
(M)
• Inducción enzimática• Inhibición enzimática
Excreción(E)
• Excreción biliar (inhibición o inducción de transportadores en la membrana del hepatocito)• Excreción renal
Competición por la secreción tubular activa Cambios en el pH urinario Cambios en el flujo sanguíneo renal
Potenciales interacciones farmacocinéticas
METABOLISMO “NORMAL”
Cp
t
Potenciales interacciones farmacocinéticas
Riesgo: toxicidad
Aparición: muy rápida
INHIBICIÓN DEL METABOLISMO
Cp
t
Potenciales interacciones farmacocinéticas
INDUCCIÓN DEL METABOLISMO
Riesgo: ↓ efectividad
Aparición: lenta (1-2 semanas o más)
Cp
t
No todas las potenciales interacciones son iguales!!!
Contraindicada
Los fármacos están contraindicados para su uso simultáneo
AltaLa interacción puede causar la muerte y/o requerir intervención médica para minimizar o evitar efectos adversos graves
Moderada La interacción puede agravar la condición del paciente y/o requerir una alteración de la terapia
Menor
La interacción puede tener efectos clínicos limitados. Los síntomas pueden incluir un aumento de la frecuencia o la gravedad de los efectos adversos pero, en general, no requerirán una alteración importante de la terapia
Desconocida La gravedad de la interacción es desconocida
GRAVEDAD
Potenciales interacciones farmacocinéticas
Establecida
Estudios controlados han establecido claramente la existencia de interacción Excelente
Probable La documentación sugiere plenamente que existe interacción, pero faltan estudios bien controlados Buena
Teórica
- La documentación disponible es escasa pero las consideraciones farmacológicas han llevado a sospechar de la existencia de interacción
- Existe buena documentación para un fármaco similar
Suficiente
Desconocida No existe documentación Desconoc
ida
CAUSALIDAD
DOCUMENTACIÓN
Potenciales interacciones farmacocinéticas
No todas las potenciales interacciones son iguales!!!
Potenciales interacciones farmacocinéticas
Dependientes del Fármaco Dependientes del Paciente
Características físico-químicas Automedicación
Dosis del fármaco Edad avanzada
Fármacos con elevada tasa de unión a proteínas plasmáticas
Enfermedades crónicas de curso inestable
Utilización de inductores o inhibidores enzimáticos
Enfermedades cuyo control depende esencialmente de un tratamiento farmacológico
Fármacos de estrecho margen terapéutico
Fármacos utilizados en situaciones clínicas de alto riesgo
Características farmacocinéticas Insuficiencia renal y hepática graves
Características farmacodinámicasAparición de enfermedades intercurrentes que requieren la aplicación de un nuevo tratamiento sobre otro ya instaurado
Hay factores que favorecen su aparición
Potenciales interacciones farmacocinéticas
• ↑ potencial de interacciones
• Metabolización por ≠s isoenzimas difícil generalización por familias
• La mayoría de ARV que son sustratos, inductores o inhibidores
del CYP450 tienen elevada probabilidad de interacciones
ARV
Potenciales interacciones farmacocinéticas
• No son sustratos, inductores o inhibidores del CYP450
escasa probabilidad de interacciones
ARVINHIBIDORES TRANSCRIPTASA INVERSA ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS
INHIBIDORES DE LA FUSIÓN
Potenciales interacciones farmacocinéticas
• Metabolismo vía CYP450
• NVP y EFV son potentes inductores de CYP3A4
• ETR es inductor moderado de CYP3A4
• RPV no tiene efecto clínicamente significativo sobre CYP450
ARVINHIBIDORES TRANSCRIPTASA INVERSA NO ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS
↑ Aclaramiento de antineoplásicos metabolizados por CYP3A4
Potenciales interacciones farmacocinéticas
• Metabolismo vía CYP450
• Potentes inhibidores de CYP3A4 (y otras isoenzimas)
• RTV es el más potente de todos los IP, incluso a ↓ dosis
• RTV y TPV son inductores de algunas isoenzimas
ARVINHIBIDORES DE LA PROTEASA
↓Aclaramiento de antineoplásicos metabolizados por CYP3A4
Potenciales interacciones farmacocinéticas
• RALTEGRAVIR
Se metaboliza por glucuronidación (UGT1A1) No es sustrato, inductor ni inhibidor de CYP450
• ELVITEGRAVIR
Se metaboliza vía CYP3A4 Su metabolismo disminuye (su acción se potencia) con
inhibidores como RTV o cobicistat Interacciones potenciales cuando se administra con RTV o
cobicistat
ARVINHIBIDORES DE LA INTEGRASA
Potenciales interacciones farmacocinéticas
• MARAVIROC
Se metaboliza vía CYP3A4 Sustrato moderado de la gP
• VICRIVIROC
Se metaboliza vía CYP3A4
ARVINHIBIDORES DE LA ENTRADA (ANTAGONISTAS CCR5)
No interacciones con antineoplásicos metabolizados por CYP3A4
No son inductores ni inhibidores de CYP3A4
Potenciales interacciones farmacocinéticas
Deeken JF et al. Curr Opin Oncol 2009; 21(5):445-54
Potenciales interacciones farmacocinéticas
Rudek MA et al. Lancet Oncol 2011; 12:905-12
Potenciales interacciones farmacocinéticas
Rudek MA et al. Lancet Oncol 2011; 12:905-12
Potenciales interacciones farmacocinéticas
Antineoplásicos
Muchos antineoplásicos son metabolizados por CYP450 potenciales interacciones con ARV
• Antraciclinas, antimetabolitos, antibióticos, platinos
No se metabolizan por CYP450 escaso potencial de interacciones
Potenciales interacciones farmacocinéticas
Antineoplásicos
• Derivados de la camptotecina (irinotecan, topotecan)• Inhibidores proteosomas (bortezomib)
No son inductores ni inhibidores de CYP450, pero sí sustratos
pueden verse afectados por los ARV
Potenciales interacciones farmacocinéticas
• Agentes alquilantes (ciclofosfamida, ifosfamida)• Podofilotoxinas (etopósido, tenipósido)• Taxanos (docetaxel, paclitaxel)• Alcaloides de la vinca (vinblastina, vincristina,
vinorelbina)
Posibilidad de interacciones bidireccionales
Antineoplásicos
Potenciales interacciones farmacocinéticas
Antineoplásicos
Edmunds-Ogbuokiri. HIV Clinician. Fall 2009
Potenciales interacciones farmacocinéticas
Antineoplásicos
Edmunds-Ogbuokiri. HIV Clinician. Fall 2009
Potenciales interacciones farmacocinéticas
AntineoplásicosTERAPIA DIRIGIDA
Fármacos que bloquean el crecimiento y proliferación del tumor interfiriendo con moléculas específicas implicadas en la progresión tumoral
Alemtuzumab (Campath®)Alitretinoin (Panretin®)Anastrozole (Arimidex®)Bevacizumab (Avastin®)Bexarotene (Targretin®)Bortezomib (Velcade®)Bosutinib (Bosulif®)Brentuximab vedotin (Adcetris®)Cabozantinib (Cometriq™)Carfilzomib (Kyprolis™)Cetuximab (Erbitux®)Crizotinib (Xalkori®)Dasatinib (Sprycel®)Denileukin diftitox (Ontak®)Erlotinib hydrochloride (Tarceva®)
Everolimus (Afinitor®)Exemestane (Aromasin®)Fulvestrant (Faslodex®)Gefitinib (Iressa®)Ibritumomab tiuxetan (Zevalin®)Imatinib mesylate (Gleevec®)Ipilimumab (Yervoy™)Lapatinib ditosylate (Tykerb®)Letrozole (Femara®)Nilotinib (Tasigna®)Ofatumumab (Arzerra®)Panitumumab (Vectibix®)Pazopanib hydrochloride (Votrient®)Pertuzumab (Perjeta™)Pralatrexate (Folotyn®)
Regorafenib (Stivarga®)Rituximab (Rituxan®)Romidepsin (Istodax®)Sorafenib tosylate (Nexavar®)Sunitinib malate (Sutent®)TamoxifenTemsirolimus (Torisel®)Toremifene (Fareston®)Tositumomab and 131I-tositumomab (Bexxar®)Trastuzumab (Herceptin®)Tretinoin (Vesanoid®)Vandetanib (Caprelsa®)Vemurafenib (Zelboraf®)Vorinostat (Zolinza®)Ziv-aflibercept (Zaltrap®)
National Cancer Institute
Potenciales interacciones farmacocinéticas
AntineoplásicosTERAPIA DIRIGIDA
Potenciales interacciones farmacocinéticas
AntineoplásicosTERAPIA DIRIGIDA
Sustrato de… Induce… Inhibe…
ImatinibCYP3A4
(en menor medida CYP1A2, CYP2D6, CYP2CP, CYP2C19)
CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4/5
Dasatinib CYP3A4 CYP3A4
Nilotinib CYP3A4CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9CYP3A4, CYP2C8, CYP2CP, CYP2D6, UGT
Erlotinib CYP3A4
Sunitinib CYP3A4 CYP3A4 (in vitro)
Lapatinib CYP3A4, CYP3A5 CYP3A4, CYP2C8 (in vitro)
Bortezomib CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2CYP2C19
CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 (pobre)
Sorafenib CYP3A4, UGT1A9CYP2B6, CYP2C8UGT1A1, UGT1A9
CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 (in vitro)
Temsirolimus
CYP3A4 CYP3A4, CYP2D6 (in vitro)
Potenciales interacciones farmacocinéticas
AntineoplásicosTERAPIA DIRIGIDA
Deeken JF et al. Curr Opin Oncol 2009; 21(5):445-54
ARV induce metabolismo ↓Cp del antineoplásico
Posible interacción
ARV inhibe metabolismo ↑Cp del antineoplásico
Potenciales interacciones farmacocinéticas
AntineoplásicosTERAPIA DIRIGIDA
Antineoplásico induce metabolismo ↓Cp del ARV
Antineoplásico inhibe metabolismo ↑Cp del ARV
Deeken JF et al. Curr Opin Oncol 2009; 21(5):445-54
Potenciales interacciones farmacocinéticas
AntineoplásicosCORTICOIDES
• Suelen usarse en el contexto de los tttos antineoplásicos (↑ dosis)• Interacciones potenciales con ARV
El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo desafío
El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo desafío
Parece que disponemos de mucha información, pero…
¿cuál es la situación
real?
Caillebotte. Man at a window
El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo desafío
Las interacciones entre ART y antineoplásicos siguen siendo altamente
impredecibles
Kohn. The kiss 3
El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo desafío
Los estudios PK son escasos y aportan pocas evidencias
Las interacciones de un determinado fármaco no se pueden extrapolar al resto de la misma clase, ya que pueden tener perfiles PK muy diferentes
El metabolismo de los fármacos vía CYP450 depende, al
menos en parte, de polimorfismos genéticos que hace que las interacciones sean aún más impredecibles
El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo desafío
¿Qué podemos
hacer?
Hopper. Morning sun
El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo desafío
Comenzar tto antineoplásico y empezar
tto ARV solo cuando los efectos adversos
relacionados con la QT estén controlados
Pacientes que no han iniciado tto ARV
El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo desafío
Seleccionar QT «adecuada»
Seleccionar tratamiento ARV alternativo
Interrumpir temporalmente el tratamiento ARV
Pacientes que han iniciado tto ARVModificación de las dosis
en caso necesario
• ARV no metabolizados vía CYP450 (ITIAN, RALTEGRAVIR)
• ARV que son metabolizados vía CYP450 pero no lo inducen ni inhiben (MVC)
• Si se necesita un ITINN ETRAVIRINA o RILPIVIRINA (sustratos de CYP450
pero con mínimo efecto inductor/inhibidor)
El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo desafío
Abordaje
• Individualizado
• MultidisciplinarInfeccioso
FarmacológicoOncológico
El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo desafío
El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo desafío
Recordar que hay tratamientos concomitantes (analgésicos, antieméticos, IBP…)
Cortes. Café de la Paix, Paris
El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo desafío
Precaución
Kohn. Anniversary
El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo desafío
…mientras llegan resultados de EC específicos
Caillebotte. Yerres path through the Woods in the park