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Curso Profesional de Agente de Propaganda Médica Extensión Universitaria

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APARATO LOCOMOTOR

OBJETIVOS GENERALES

1 - Inflamación: fisiopatología 2- Mediadores químicos de la inflamación 3- Patología articular 4- Enfermedades: reumáticas; inflamatorias; metabólicas 5- Enfermedades extraarticulares 6- Antiinflamatorios: glucocorticoides y AINE

Se designa bajo la denominación de aparato locomotor al conjunto de órganos formados fundamentalmente por huesos, músculos y articulaciones, nutridos por la sangre que llega por medio del sistema vascular periférico e inervado por las ramificaciones del sistema nervioso. Los constituyentes del aparato locomotor sufren las consecuencias de las enfermedades del sistema vascular, del sistema nervioso periférico y de otras alteraciones metabólicas generales, pero también afecciones que son propias. La importancia de estas alteraciones surge de la frecuencia de sus manifestaciones, que exteriorizan trastornos de varios sistemas y que comprometen funciones tan importantes como la prensión, La estación de pie, la marcha y aún la expresión anímica, vinculadas con las relaciones que el individuo desarrolla con el medio. Las extremidades o miembros son los apéndices del tronco que facilitan la vinculación con el medio exterior, haciendo posible, mediante la ejecución de movimientos grandes o pequeños, voluntarios o automáticos, la locomoción, la prensión, la aplicación de fuerzas y la expresión anímica; en los mamíferos están constituídos por un esqueleto de huesos unidos entre sí por grandes articulaciones, rodeados de un aparato muscular cuya contracción hace posible el desplazamiento segmentario, con vasos que aseguran la nutrición y nervios que conducen los estímulos motores o sensitivos, todo ello revestido de tejido celular y piel con sus correspondientes faneras. En el hombre la posición vertical bípeda ha creado notables diferencias entre las extremidades superiores y las inferiores. Las primeras están dotadas de mayor poder de prensión y facilidad para la ejecución de movimientos pequeños y delicados, gracias a la existencia de la mano; este órgano tiene un pulgar opositor que hace posible las pinzas digitales, dedos con músculos propios que les confiere autonomía de movimientos, y una gran sensibilidad debida a la existencia de numerosos corpúsculos perceptivos superficiales y profundos que lo transforman en el receptor principal del sentido del tacto. Todo ello hace posible la realización de procesos psicomotores complejos. Las extremidades inferiores cumplen también en el hombre un misión más compleja, manteniendo la posición de pie y la marcha, como consecuencia de la relación entre el complejo mecanismo sensitivo propioceptivo, los órganos del equilibrio y lo centros corticales y subcorticales que elaboran las órdenes oportunas para los músculos eferentes agonistas y antagonistas. Las alteraciones se deben a procesos de la misma naturaleza que afectan a todo el organismo; en el caso de las extremidades, su condición de apéndice del tronco los expone con mayor frecuencia a los traumatismos exteriores y, en el caso de las inferiores, su posición favorece los trastornos en los que influye la fuerza de la gravedad. SINTOMASY SIGNOS La similitud en el conjunto de síntomas que exteriorizan procesos de distinto carácter justifica agruparlos en síndromes, cada uno de los cuales exhibe como común denominador un elemento predominante: traumatismo, dolor, tumefacción. De todo esto se puede reducir que

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FODEM el elemento fundamental que domina a todos o a la mayoría de las afecciones osteomusculares es la inflamación. INFLAMACION a) Generalidades Pocos procesos tienen un papel tan trascendente en la patología humana como la inflamación. Esta respuesta biológica ha atraído desde tiempos remotos la atención de quienes se dedicaron a observar las reacciones del cuerpo humano. Ya en el papiro egipcio de Smith que data de 1650 años antes de Cristo, se encuentran referencias a la inflamación en relación con las heridas infectadas. Es en el primer siglo de nuestra era que Cornelius Celsus describe en Roma los que desde entonces han quedado establecidos como los síntomas cardinales de la inflamación: "Rubor et Tumor cum Colore et Dotore". Sin embargo, recién en el siglo pasado se echaron las bases del análisis científico del proceso inflamatorio gracias a los trabajos de Cohnheim, Metchnikoff y otros pioneros en el campo. A partir de entonces, la ciencia experimental ha dedicado especial atención al estudio de los procesos que caracterizan la reacción inflamatoria y ha logrado importantes éxitos en esta empresa. A los síntomas cardinales antes mencionados se ha agregado la impotencia funcional que generalmente acompaña a todo proceso inflamatorio. La inflamación es una reacción local, especialmente del tejido conectivo y vascular, producida por microorganismos o sustancias químicas irritantes o causas físicas, que tiende a localizar y destruir el agente patógeno o noxa. La inflamación constituye, como se ha dicho, uno de los procesos más comunes en la enfermedad, es una reacción elemental frente a una agresión al organismo y es necesaria para la supervivencia, pero muchas veces dicha reacción puede ser excesiva y es capaz entonces de producir daño, algunas veces mayor que la noxa por lo que es necesario en este caso frenar la reacción inflamatoria, lo que puede lograrse mediante las drogas antiinflamatorias. b) Definición y causas La inflamación es una reacción local conectivo-vascular, provocada por microorganismos o, factores irritantes, cuyo fin es localizar y destruir dichos agentes patógenos, así como reparar los daños que estos pueden producir. Las causas de la inflamación son:

- Los agentes infecciosos (bacterias, virus, parásitos, etc., que actúan generalmente por sus toxinas). -Agentes irritantes (sustancias químicas, fenómenos físicos). - Además existen procesos inflamatorios cuya causa permanece desconocida, como son las enfermedades del colágeno y los procesos reumáticos.



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c) Fisiopatología de la inflamación. 1) Iniciación de la inflamación. El primer fenómeno aparente en la zona inflamada es la vasodilatación de arteriolas y pilares (esfínteres precapilares) que da origen respectivamente a dos síntomas, el calor y rubor. Esta vasodilatación va seguida de aumento la permeabilidad capilar, que conduce a una ex dación del plasma sanguíneo (líquido y proteínas, entre ellas anticuerpos) que se acumulan en el foco inflamatorio. La lesión celular producida por la noxa (toxinas bacterianas, sustancias irritantes) produce como reacción inmediata la liberación de histamina y de serotonina y la síntesis y liberación de prostaglandinas, todos los que producen la vasodilatación inicial, que se mantiene por la formación continua de histamina por acción de la histidinadescarboxilasa y de prostaglandinas a partir de los ácidos grasos polünsaturados y por acción de la prostaglandinasintetasa. Al mismo tiempo, se produce la liberación de proteasas de los lisosomas, que desdoblan las proteínas con formación de sustancias de moléculas pequeñas (aminoácidos y polipéptidos); se forma también ácido láctico (probablemente por neoglucogénesis y glucolisis); todo esto lleva a una elevación de la presión osmótica local por aumento del número de moléculas y al descenso del pH, a veces hasta 5.5. Interviene además el factor XII de la coagulación o factor Hageman que se activa en contacto con superficies extrañas producidas por las lesiones celulares (especialmente fibras colágenas) y actúa sobre el calicreinógeno para transformarlo en calicreína plasmática que, a su vez, actuando sobre el calidinógeno o kininógeno (alfa 2 globulina del plasma) da lugar a los péptidos bradiquinina y calidina, kininas con potente acción vasodilatadora y acrecentadora de la permeabilidad capilar. 2) Periodo de estado de lo inflamación, Los fenómenos descriptos se acentúan en este período, con alteración funcional debido a las lesiones celulares y la existencia de edema por la exudación plasmática descripta. Como consecuencia de la misma, la sangre capilar se concentra, su corriente se hace más lenta, los leucocitos se disponen sobre las paredes y luego las atraviesan (diapédesis leucocitaria) para llegar al foco inflamatorio y ejercer su función fagocitaria sobre los agentes patógenos; se forma en dicho foco un polipéptido denominado leucotaxina, que atrae a los leucocitos. Este fenómeno se llama quimiotactismo positivo y es también ejercido por el complemento del plasma sanguíneo. Por su parte, el factor Hageman provoca una cadena de reacciones que conduce a la transformación del fibrinógeno en fibrina, que obstruye los pequeños vasos y cierra sus poros, lo que provoca éstasis e impide la reabsorción de edema.



FODEM Dicho edema inflamatorio es la causa de la tumefacción o tumor inflamatorio y en el mismo interviene la exudación plasmática, la de leucocitos, la éstasis sanguínea y el aumento de I presión osmótica y oncótica (presencia de proteínas en el exudado) en el líquido intersticial, lo que provoca retención de agua. El dolor inflamatorio se debe especialmente a las sustancias liberadas, a saber, histamina, serotonina, bradiquinina y especialmente prostaglandinas, como también al edema con compresión tisular, todo lo que estimula las terminaciones nerviosas dolorosas; también puede intervenir la acidez local. Durante los procesos inflamatorios puede presentarse fiebre, que se debe a sustancias piretógenas bacterianas (especialmente endotoxinas) o formadas por los leucocitos que actúan sobre el centro termorregulador. La citología del exudado inflamatorio es determinada especialmente por el pH del foco; entre 7.4 y 7.2 predominan I os leucocitos polimorfonucleares; entre 7 y 6.8 los mononucleares o macrófagos; al llegar a 6.5 o menos se destruyen todos los leucocitos formándose el pus. Es frecuente la aparición de leucocitosis en la sangre, que se debe a la formación en el foco inflamatorio de leucocitina, sustancia que estimula la formación de glóbulos blancos en la médula ósea. 3) Inflamación e inmunidad Como se ha dicho, la inflamación es un proceso de protección que tiende a impedir la diseminación de los factores patógenos (gérmenes, sustancias químicas irritantes) por todo el organismo. A esta acción localizadora se la ha designado como mecanismo de fijación, que consiste esencialmente en el bloqueo de las vías sanguíneas y linfáticas por microtrombosis y la formación de una red de fibrina por el mecanismo arriba señalado, que impide la difusión del tóxico. Intervienen siempre los procesos de inmunidad humoral, a través de los anticuerpos, y celular en contra de los agentes patógenos. Ciertos gérmenes patógenos como el estafilococo, el estreptococo, el neumococo, producen una enzima llamada hialuronidasa que actúa sobre el ácido hialurónico provocando su hidrólisis. El ácido hialurónico es un polisacárido, componente esencial de la sustancia fundamental intercelular del tejido conectivo al que debe su consistencia y viscosidad. La hialuronidasa constituye así un factor de difusión de los agentes irritantes, que es capaz de impedir los efectos beneficiosos de la fijación antes descripta. 4) Inflamación crónica. En los procesos inflamatorios prolongados como la tuberculosis, el goma sifilítico (formación de granuloma muchas veces con células gigantes originadas por multiplicación de los macrófagos), las alteraciones fisicoquímicas descriptas en la Inflamación aguda son poco acentuadas, existe una discreta acidosis local (pH 6.6 como mínimo) y la presión osmótica está poco modificada. En estos casos no existe hiperemia, hipertermia ni dolor local y hay poco edema. 5) Curación o restitución Se produce cuando desaparece la causa de la inflamación, ya sea destrucción de los micro organismos por fagocitosis y los procesos de inmunidad, eliminación al exterior (apertura espontánea o quirúrgica de un absceso) o bien reabsorción de las sustancias irritantes.



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Interviene en el proceso de restitución la lisis de la fibrina por la puesta en juego de los factores fibrinolíticos, a saber, la activación del plasminógeno en plasmina producida por el



FODEM factor Hageman; en esta forma se aumenta la permeabilidad vascular que había disminuido debido a la fibrina, lo que permite la reabsorción del exudado. Por otra parte, se produce una proliferación de fibroblastos y capilares neoformados, que lleva a la restitución del tejido lesionado; como puede observarse, dicha reparación tiene como causa primera la acción estimulante del propio tejido inflamatorio. Esta curación puede realizarse con restitución ad íntegrum o regeneración total, o bien con cicatrización epitelial y del tejido conectivo fibroso o regeneración incompleta si ha habido destrucción intensa o muerte tisular. d) Mediadores químicos de la inflamación A continuación se detallarán individualmente cada una de las sustancias que actúan como mediadores químicos durante el proceso inflamatorio.



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MEDIADORES EN LA INFLAMACION VASODILATACION Prostaglandinas INCREMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR Aminas vasoactivas C3 - C5a Bradiquinina Leucitrieno C, D, E. QUIMIOIAXIS C3a Leucotrieno B Proteínas catiónicas del neutrófilo

FIEBRE Pirógenos endógenos Prostaglandinas DOLOR Prostaglandinas Bradiquinina DAÑO TISULAR Enzimas lisosómicas de neutrófilos y macrófagos Metabolitos del oxígeno

1) Histamina Se forma en todos los tejidos por descarboxilación del aminoácido histidina y se acumula principalmente en los mastocitos tisulares y en los basófilos sanguíneos de donde se libera en los estados inflamatorios. La histamina se libera en las fases precoz y tardía de la inflamación, en que contribuye a la producción de los fenómenos de vasodilatación y aumento de la permeabilidad capilar, pero no es de importancia esencial, puesto que las drogas antihistamínicas no son potentes como antiinflamatorios. 2) Serotonina Se forma en el organismo a partir del aminoácido triptófano y se deposita en las plaquetas, de donde es liberada. La serotonina en el proceso inflamatorio contribuye a la producción de la vasodilatación y el aumento de la permeabilidad capilar, pero su papel no es muy importante y las drogas antiserotonínicas actúan poco como antiinflamatorias. También contribuye a la producción del dolor inflamatorio (junto con la histamina). Esto se verifica si se aplica en la base de una ampolla cutánea en el hombre, donde produce dolor intenso. 3) Kininas Tienen importancia en los procesos inflamatorios dos kininas que son polipéptidos, a saber: la bradiquinina y la calidina. Se forman a partir de una alfa 2 globulina del plasma. La bradiquinina y, en menor medida, la calidina producen vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular y son muy potentes en ese sentido, siendo también causantes de dolor, sobre todo la bradiquinina, como puede comprobarse por su aplicación en la base de una ampolla cutánea. 4) Prostaglandinas En la actualidad se acepta que desempeñan un papel esencial en los procesos inflamatorios. Existen varias prostaglandinas que se forman en los microsomas de las células de todos los tejidos por acción de la enzima prostaglandinasintetasa que actúa sobre diversos ácidos grasos no saturados. Estos ácidos grasos no saturados son: el ácido 8,11,I4 -eicosatrienoico-; el ácido 5,8,11,14 -eicosatetraenoico o ácido araquidónico-; y el ácido 5,8,11,14, 17 -eicosapentanoico, que dan origen por acción de la citada enzima a las prostaglandinas PGE1 y PGF1α el primero: PGE2 y PGF3α el segundo y PGE3 y PGF3α el tercero; a partir de dichas prostaglandinas se forman por biotransformación PGA1, PGA2, PGB1 y PGB2 y otras de menor importancia. Las prostaglandinas desempeñan, como se ha dicho, un papel esencial en la inflamación, especialmente la PGE1, la PGE2 y la PGF2α que son sintetizadas a nivel de los microsomas y



FODEM liberadas en los focos inflamatorios, en que producen una potente vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular y dolor. Se ha postulado que pequeñas cantidades de prostaglandinas aumentan en forma considerable la acción de la bradiquinina y de la histamina.

Acciones de las prostaglandinas en la inflamación

Acción Efecto Características

1. Provocan vasodilatación sostenida 2. Contrarrestan la acción de la adrenalina y de la angiotensina

Eritema (rubor, calor)

Es el efecto más notable y duradero

3.Aumentan la permeabilidad vascular 4. Potencian la acción de otros mediadores como la bradikinina o la histamina

Edema (tumor)

Tienen poca potencia cuando actúan solas

5. Producen hiperalgia 6. Combinadas con bradikinina o histamina producen dolor 7. Producen dolor directamente, pero sólo en concentraciones mucho mayores que las halladas en el foco inflamatorio

Dolor

Deben actuar junto con otros factores, pues sensibilizan los receptores nerviosos del dolor

8. Combinadas con histamina producen picazón

Prurito

Acción exclusivamente combinada

9.Tienen acción termostática sólo en concentraciones muy grandes 10. Serían más específicas para leucocitos

Inflamación Granuloma

Poco marcadas

11. Están aumentadas en el SNC en la fiebre. Serían intermediarias de ella

Fiebre

Siguiendo el ordenamiento propuesto anteriormente, el de agrupar los procesos osteomusculares en síndromes, pasamos brevemente a tratarlos: común el antecedente de un



FODEM traumatismo, que puede o no estar acompañado de solución d continuidad tanto de partes blandas como de las óseas. Síndromes dolorosos: En estos síndromes el síntoma dominante, y a veces exclusivo, es el dolor. Síndromes dolorosos del miembro superior o braquialgias: Se caracterizan por el dolor espontáneo propagado desde la parte inferior del hombro y la axila hasta la mano, y son debidos a trastornos del plexo braquial. Síndromes dolorosos del miembro inferior: Síndrome ciático, conocido como ciático, en el cual el dolor se localiza en el trayecto del nervio ciático (superficie posterior de los glúteos y del muslo, la región posteroexterna de la pierna, el talón y la parte externa del pie), dolor del pie, que se puede deber al pie plano, a compresión nerviosa o por fractura; el dolor de la gota (podagra), se localiza en la articulación metatarsofalángica del dedo gordo. Síndrome doloroso de las articulaciones: La causa del dolor puede ser la compresión, traumática o postural, la acción destructiva o compresiva de un tumor, el efecto irritante de un proceso inflamatorio, la irritaciónmecánica del edema o del derrame del líquido intraarticular y el espasmo muscular periarticular por contractura refleja o contracción antálgica. El dolor puede afectar una sola articulación (monoartralgia) o varias (poliartralgia). Entre las monoartralgias mencionamos: el hombro doloroso u homalgia, la podagra, las del tobillo, la gonalgia o dolor en la rodilla, las de la cadera. Entre las poliarticulares se mencionan: artropatías infecciosas, metabólicas, inflamatorias. Síndromes traumáticos: Son todos los cuadros que presentan en Síndromes de tumefacción: Se caracterizan por tumefacción difusa en la extremidades, sobre todo en la parte dista¡ y con más frecuencia en las extremidades inferiores. Pueden ser inflamatorios: localizados (panadizos, flemones, forúnculos, adenitis, etc.); difusos (celulitis, flebitis, etc.). Los no inflamatorios: localizados (nódulos de Osler, nódulos de Heberden, juanetes, etc.); difusos (por dificultad en el retorno venoso 0 linfático = flebectasias o várices o linfangiectasias, etc.). PATOLOGIA OSTEOARTICULAR HUESOS Osteoporosis: Proceso bastante frecuente caracterizado por la disminución de I a sustancia ósea normal, que afecta tanto en su parte compacta como en la areolar, aumentando la proporción de la médula. Osteomalacia: Se caracteriza por un ablandamiento del esqueleto por causa de la disminución de calcio óseo que, en cambio, tienen una sustancia osteoide no calcificada. Osteodistrofias fibrosas: procesos en los que se combinan una atrofia del hueso normal con una reconstrucción patológica acompañada de fibrosis de la médula ósea. La más común es la enfermedad de Paget. Osteosclerosis: consiste en el aumento de la sustancia ósea por unidad de volumen del hueso. Procesos inflamatorios y tumorales óseos: osteomielitis; tuberculosis; micosis (actinomicosis); sífilis; y todos los tumores ya sean primitivos o secundarios a metástasis. ARTICULACIONES Se considerarán a continuación las enfermedades que afectan a las articulaciones o artropatías, describiendo en una primera parte las que responden a una etiología infecciosa, sea por colonización directa del gérmen o por una reacción de sensibilidad y, después, un grupo heterogéneo que responde a alteraciones degenerativas de causa desconocida, u originadas en perturbaciones estáticas, metabólicas, endócrinas o nerviosas. Dejamos para más adelante la descripción en particular de estas afecciones, que las englobaremos como enfermedades reumáticas.



FODEM Conviene aclarar el alcance de la palabra reumatismo; en su significado médico más admitido designa a una enfermedad del tejido conjuntivo cuyos síntomas destacados son el dolor y la rigidez de alguna porción del aparato locomotor. COLAGENOPATIAS Son enfermedades que afectan al tejido conectivo distribuido en todo el organismo, por lo cual producen manifestaciones variadas según los órganos en los que predominan las alteraciones. Se consideran como colagenopatías al lupus eritematoso sistémico, la poliarteritis nudosa, la dermatomiositis y la esclerodermia. Se tiende a incluir también a la artritis reumatoidea y otras. ENFERMEDADES REUMATICAS 1. Definición Se entiende por enfermedades reumáticas las que atacan al sistema locomotor, con dolor, disfunción y alteraciones anatómicas que afectan principalmente el tejido conectivo y, en especial, su elemento colágeno. 2. Frecuencia y repercusión médicosocial Es un hecho innegable que las enfermedades reumáticas, hoy en día constituyen los padecimientos invalidantes más extendidos, ocasionando un verdadero problema médicosocial con graves consecuencias socioeconómicas, especialmente en países como el nuestro cuyo territorio se encuentra en regiones templadas. Este problema, en lugar de atenuarse, ha de tomar mayor incremento a medida que se vaya elevando el promedio de vida de (a población mundial, ya que es una afección que predomina durante los últimos decenios de vida, muy especialmente el reumatismo articular inflamatorio y degenerativo. Estos padecimientos tienen una elevada tasa de invalidez y su tratamiento que se prolonga durante largos años ocasiona importantísimas pérdidas económicas. En este aspecto son también importantes las afecciones reumáticas extraarticulares por su elevada frecuencia y el ausentismo laboral concomitante. En la actualidad, la morbilidad por reumatismo alcanza en algunos países del 15 al 30% de la totalidad de los enfermedades y entre el 10 al 20% de las incapacidades laborales por enfermedad. 3. Clasificación De acuerdo a su localización, las enfermedades reumáticas se clasifican en: articulares y extraarticulares. En la actualidad no es posible una clasificación de las enfermedades reumáticas de acuerdo a su etiología, pues ésta es muy variada, muchas veces desconocida y no todas son de la misma naturaleza. Sin embargo, desde un punto de vista práctico, se pueden clasificar en: padecimientos de origen inflamatorio, padecimientos de origen metabólico y padecimientos de origen degenerativo. Pasaremos a continuación a referirnos a cada uno de estos grupos. Enfermedades reumáticas inflamatorias De acuerdo a su evolución se clasifican en: agudas, subagudas y crónicas. La fiebre reumática o reumatismo poliarticular agudo constituye el exponente de los reumatismos inflamatorios agudos. Es una enfermedad infecciosa que afecta el corazón, las articulaciones y a veces el sistema nervioso, la piel y el tejido subcutáneo. Se ha sistematizado la evolución de la fiebre reumática en cuatro fases: Fase 1, infección estreptocócica, moderada o intensa, generalmente en forma de angina. Fase 2, de una a tres se manas de duración, período latente en que una sustancia originada en el estreptococo se une a los tejidos formando un complejo antigénico. Fase 3, en la que dicho complejo provoca la formación de anticuerpos que, reaccionando con el antígeno a nivel de los tejidos mesenquimáticos, da lugar a la reacción reumática de hipersensibilidad, causa de las lesiones en el ataque de fiebre reumática aguda. Fase 4, una vez pasado el ataque agudo, quedan o no lesiones cicatrizales cardíacas (miocárdicas y valvulares).



FODEM La fiebre reumática comienza generalmente en la infancia o en la adolescencia y tiene frecuentes recidivas en el transcurso de años posteriores. La reacción reumática de hipersensibilidad que se produce en la fase 3 ocasiona lesiones patológicas inflamatorias en las articulaciones (poliartritis), lesiones miocárdicas valvulares y lesiones eritematosas de piel y nódulos subcutáneos. También pertenecen a este grupo las artritis de origen inflamatorio o infeccioso, aunque en algunos casos pueden tener una evolución subaguda. El reumatismo inflamatorio de evolución crónica más importante es, sin dudas, la artritis reumatoidea, también llamada poliartritis crónica progresiva. Como su nombre lo indica, es un proceso reumático de localización poliarticular, simétrico, de tipo inflamatorio, con graves lesiones anatómicas que conducen a la deformación y la anquilosis. Afecta principalmente al sexo femenino, en la edad media de la vida y su etiología es desconocida, probablemente infecciosa. Se inicia generalmente en los dedos y muñecas y se extiende gradualmente a lo largo de muchos años a todas las articulaciones del cuerpo. Las lesiones de tipo inflamatorio afectan fundamentalmente a la membrana sinovial y a las partes blandas de la articulación, lo que origina dolor, tumor e impotencia funcional, y luego, por destrucción del cártilago articular, llevan a la anquilosis. Existen pruebas de laboratorio (eritrosedimentación, proteínas C reactiva) que coadyuvan al diagnóstico de esta enfermedad. Una forma especial de este proceso es la espondilitis anquilosante o reumatoidea, localización vertebral de la enfermedad que lleva a I deformación y anquilosis de la columna, especialmente en adultos jóvenes. También pertenecen al grupo de los reumatismos inflamatorios las llamadas enfermedades del colágeno. Enfermedades reumáticas metabólicas Están representadas por la gota. Esta enfermedad de tipo metabólico, probablemente hereditaria, afecta a las purinas y se manifiesta por un aumento de ácido úrico en sangre y su precipitación en los tejidos. La gota afecta electivamente a las articulaciones, existiendo una especial propensión del tejido conectivo a inflamarse. Enfermedades reumáticas degenerativas Comprenden las artrosis u osteoartritis. Se trata de procesos degenerativos de evolución crónica y lenta, de etiología desconocida, que afectan una o varias articulaciones, especialmente las que soportan el peso del cuerpo. Aparecen en las personas de edad madura, en que se presentan lesiones del cartílago articular e hipertrofia ósea consecutiva, que provocan dolor y limitación de los movimientos, princilpalmente en las rodillas, caderas y a veces las manos. Una forma especial es la espondilitis osteoartrítica, de carácter hipertrófico y de localización en I a columna vertebral. Enfermedades reumáticas extraarticulares Se trata de procesos reumáticos no articulares, también de etiología desconocida y que afectan al tejido conectivo periarticular (periartritis, por ejemplo, la del hombro); al tejido muscular (miositis, por ejemplo, lumbago); a las aponeurosis, a los tendones y a las bolsas serosas (bursitis). Son extremadamente frecuentes y constituyen los procesos reumáticos de consulta cotidiana. Sus manifestaciones capitales son el dolor y la rigidez muscular. Trataremos a continuación los más frecuentes: Tendosinovitis: Es una afección inflamatoria de los tendones y sus vainas. El dolor empeora con el movimiento, que produce fricción palpable y suele encontrarse hinchazón e hiperalgesia localizada Es frecuente su localización en los dedos de las manos. Capsulitis: Es un proceso, generalmente inflamatorio, que se localiza en las estructuras que rodean la articulación del hombro y toman parte en la formación de su cápsula. El dolor y la impotencia funcional son los síntomas más importantes.



FODEM Bursitis: Las bolsas que existen normalmente en muchas regiones articulares pueden experimentar inflamación e hinchazón a consecuencia generalmente de traumatismos repetidos. Estos procesos se denominan bursitis y asientan preferentemente en la región olecraniana y en la prerotuliana. Mialgias: Pueden ser de diverso grado, desde el dolor muscular ligero al espasmo agudo, pero en general son de carácter localizado. Las mialgias muy frecuentemente se presentan en miositis. Fibrositis: Se caracteriza por dolor y rigidez en un área circunscripta. La rigidez puede deberse a edema, sin que se encuentren lesiones verdaderas en el músculo ni en el tejido fibroso. Constituyen localizaciones comunes la cintura escapular, el cuello, la pared torácica, la región lumbar y la región glútea. El comienzo suele ser agudo y el dolor se define causado como por "un cuchillo al rojo vivo". La zona afectada aparece fija por espasmo muscular. Es común la hipersensibilidad localizada y en ocasiones se palpan nódulos. Se cree que estos nódulos corresponden a áreas de hipertonía muscular que actúan como puntos desencadenantes del dolor.



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A) Articulación normal, tipo diartrosis: extremidades óseas revestidas por los cartílagos y membrana sinovial y reunidas por la cápsula articular. B) Artritis reumatoidea: el tejido de granulación se extiende hacia el cartílago y, al avanzar, puede destruir la superficie articular del hueso; el resultado del proceso es una marcada limitación de la movilidad. C) Artrosis: el cartílago se ha deteriorado por desgaste, hay irregularidades y usura de su superficie; el tejido óseo vecino sufre una reacción proliferativa, formando excreciones en los bordes (flechas), llamadas osteofitos.

Afecciones de origen traumático



FODEM Esguince: Torcedura o desplazamiento momentáneo de las superficies óseas de una articulación, sin luxación, resultante de un movimiento de ésta que ha excedido los límites fisiológicos. Puede llegar a la rotura de algún ligamento o fibras musculares próximas. Se caracteriza por dolor, tumefacción rápida e incapacidad de movimientos.

Ej.: Esguince de tobillo.

Distensión: Consiste en un estiramiento violento de los tejidos y partes ligamentosas de una articulación producido por un movimiento de rotación, lateralización y/o flexión brusca. Ej.: Distensión de ligamento lateral interno de rodilla. Desgarro muscular: Es una solución de continuidad del músculo, de bordes ordinariamente desiguales y franjeados producida por trauma directo o estiramiento excesivo. Ej.: Desgarro de cuádriceps. Luxación: Dislocación o desplazamiento anormal y permanente de los extremos óseos de una articulación, perdiendo las superficies de contacto su relación recíproca. Suele tomar el nombre del hueso más distante del centro (en los miembros), ej.: luxación del húmero; el de la nueva región ocupada por el hueso luxado, ej.: infracotiloidea o bien el de la articulación luxada.



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Ej.: Luxación del codo.

Tenosinovitis: Es una inflamación de una vaina tendinosa. Generalmente es el resultado de un trauma: golpe directo, presión anormal en un tendón particular (calzado duro o tieso), o bien tras un período de actividad inusual. En ocasiones puede desarrollarse como complicación de otra forma de artritis (artritis reumatoidea, gota, etc.). FARMACOLOGIA EICOSANOIDES Se denominan eicosanoides a los derivados de ácidos grasos esenciales de 20 carbonos que contienen 3, 4 0 5 dobles ligaduras: Los principales eicosanoides son las prostaglandinas, la prostaciclina, el tromboxano A2 y los leucotrienos. En el hombre, el precursor más abundante de eicosanoides es el ácido araquidónico, el cual se origina del ácido linoleico de la dieta o es ingerido como tal formando parte de los alimentos. El ácido araquidónico se incorpora a los fosfolípidos de membrana por esterificación y su concentración como molécula libre en los diferentes tejidos es muy baja. De manera tal que la biosíntesis de eicosanoides depende fundamentalmente de la disponibilidad de ácido araquidónico, aportado por las enzimas acilhidrolasas que lo liberan de los fosfolípidos de membrana. Diversos estímulos (físicos, químicos y hormonales) promueven la liberación de ácido araquidónico de los fosfolípidos de membrana. El ácido araquidónico sufre una rápida biotransformación por la acción de las enzimas ciclooxigenasas o lipoxigenasa. Vía de ciclooxigenasa El ácido araquidónico se transforma inicial.mente en un compuesto inestable denominado PGG2 por acción de la enzima ciclooxigenasa.



FODEM Vía de la lipoxigenasa Las lipoxigenasas comprenden una familia de enzimas solubles que promueven la oxigenación de ácidos grasos poliénicos transformándolos en hidroperóxidos. Debido a que el ácido araquidónico presnta varias dobles ligaduras pueden originarse distintos derivados. A su vez, las lipoxigenasas se distinguen entre sí por su especificidad en el lugar molecular que oxigenan. La mezcla de leucotrienos C4, D4 y E4 constituye la SRL-A. Inhibidores de la biosíntesis de eicosenoides Existen diversos fármacos que se caracterizan por provocar la inhibición de determinados pasos enzimáticos en la cascada biosintética de los eicosanoides y derivados: -Inhibición de la fosfolipasa A2. Los glucocorticoides se distinguen por inducir la síntesis de una proteína, denominada lipocortina, que inhibe a esta enzima. El efecto antiinflamatorio de estas sustancias depende, en una parte importante, de esta acción farmacológica. La fosfolipasa A2 puede ser activada por el Ca++ y, por lo tanto, los fármacos que reducen la disponibilidad del catión también inhiben a la enzima (bloqueantes de los canales de calcio). -Inhibición de la ciclooxigenasa. La aspirina y los restantes fármacos antiinflamatorios no esteroideos se caracterizan por inhibir a esta enzima, constituyendo esta acción farmacológica la más relevante para explicar el efecto antiinflamatorio y otros sobre distintos tejidos. La inhibición de la ciclooxigenasa favorece la metabolización del ácido araquidónico por la vía de la lipoxigenasa, con mayor producción de leucotrienos en diversos tejidos (esto, aparentemente, explica el desencadenamiento de cuadros de broncoespasmo luego de la administración de drogas aspirino símiles). ACCIONES FARMACOLOGICAS Los eicosanoides poseen acciones farmacológicas a nivel de los músculos lisos vascular, gastrointestinal y uterino, células de la sangre, sistema nervioso y sistema inmunitario. Músculo liso vascular La PG12 y la PGE2 son agentes vasodilatadores que actúan estimulando receptores específicos (ver más adelante, mecanismo de acción) con el aumento consecutivo de AMP cíclico. La TXA2 y la PGFza son principios activos que promueven vasoconstricción. La prostaciclina y la PGE2 se sintetizan en el endotelio y participan en la modulación local de la microcirculación. Los leucotrienos C4 y D4 se caracterizan por inducir vasoconstricción arterial de los lechos coronarios y mesentéricos. Músculo liso bronquial Tanto las PGEi y PGEz como la PGIz provocan broncodilatación. Por otro lado, la PGFza, el TXAz y los leucotrienos C4 y D4 son potentes broncoconstrictores. Músculo liso gastrointestinal Las prostaglandinas de la serie F producen la contracción, tanto de las fibras longitudinales como de las circulares. Las prostaglandinas de la serie E provocan contracción de las fibras longitudinales y relajación de las circulares. Cuando estas últimas se administran en el hombre por vía oral provocan una disminución del tiempo de tránsito intestinal y calambres tipo cólicos. El TXAz y la PG12 son contracturantes menos potentes, mientras que los leucotrienos C4 y D4 presentan un potente efecto contráctil.

PGI2: Prostaciclina PGE1 - PGE2: Prostaglandina



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TXA2: Tromboxano PGF2α: Prostaglandina

Músculo uterino Las prostaglandinas de la sierie F contraen las fibras uterinas humanas tanto en la mujer embarasada como en la no embarazada. Las prostaglandinas de la serie E relajan al útero sin embarazo y, con altas dosis, al con embarazo, pero lo contraen con bajas dosis cuando existe embarazo. La sensibilidad uterina a las respuestas contractiles aumenta a medida que progresa el embarazo. Plaquetas y otras células de la sangre La prostaciclina, que se sintetiza en el endotelio, produce inhibición de la agregación plaquetaria con elevada potencia. El TXA2, el producto más importante del metabolismo del ácido araquidónico a nivel plaquetario, se caracteriza por su potente acción agregante de las plaquetas. Sistema nervioso central y periférico Las prostaglandinas de la serie E y la PGIz sensibilizan a los nociceptores de las terminales nerviosas aferentes a los estímulos químicos (bradiquinina, histamina) o mecánicos, incrementando la percepción del dolor. El LTBa también produce hiperalgesia. Las prostaglandinas de la serie E provocan fiebre por una acción sobre el hipotálamo. Aparentemente, la liberación por intermedio de los pirógenos de interleuquina-1, que, a su vez, estimula la síntesis y liberación de PGE2 en el sistema nervioso central, sería el mecanismo biológico de inducción de fiebre. Las prostaglandinas de la serie E inhiben la liberación por estímulo nervioso de noradrenalina y podrían comportarse como moduladores transinápticos. Sistema inmunitario La PGEz y la PG 1 z inhiben tanto la acción de la interleuquina-I sobre los linfocitos T como la acción del interferón-gamma sobre los macrófagos. Además, las citadas prostaglandinas también inhiben la acción de la interleuquina-2 sobre los linfocitos. Por otro lado, el LTB4 y el LTD4 son estimulantes de las acciones mencionadas de ambas interleuquinas así como del interferón-gamma. MECANISMOS DE ACCION Los distintos eicosanoldes producen sus diversas y variada acciones fisiológicas y/o farmacológicas por la interacción con receptores específicos. Estos diferentes receptores se acoplan por intermedio de proteínas G a los distintos sistemas efectores, entre los que se destacan la activación de la adenilciclasa con la producción de AMP cíclico y de la fosfolipasa C con la formación de inositol trifosfato y diacilglicerol.



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FODEM PROPIEDADES COMUNES Farmacodinamia y reacciones adversas Efecto antiinflamatorio Los AINE ácidos son eficaces antiinflamatorios. Para algunos de ello se han propuesto mecanismos antiinflamatorios adicionales, pero la inibición de la síntesis de prostaglandinas (PGs) parece ser el más importante. Los derivados de la anilina carecen de eficacia clínica como antiinflamatorios; las explicaciones sobre esta diferencia serán discutidas más adelante. Efecto analgésico Tanto los AINE ácidos como los básicos son eficaces analgésicos. Si el dolor es un síntoma de un proceso inflamatorio importante, las drogas ácidas son las más eficaces. Pero si el dolor es debido a traumatismos, a procesos degenerativos con escasa inflamación (por ej., artrosis) o a otras causas, los derivados de la anilina son tan eficaces como las drogas ácidas. Existen diversas evidencias de que parte del efecto analgésico de los AINE es debido a un efecto a nivel del sistema nervioso central, pero se desconocen tanto los mecanismos involucrado corno el sitio del SNC en el que se ejercería ese efecto. Como los efectos analgésicos de los AINE y los opiáceos se producen por mecanismos diferentes, se potencian entre si. Las asociaciones no fijas de AINE con opiáceos se utilizan para el tratamiento de dolores severos, como los observados en pacientes con cáncer. Efecto antipirético Este efecto es debido a inhibición de la síntesis de PGs a nivel hipotalámico. Los AINE solamente disminuyen la temperatura corporal si ésta ha aumentado por efecto de sustancias denominadas piretógenos, que inducen la síntesis de PGs hipotalámicas. Las hipertemias mediadas por otros mecanismos (por ej., intoxicación con atropina, intoxicación con salicilatos) no son modificadas por los AINE.

Mecanismo del efecto antipirético de los antiinflamatorios no esteroides.



FODEM Efectos de los antiinflamatorios no esteroides (AINE) sobre la inflamación y el dolor debido a inflamación.

AA: áido araquídónico. FL: fosfolípidos de membrana. NOTA: la dilatación arteriolar y venular favorece el incremento de permeabilidad capilar cuando ésta se produce por alguna causa.

Los AINE, al inhibir la síntesis de PGs, provocan un descenso de la temperatura corporal aumentada por esos autacoides, volviendo la temperatura corporal a su nivel basal, pero no producen hipotermia. En esto se diferencian de otras drogas (antipsicóticos) que sí provocan hipotermia. Efectos antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos: ¿existen diferencias entre los AINE ácidos? Este es un aspecto controversial, muy difícil de definir. Son escasos los estudios comparativos bien controlados, y éstos casi siempre carecen de un adecuado criterio dosis-respuesta. Efectos a nivel del tubo digestivo Desde una simple molestia epigástrica hasta hemorragias severas o perforaciones gástricas o intestinales, hay toda una gama de trastornos digestivos asociados al uso de los AINE ácidos. En algunos casos, estas reacciones adversas pueden llevar a la muerte. No se han reportado reacciones adversas digestivas de importancia con los derivados de la anilina (por ej., paracetamol). Ulcera gástrica por AINE: ¿pueden los AINE ácidos inducir de por sí una úlcera gástrica o duodenal en pacientes previamente sanos? Algunas evidencias sugieren que sí, pero otras sugieren que reactivan o agravan úlceras preexistentes pero no originan úlceras gástricas o duodenales en quienes no las tenían previamente. Este aspecto no está resuelto. Efectos a nivel de las plaquetas Todos los AINE ácidos inhiben la agregación plaquetaria. Si a un paciente se le debe efectuar un estudio de agregación plaquetaria, debe suspender cualquier AINE que esté tomando. Este efecto debe distinguirse del efecto antiagregante clínico, empleado en la profilaxis de algunas patologías cardiovasculares, que solamente se obtiene con aspirina. Efectos a nivel vascular Los AINE ácidos inhiben la síntesis de prostaciclina (PG12) en el endotelio vascular. Estos AINE pueden disminuir el efecto hipotensor de algunos antihipertensivos (por ej., bloqueantes (3, inhibidores de 1 a enzima convertidora de angiotensina I). Por lo menos para algunos casos (por ej., bloqueantes (3), existen evidencias de que esta interacción sería debida a la inhibició de la síntesis de PG12 (Protaciclina). Efectos renales A nivel renal, los AINE pueden producir in suficiencia renal aguda y la nefropatía por con sumo de analgésicos. Efectos a nivel bronquial Al inhibirse la actividad de ciclooxigenasa, una mayor fracción de ácido se metaboliza por la vía de la lipooxigenasa. Los leucotrienos son broncoconstrictores. Algunos pacientes asmáticos hacen accesos de asma cuando ingieren AINE ácidos. Este cuadro se denomina asma sensible a aspirina y solamente lo presentan algunos asmáticos. Por supuesto, en estos casos deben obviarse los AINE que, en cambio, sí pueden administrarse a pacientes asmáticos en los que se haya comprobado que no son sensibles a aspirina. Efectos sobre el útero Al inhibir la síntesis de PGs, los AINE pueden producir una disminución de la motilidad uterina. Esto constituye la base de su uso terapéutico como útero inhibidores y de una reacción adversa: el retardo del trabajo de parto.



FODEM FARMACOCINETICA Los AINE ácidos poseen varias propiedades farmacocinéticas comunes. Las excepciones serán comentadas más adelante, al tratar cada fármaco. Absorción y biodisponibilidad La mayoría de los AINE ácidos (hay excepciones) tiene elevada biodisponibilidad por vía oral. Los compuestos de aluminio retardan su absorción. La absorción de varios AINE ácidos está retardada si se administran simultáneamente bloqueantes H2. Unión a proteínas plasmáticas Los AINE ácidos poseen una elevada fracción unida a albúmina. Varias de sus interacciones clínicamente importantes se producen a este nivel. Con muchas drogas (por ej., fenitoína, diazepam) la disminución de la fracción unida a albúmina producida por el uso concomitante de AINE ácidos, parece carecer de importancia clínica. Eliminación El principal mecanismo de eliminación de AINE ácidos, es la biotransformación hepática. Algunas pocas drogas se eliminan en parte por excreción renal. Pero tanto estas moléculas activas como los metabolitos de todos los AINE ácidos, se secretan por el mecanismo sodio dependiente de secreción de ácidos del túbulo proximal, a cuyo nivel se producen efectos e interacciones importantes. Vida media de eliminación Esta es la principal diferencia farmacocinética entre los diversos AINE ácidos. En la siguiente figura se representan las velocidades de eliminación de 9 drogas y se indica la vida media de cada una. ACIDO ACETILSALICILICO Es la droga patrón de los salicilatos. Ácido ocetilsalicilico es el nombre recomendado internacional; el nombre oficial de USA es aspirina. Usaremos indistintamente ambas denominaciones. Para poder comprender algunas diferencias farmacodinámicas con otros AINE ácidos, es útil analizar primero su farmacocinética. FARMACOCINETICA Absorción La absorción del ácido acetilsalicílico (AAS) se efectúa en estómago y en intestino (la mayor parte de éste debido a su mayor superficie de absortiva). Como la AAS es poco soluble en agua, el agregado de bicarbonato acelera la absorción (y la eliminación). Este hecho, aparentemente paradojal, se explica porque, al aumentar el pH, el AAS se disuelve; la fracción no ionizada disminuye pero, al aumentar la concentración total de droga disuelta, la concentración absoluta de drogo no ionizada aumenta.



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Eliminación La fracción biodisponible del ácido acetilsalicílico es del 60-70%; pero si se miden salicilatos totales en plasma, esa fracción es de casi el 100%. Esto es debido a que rápidamente se desacetila a ácido salicílico, un metabolito activo con diferencias farmacodinámicas respecto al AAS. La desacetilación tiene lugar en muchos sitios del organismo, mereciendo destacarse la mucosa intestinal, la sangre portal y el hígado. Así, se produce una eliminación presistémica del 30-40% de la aspirina, lo que explica la diferencia de fracción biodisponible indicada al comenzar este párrafo. La vida media del AAS es de 15 minutos, mientras que la de su metabolito es dosis y pH urinario dependiente. Biotransformación del ácido salicílico e influencia de la dosis. Si se mantiene constante el pH urinario, la vida media del ácido salicílico (AS) aumenta al aumentar la dosis de AAS administrada. Con dosis menores de 500 mg, la vida media del AS es del orden de las 2 horas. Con dosis de AAS de. 1 -2 g, la vida media del AS es de unas 4 horas. En intoxicados, se han encontrado vidas medias del orden de las 20 horas. La principal vía metabólica del AS es la conjugación con glicina (formación de ácido salicilúrico). Influencia del pH urinario En orinas ácidas, apenas un 2 % del total de salicilatos urinarios es AS (no biotransformado). Ese porcentaje se eleva hasta un 30 % si se alcaliniza la orina. En general, la alcalinización de la orina reduce en aproximadamente un 25 % la vida media del ácido salicilico. Si combinamos este hecho con lo visto en absorción, el bicarbonato de sodio acelera la absorción de AAS y acorta la vida media del AS. Atrapamiento iónico de salicilatos Los salicilatos son ácidos de pKa entre 2 y 3,5. Si se administran por vía bucal en comprimidos comunes, el citosol de las células gástricas tiene una concentración de AAS más de 3000 veces mayor que la existente en el jugo gástrico. En cambio, si se administra aspirina por vía parenteral o en formas farmacéuticas con capa entérica, la droga llega a la célula gástrica



FODEM desde la sangre, y la concentración que alcanza en las células de la mucosa gástrica es menor que la mitad de la concentración plasmática de droga libre. Si se tiene en cuenta que las concentraciones de AAS en jugo gástrico son mayores que las del plasma, y que parte de la, droga que ingresa a las células desde el polo hemático, lo hace como ácido salicílico y no como AAS, entonces podemos explicar por qué el uso de cubiertas entéricas o la vía inyectable se puede asociar con menor incidencia (pero NO NULA incidencia) de complicaciones gástricas. FARMACODINAMIA Mecanismo de acción La aspirina es un inhibidor irreversible de la actividad de ciclooxigenasa. El AS es un inhibidor reversible y menos potente; algunas evidencias sugieren que, además, podría degradar radicales libres.

Esta diferencia de efecto entre la droga y su metabolito, es de fundamental importancia para comprender el efecto clínico antiagregante plaquetario. Efecto clínico antiagregante plaquetario. A pesar de que todos los AINE ácidos inhiben la agregación plaquetaria, solamente la aspirina tiene un efecto clínico antiagregante, útil en profilaxis de varias complicaciones tromboembólicas. ¿A qué se debe esta diferencia? Se han propuesto varias explicaciones:

- Al absorberse, el AAS entra en contacto con las plaquetas ya en la circulación portal. De esta forma, parte de las plaquetas toman contacto con una concentración más alta del inhibidor irreversible. Al Ilegar a la circulación sistémica, ya un 30-40 % del AAS se ha convertido en AS; además, la droga se distribuye por todo el organismo, disminuyendo su



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concentración respecto a la que existía en la vena porta. En resumen, el endotelio (lugar de síntesis de PG12) está expuesto a menores concentraciones de salicilatos que las plaquetas (lugar de síntesis de Tromboxano A2) y con menor proporción del inhibidor irreversible (AAS). - Por no tener núcleo, las plaquetas no pueden sintetizar proteínas; las células endoteliales (nucleadas) sí pueden hacerlo. De esta forma, las células endoteliales pueden reemplazar la enzima irreversiblemente inhibida, mientras que las plaquetas no pueden hacerlo. Esta explicación por sí sola no es satisfactoria, pues la indometacina (otro inhibidor irreversible de la actividad de ciclooxigenasa) no resulta útil en clínica como antiagregante plaquetario. Sin embargo, combinada con la explicación anterior, da lugar a una hipótesis coherente. Por este efecto, la aspirina se utiliza en la profilaxis secundaria del infarto agudo de miocardio y de los accidentes cerebrovasculares tromboembólicos. También se utiliza en pacientes con riesgo de complicaciones tromboembólicas o para prevenir las reobstrucciones en cirugía vascular. No es conveniente su uso en la profilaxis primaria del infarto de miocardio en pacientes sin riesgo, pues: - Su eficacia no está probada. - Puede haber un aumento de riesgo de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos (sugerido, pero no estadísticamente comprobado hasta el momento).

Dosis antiagregante de aspirina Los primeros estudios se efectuaron con dosis del orden de I g/día; posteriormente, se comenzó a bajar la dosis cada vez más. Si bien hay consenso en que la dosis debe ser menor de 500 mg/día, el límite inferior de las dosis efectivas no se conoce. Actualmente, se están evaluando dosis de 100 mg/día y aún menores, aparentemente con éxito, pero estos resultados requieren confirmación. A pesar de inhibir en forma irreversible la síntesis de TXA2 plaquetario, se recomienda administrar una dosis todos los días, pues cada día se producen un 10 % de nuevas plaquetas, cuya agregación no queda inhibida en los tratamiento intermitentes. Reacciones adversas La intoxicación crónica se denomina salicilismo y se caracteriza por cefaleas, zumbidos, hipoacusia, trastornos de la visión, confusión mental, sudoración, sed, hiperventilación y trastornos digestivos. La intoxicación aguda se caracteriza por los trastornos del SNC (no es rara la depresión) y los trastornos del equilibrio ácido base arriba descriptos. En este caso, además de las causas de acidosis mencionadas, debe agregarse la alta concentración de iones salicilato, que contribuye a la acidosis metabólica. En niños con fiebre de origen viral (se describió inicialmente para varicela), puede producirse el síndrome de Reye, enfermedad grave que afecta al hígado y al SNC. DOSIS PARA ADULTOS Y PREPARADOS Las dosis analgésicas y antiinflamatorias para adultos, varían entre 325 y 1000 mg hasta 6 veces/día, según la indicación. Debe recordarse que con dosis mayores hay mayor riesgo de efectos adversos. INDOMETACINA Es otro inhibidor irreversible de la actividad de ciclooxigenasa. Además, por su núcleo indólico, podría interaccionar con receptores serotonérgicos, hecho que se ofrece como explicación para las cefaleas frontales (a veces muy intensas) que se observan en, por lo menos, la cuarta parte de los pacientes. Además de este efecto adverso y de los comunes a los otros AINE ácidos, puede producir neutropenia o trombocitopenia. Es una droga de muy alta eficacia terapéutica, pero cuyo uso se limita por la alta frecuencia de reacciones adversas (más del 50 %, según algunos reportes). Preparados y dosis para adultos



FODEM Deben comenzarse los tratamientos con no más de 25 mg (2 veces/día), subiendo la dosis (25 a 50 mg/día) cada semana hasta alcanzar el efecto deseado, la aparición de reacciones adversas o una dosis de 150 mg/día. Preparados Para vía oral: cápsulas de 75 mg. Inyectables: ampollas de 50 mg.

OTROS DERIVADOS DEL ACIDO ACETICO DICLOFENAC Debido a una alta eliminación presistémica, su fracción biodisponible es del orden del 50 %. Si bien su vida media es de las más cortas entre los AINE, sus efectos articulares no son tan breves, pues se concentra en el líquido sinovial. Además de las reacciones adversas comunes a los AINE ácidos, puede producir aumento de las transaminasas séricas, en cuyo caso debe suspenderse el tratamiento. Las transaminasas deben determinarse periodicamente en los tratamientos prolongados, especialmente en los primeros 2 meses. Preparados y dosis para adultos La dosis es de 100-200 mg/día (según la indicación), divididos en 4 tomas (o en menos si se utilizan los preparados de acción prolongada). Para vía oral: comprimidos de 50 mg y preparados de liberación prolongada de 100 0 150 mg. Inyectables: ampollas de 75 mg. SULINDAC Es una prodroga cuyo metabolito activo es el sulfuro, cuya vida media es del orden de las 15 horas. Preparados y dosis para adultos Dosis por vez: 200 mg. Máx. diario: 400 mg. Preparado: comprimidos de 200 mg. DERIVADOS DEL ACIDO PROPIONICO Como ya se dijo, este grupo parece tener menor riesgo de toxicidad digestiva, pero debe recordarse que de todas maneras el riesgo de complicaciones digestivas serias es por lo menos el doble que entre quienes no usan AINE. El naproxeno puede producir, además de los efectos adversos comunes a los AINE, cefaleas, mareos, depresión, ototoxicidad, ictericia. Preparados y dosis para adultos Existen numerosas drogas de este grupo. Daremos los preparados y dosis para adultos de 3 de ellos: cetoprofeno, ibuprofeno y naproxeno. Cetoprofeno La dosis es 150-300 mg/día, divididos en 3 tomas. Para vía oral: comprimidos de 50-100 mg y comprimidos de liberación prolongada de 200 mg. Inyectables: ampollas de 50 o de 100 mg. Ibuprofeno La dosis es 1200 a 1800 mg/día, divididos en 46 tomas. Para vía oral: comprimidos de 200 a 600 mg. Naproxeno La dosis es 500 a 1000 mg/día, en 2-3 tomas. Para vía oral: comprimidos de 250 a 500 mg. PIRAZOLONAS Este es un grupo cuyo empleo ha disminuido a nivel mundial, debido a las complicaciones hematológicas. FENILBUTAZONA



FODEM Por sus reacciones adversas, su uso debe limitarse a la espondilitis anquilosante que no responde a otras drogas. La eficacia de La fenilbutazona en esta enfermedad, a pesar de que hayan fracasado otro AINE ácidos, es un hecho no explicado. Además de los efectos adversos comunes a los AINE, este fármaco puede producir neutropenia, agranulocitosis, anemia aplásica, plaquetopenia, necrosis tubular renal, hepatotoxicidad. La dosis de ataque es 300-600 mg/día, por corto tiempo; luego se disminuye hasta 100-200 mg/día para mantenimiento. DIPIRONA Este es uno de los analgésicos más usados en Argentina. Presenta 2 reacciones adversas importantes:

- Agranulocitosis: Es una reacción adversa grave y pone en peligro la vida del paciente, pero su frecuencia (no determinada) parece no ser muy alta. - Sock anafilactico: Se observa en adultos. Las vías inyectables y las dosis mayores de 1 g son 2 claros factores de riesgo. Por uno u otro motivo, esta droga está prohibida o con uso restringido en muchos países. Su nombre recomendado internacional es metamizol y en la Farmacopea Argentina figura como novaminsulfonato sódico.

PIROXICAM Si bien no es un inhibidor irreversible de la ciclooxigenasa, su prolongada vida media (48 horas) determina que en la práctica su efecto sea tan prolongado como el de los inhibidores irreversibles. Su principal ventaja radica en su vida media prolongada, que lo hace una droga adecuada para tratamientos crónicos. Debido a su vida media, puede demorar I-2 semanas hasta alcanzar el estado estacionario. No debe incrementarse la dosis para conseguir un efecto más rápido, pues aumentan los riesgos de reacciones adversas digestivas severas. Preparados y dosis para adultos La dosis es de 20 mg, I vez/día. Para vía oral: comprimidos de 10 0 20 mg. Existen comprimidos de 40 mg, cuyo uso no recomendamos. Inyectable: ampollas de 20 mg. PARACETAMOL SINONIMO: ACETAMINOFENO FARMACODINAMIA Efectos farmacológicos Su eficacia clínica como analgésico y antipirético es similar a la de los AINE ácidos. Es ineficaz como antiinflamatorio. Mecanismo de acción Para estas diferencias entre el paracetamol y las drogas ácidas, se han postulado 2 explicaciones: una farmacodinámica y una farmacocinética, ninguna de ellas comprobada ni totalmente satisfactoria.

-Explicación farmacodinámica: La actividad de ciclooxigenasa a nivel central y periférico no cor respondería a las mismas enzimas, y el paracetamol tendría mucha más afinidad para la: enzimas centrales. -Explicación farmacocinética: Como en la inflamación hay exudación de plasma, los AINE ácidos (elevada unión a proteínas) exudarían junto con la albúmina y alcanzarían, así, altas concentraciones en el foco inflamatorio, que no se podrían obtener con paracetamol debido a su escasa unión a albúmina.

FARMACOCINETICA Tiene alta biodisponibilidad por vía oral. Su vida media es de 2 horas y se elimina por biotransformación. Sus metabolitos más importantes son los conjugados con glucurónico y sulfato.



FODEM Reacciones adversas El paracetamol prácticamente carece de la mayoría de los efectos adversos comunes a los AINE ácidos. Al igual que la fenacetina, su uso prolongado puede conducir a la nefropatía por consumo de analgésicos, cuyo mecanismo se comentó anteriormente. Intoxicación aguda El sistema microsomal puede hidroxilar el paracetamol a N-acetil-benzoquineimina (NABQ), un compuesto altamente reactivo. Este compuesto se conjuga con glutación, pero si la disponibilidad de glutatión disminuye, la NABQ reacciona con componentes celulares, llevando a la necrosis. Esto ocurre en hígado (más frecuentemente) y en riñón. Preparados y dosis para adultos La dosis por vez es de 0,5 a 1 g, no superando los 4 g/día. GLUCOCORTICOIDES Los glucocorticoides figuran entre los fármacos más usados y más abusados. Se emplean como antiinflamatorios, antialérgicos, antineoplásicos, inmunosupresores y en terapia sustitutiva. Además, por mecanismos no bien explicados, pueden aumentar la eficacia de antieméticos en el tratamiento de los vómitos por drogas antineoplásicas. FARMACODINAMIA ACCIONES FARMACOLOGICAS Efectos antiinflamatorio, antialérgico e inmunosupresor. En estos efectos están basados los usos más frecuentes de los glucocorticoides. Las acciones farmacológicas que determinan cada uno de estos efectos se imbrincan, por lo que las consideramos en conjunto:

- Aumento de los neutrófilos circulantes con disminución de linfocitos y monocitos. - Inhibición de la acumulación de células macrofágicas y de neutrófilos en los sitios de inflamación. - Supresión de las reacciones de hipersensibilidad retardada. - Supresión de la c.itotoxicidad espontánea y la mediada por células T. - Inhibición de la producción de interleukina-1 y de la liberación de las enzimas lisosomales en, las reacciones de fase aguda. - Leve disminución de los niveles de innumoglobulinas, sin decremento de la producción de anticuerpos específicos.

Efecto antiinflamatorio Son los antiinflamatorios más eficaces conocidos. Interfieren con más mecanismos de 1 a inflamación que los antiinflamatorios no esteroides y no aumentan la síntesis de leucotrienos. ¿Efecto analgésico? En los modelos de dolor no inflamatorio, los glucocor-ticoides NO SON ANALGESICOS. En el dolor debido a inflamación, producen anal gesia como efecto secundario de la disminución de la inflamación. En ciertos pacientes con dolo por cáncer, los glucocorticoides pueden au mentar la eficacia de drogas analgésicas, por un mecanismo no conocido. Efecto antialérgico Debido a varias de las acciones arriba indicadas, los glucocorticoides son las únicas drogas antialérgicas eficaces en todas las etapas y en todo tipo de reacción alérgica pero, debido a sus efectos adversos, deben reservarse para cuando otros tratamientos no son eficaces. Su efecto no es inmediato, por lo que en reacciones alérgicas agudas que pongan en peligro la vida del paciente (p. ej., shock anafiláctico, edema de glotis) debe comenzarse el



FODEM tratamiento con adrenalina; si el uso de glucocorticoides agrega eficacia a la adrenalina, es un aspecto controvertido. Efecto inmunosupresor Los glucocorticoides forman parte de todos los esquemas inmunosupresores para prevenir el rechazo de transplantes. Efectos endocrinos y metabólicos Efecto sustitutivo Los glucocorticoides reemplazan al cortisol toda vez que éste falta en el organismo (ver más adelante, relación estructura-acción). Efectos neuroendocrinos Los glucocorticoides inhiben tanto la secreción de la hormana liberadora de corticotrofina a nivel hipotalámico, como la de ACTH a nivel hipofisiario. Si esta inhibición se prolonga en el tiempo, se atrofia la corteza adrenal; al suspender la administración del fármaco glucocorticoide, la corteza adrenal atrofiada no se encuentra en condiciones de responder al aumento de ACTH sérico, produciéndose una insuficiencia adrenal secundaria (síndrome de supresión). La producción de este cuadro es tiempo dependiente:

- Dosis muy altas de corticoides, únicas o por uno, dos o tres días, como las que se usan en el tratamiento del rechazo agudo o en los tratamientos de algunos tumores, no van seguidas de síndrome de supresión. -Tratamientos de más de 10 días, aún con dosis bajas, van seguidas del síndrome de supresión si el tratamiento se suspende bruscamente. Si el tratamiento fue relativamente corto, el cuadro puede ser mónimo y pasar desapercibido, pero con tratamientos más largos, su severidad puede ser suficiente como para requerir internación del paciente. La supresión de un tratamiento con glucocorticoides debe ser tanto más lenta cuanto mayor fue la duración del tratamiento.

Efectos de los glucocorticoides sobre el metabolismo de glúcidos y de proteínas

La combinación del aumento de pasaje de glucosa desde el hepatocito a la sangre, con la disminución de la utilización periférica de la glucosa, llevan a una disminución de tolerancia a la glucosa y tendencia a la hiperglucemia. El efecto antianabólico proteica determina estrías atróficas en la piel, pérdida de masa muscular y de matriz ósea. Este último efecto, junto con un efecto hipocalcemiante (en parte debido a inhibición de la absorción intestinal de calcio), puede conducir a la osteoporosis, frecuente en pacientes sometidos a tratamientos prolongados con glucocorticoides.



FODEM Metabolismo de lípidos Los glucocorticoides facilitan el efecto lipolítico de las catecolaminas, con el consiguiente aumento de los ácidos grasos libres en plasma. Esta acción explica que, en los tratamientos prolongados, se produzca un adelgazamiento mar cado en los miembros. En cambio, es difícil de explicar la acumulación de tejido adiposo en la espalda, cara y zona supraclavicular, la que ha sido atribuído a la hiperinsulinemia persistente que tienen estos pacientes. Metabolismo hidroelectrolítico Los glucocorticoides pueden tener a nivel renal un efecto excretor de potasio y retentor de sodio, similar al de la aldosterona. Hasta hace muy poco se aceptaba que el efecto era por acción sobre los receptores de aldosterona, pero últimamente han aparecido trabajos que surgieron que el efecto de los glucocorticoides podría no ser mediado por los receptores de la aldosterona. Efectos hematológicos Los glucocorticoides causan modificaciones características en el hemograma:

-Hiperglobulia: El aumento del hematocrito y de la hemoglobinemia, se observa en los tratamientos prolongados. Parece ser debido a disminución de la destrucción de eritrocitos por las células del retículo endotelio. -Neutrofilia: Este efecto (como los demás efectos sobre los leucocitos) puede observarse con una sola dosis. Parece ser debido a aumento de la liberación desde la médula ósea. -Eosinopenia: Los eosinófilos pueden llegar a desaparecer de la circulación periférica, conservándose normales y aún aumentados en la médula ósea. Esto sugiere que los eosinófilos son retenidos a nivel mieloide. -Linfopenia: Se atribuye actualmente a una redistribución de los linfocitos y afecta más a los linfocitos T que a los B. Un fenómeno similar ocurre con los monocitos. Sobre el tejido linfático normal humano, los glucocorticoides tienen escaso efecto; en cambio, tienen un importante efecto linfolítico sobre los tumores de origen linfático.

Efectos sobre sistema nervioso central Estos efectos son difíciles de definir, pues no son iguales en todos los pacientes. Generalmente pueden considerarse como es timulantes, pudiendo producir excitación, cuadros confusionales y alucinaciones (psicosis corticoidea); pero hay pacientes en los que se puede producir un cuadro depresivo. Efectos sobre sistema nervioso autónomo Como otras hormonas esteroides, los glucocorticoides pueden inhibir la captación extraneuronal de catecolaminas. Además, producen up-regulation de adrenoceptores β2. Efectos a nivel gástrico Como inhiben la síntesis de prostaglandinas, se esperaría que los glucocorticoides tengan un riesgo de eventos digestivos serios (p. ej., hemorragia) similar al de los antiinflamatorios no esteroides. Sin embargo, en el caso de los glucocorticoides, las cosas no son tan claras y los resultados de los trabajos bien controlados son contradictorios. Si se asocian glucocorticoides con antiinflamatorios no esteroides (AINE), el riesgo de complicaciones digestivas serias se duplica respecto al riesgo debido a AINE solos. MECANISMO DE ACCION Las hormonas esteroides actúan por mecanismos genómicos y no genómicos. El descubrimiento de receptores intracelulares a las hormonas esteroides en los años 1960 inicia una serie numerosa de investigaciones sobre proteínas reguladoras de genes, con capacidad de fijarse al ADN de las cuales la superfamilia de receptores hormonales esteroides/tiroides son el mejor ejemplo. Los agentes esteroides desarrollan sus efectos genómicos regulando la expresión de genes. Dado el caracter lipofílico de los esteroides, otras acciones se vinculan con sus efectos sobre eventos celulares de superficie (membrana). Por ejemplo, la eficacia de los esteroides progestacionales naturales y derivados sintéticos como agentes anestésicos que se conoce desde hace ya varios años (alfaxalona, etc). Sin embargo, se requieren altas concentraciones de esteroides para producir dichas acciones por lo cual -si bien interesantes desde e punto de vista farmacodinámico- no se vinculan con niveles "fisiológicos" de esteroides, pero debe tenerse en cuenta que en terapéutica si utilizan



FODEM a veces dosis de glucocorticoides qui superan en varias veces la secreción máxima diaria de cortisol (300 mg). (La potencia min eralocorticoide del cortisol es 500 veces menor que la de la aldosterona: 20 mg de cortisol equivalen a 40 ptg de aldosterona). En estos últimos años se describen una numerosa serie de eventos que se relacionan con las interacciones de esteroides con membranas en una variedad de tejidos y que se engloban en el nombre genérico de efectos no genómicos. Efectos genómicos Muchos de los efectos de los corticosteroides sobre las manifestaciones de la inflamación son mediadas por efectos genómicos. Así, la inhibición de la síntesis y/o liberación de ácido araquidónico y sus metabolitos (prostaglandinas y leucotrienos) es mediada por la síntesis, inducida por glucocorticoides, de una proteína o familia de proteínas, la lipocortina o macrocortina, que inhiben la actividad de la fosfolipasa A2 (PLA2). (Este concepto está en revisión, pues hay algunas evidencias de que la inhibición de la PLA2 podría ser un efecto no genómico). La inducción de lipocortina también disminuiría la síntesis y/o liberación del PAF (factor activador de plaquetas, un regulador humoral) y del factor inhibidor de la migración de macrófagos que produce normalmente la acumulación de macrófagos no sensibilizados en los sitios de inflamación. Otros factores relacionados con el proceso inflamatorio son inhibidos por glucocorticoides, entre ellos, el factor de necrosis tumoral (TNF o caquectina) que es liberado por las células fagocíticas en el inicio del proceso inflamatorio, luego de su estimulación por endotoxinas bacterianas. También por efectos genómicos y por disminución de la concentración de sus ARNm, los glucocorticoides inducen una disminución de la interleukina-1 (IL-1) una citoquina que interviene de manera fundamental en las reacciones de fase aguda y es elaborada por monocitos y macrófagos. Las acciones de la IL-1 incluyen, entre otras, la estimulación de la producción de colagenasa y PGE2, la estimulación de la proliferación de fibroblastos (vía FGF, factor de crecimiento de fibroblastos), el aumento de la síntesis hepática de las proteínas de "fase aguda", el aumento de los neutrófilos circulantes (neutrofilia) y funciona, además, como agente de atracción química para los leucocitos. También, los glucocorticoides inhiben la formación del activador de plasminógeno por los neutrofilos que convierte plasminógeno en plasmina o fibrinolisina, facilitando la migración de los leucocitos a los sitios de inflamación. Efectos no genómicos En general, son efectos sobre membranas que se han comenzado a dilucidar en sus mecanismos más recientemente. Así, ciertos esteroides son capaces de modular positivamente el flujo de CI a través del canal intrínseco del receptor GABAA. Actúan de manera similar a los barbitúricos, pero el sitio de modulación por esteroides es diferente. Se han indentificado metabolitos ansiolíticos en sangre y en el SNC y se incrementan muy rápidamente (minutos) luego del stress (desde menos de 1 nM hasta 10 nM, que corresponde al rango de sensibilidad del receptor). El derivado de la progesterona con efecto ansiolítico 3αOH-DHP se encuentra en la mujer y sufre variaciones con el ciclo menstrual. Al producirse la atrofia del cuerpo amarillo al final del ciclo menstrual, la concentración baja, lo que coincide en tiempo con el período de "tensión" premenstrual. Estos esteroides también poseen efectos antiepilépticos. La facilitación de los efectos inhibitorios por activación del receptor GABAA por esteroides interviene también en las acciones anestésicas de muchos de estos compuestos, junto a perturbaciones de tipo biofísico sobre la estructura lipídica de las membranas nerviosas (principio de Ferguson).Otros efectos no genómicos de esteroides incluyen:

- por acción sobre la membrana de los ovocitos, la progesterona incrementa los niveles de Ca2+ (efecto muy rápido), lo que se relaciona con la maduración meiótica del ovocito; - actuando por un mecanismo similar sobre los espermatozoides, la progesterona estimula el influjo de Ca2+ que interviene en la reacción acrosómica, en el proceso de maduración de la célula germinal masculina; - efectos rápidos sobre procesos neurosecretorios: liberación de LH-RH y de dopamina a los capilares sinusoides del sistema portahipofisario por la conexión tubero-infundibular;



FODEM

- efectos de esteroides sobre la actividad eléctrica de las células nerviosas que ocurren con latencias muy cortas, lo que excluye cualquier tipo de acción genómica.

Los efectos genómicos y no genómicos de los esteroides en muchos casos actúan concertadamente y así, el metabolismo de esteroides por enzimas en neuronas o en células gliales, puede generar los derivados con acción sobre membranas y que actúan a través de diferentes receptores. También en la corteza suprarrenal el metabolismo genera esteroides activos sobre membranas cuyas acciones se suman a los efectos genómicos de los esteroides padres de los cuales derivan. En resumen, las acciones de los esteroides parecen comprometer mecanismos de membrana junto a la reconocida interacción con receptores intracelulares que median los efectos genómicos. FARMACOCINETICA Los glucocorticoides utilizados para efectos sistémicos,tienen suficiente biodisponibilidad como para ser efectivos por vía oral. Su volumen de distribución es de 0,8 - 1,2 litros/kg. En plasma se unen a una globulina ligadora de corticoesteroides (alta afinidad, baja capacidad, unión predominante cuando los niveles de droga son bajos) o a albúmina (baja afinidad, alta capacidad). Su biotransformación se esquematiza en el siguiente cuadro.

Vida media, comienzo y duración de acción de glucocorticoides tipo

DROGA VIDA MEDIA COMIENZO DURACION Cortisol 1

1,5 horas

+

6-12 horas

Prednisolona

2,2 horas

++

12-36 horas

Metilprednisolona

2,3 horas

++

12-36 horas

Dexametasona

3,0 horas

+++

36-72 horas

+++, ++, +: Velocidad de comienzo decreciente (a mayor velocidad, menor tiempo de latencia)

Los glucocorticoides difieren entre sí por su vida media, su velocidad de comienzo de acción y su duración de acción; aquellos de menor latencia de efecto son también los de mayor duración de acción. Algunos glucocorticoides son prodrogas (p. ej., prednisona, cuyo metabolito activo es la prednisolona). REACCIONES ADVERSAS Reacciones adversas agudas No se conoce una dosis letal de glucocorticoides. La única reacción adversa aguda 'importante son los cuadros psicóticos arriba descriptos. Respecto a la posibilidad de hemorragia gástrica, la relación causa-efecto está en discusión (ver más arriba). Reacciones adversas crónicas Aspecto cushingoide (menos frecuentemente Cushing franco), hiperglobulia, tendencia a infecciones, osteoporosis, pérdida de masa muscular, trastornos psíquicos, trastornos digestivos (ver más arriba), retención de agua y sodio aumento de presión arterial y/o insuficiencia cardíaca (en pacientes predispuestos), etc. Los mecanismos ya fueron comentados más arriba. Síndrome de supresión Ya fue considerado más arriba (efectos neuroendócrinos).



FODEM DOSIS

- La secreción diaria de cortisol en con diciones basales es del orden de los 25-30 mg Esa debe ser la dosis sustitutiva. - En casos de stress, esa dosis debe incrementarse, llegando hasta los 300 mg/día de cortisol. - Para otros usos no existe dosificación establecida. En cuadros agudos, se emplean dosis muy altas con límites totalmente empíricos. Nadie ha podido demostrar hasta ahora, que dosis superiores a los 300 mg/día de cortisol o sus equivalentes en los otros preparados, aumenten la eficacia terapéutica. - Para uso crónico, conviene utilizar la menor dosis que permita obtener el efecto terapéutico deseado, la que debe tantearse individualmente en cada paciente. Respecto al horario de administración de los glucocorticoides, no está claro si es ventajoso 0 no mantener el ritmo circadiano (pico a las 6-8 de la mañana). Faltan ensayos terapéuticos que demuestren que con esta táctica se consiguen mejores resultados y/o menor frecuencia o intensidad de reacciones adversas.

PREPARADOS PARA USO SISTEMICO EN ADULTOS Cortisol Vía oral: comprimidos de 10 mg. Inyectable: frascos ampolla de 100 y de 500 mg. Prednisolona No existe en nuestro país. Prednisona Vía oral: comprimidos de 5 mg. Metilprednisolona Inyectable: frasco ampolla de 500 mg. Metilprednisona Vía oral: comprimidos de 4, de 8 y de 40 mg. Dexametasona Vía oral: comprimidos de 0,5, 1 o 1,5 mg. Inyectable: frascos ampolla de 8 0 20 mg. DROGAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA GOTA AGUDA El acceso es de comienzo brusco, generalmente nocturno, con o sin prodromos. Hay signos flogósicos importantes; la localización más frecuente es la articulación metatarsofalángica. La droga clásica de elección es la colchicina. Acciones adversas y toxicidad A dosis terapéuticas sólo tiene toxici sobre el aparato digestivo (hiperperistaltismo, dilatación capilar); la diarrea desaparece en cuanto se suspende la administración. Farmacocinética Absorción gastrointestinal buena, preferible a la vía IV que produce flebitis local y disimula la intolerancia digestiva, pudiendo intoxicar al paciente. Desaparece rápidamente de la sangre, por entrada a las células, donde se une a una subunidad proteínica de los microtúbulos; se distribuye preferentemente en riñón, hígado y bazo; no penetra en cerebro, corazón y músculo. Metabolismo hepático, por desacetilación; posee circulación enterohepática. Hay eliminación renal, lenta, hasta las 48 horas.



FODEM Dosis: Se presenta en comprimidos de 1 mg. Colchicina Es un alcaloide del Colchicum autumnale o azafrán de otoño que se caracteriza por: - poseer una acción específica sobre el acceso agudo de gota (prueba diagnóstica). - no actuar sobre otros tipos de dolor. - no modificar la uricemia. - su eficacia es mayor cuanto más precoz es su empleo; el paciente mejora en 12 horas y el cuadro remite en 24 a 48 horas. Mecanismo de acción En la gota, la colchicina reduce la respuesta inflamatoria a los cristales, disminuyendo la fagocitosis; por esta causa no se produce ácido láctico, el pH no desciende, y no se induce la precipitación de nuevos cristales, que se vería favorecida en medio más ácido. El mecanismo íntimo de acción es alterar la transformación sol-gel, con lo que se modifican los microtúbulos necesarios para la movilidad celular (se cree que la droga se uniría a una fracción proteínica del sistema microtubular), y como consecuencia, se despolimeriza la tubulina, un componente fundamental del citoesqueleto. DROGAS UTILIZADAS PARA EL TRATAMIENTO DE FONDO Las manifestaciones crónicas de la gota se deben a las precipitaciones de cristales en zonas poco vascularizada, dando lugar a la formación de tofos. El tratamiento de fondo tiene tres pilares: uricosúricos, inhibidores enzimáticos y medidas dietéticas. URICOSURICOS Los más empleados son: probenecid, sulfinpirazona, zoxazolamina, benzodiarona. Los uricosúricos aumentan la excreción de uratos y disminuyen la uricemia por disminución de la reabsorción en el T.C.P. del ácido úrico que filtró por el glomérulo. La inhihición ocurre en la membrana luminal de la célula renal y el inhibidor es transportado por la célula tubular. Por ello en casos de función renal disminuída con baja clearance de creatinina, la eficacia de los uricosúricos disminuye o puede llegar a desaparecer. La acción de estas drogas termina al suspender la medicación, por lo que deben ser administradas durante toda la vida. No tienen efecto en la gota aguda; su acción es interferida por los salicilatos y las tiazidas (excepto la benzodiarona). A dosis bajas, predomina la competición por la secreción de ácido úrico, pudiendo producir hiperuricemia. Indicaciones Depósitos uráticos evidentes; hiperuricemia mayor de 8 mg%; gotosos con crisis frecuentes. Contraindicaciones Insuficiencia renal; litiasis renal; hiperuraturia mayor de 600 mg/24 horas.



FODEM

Efectos de drogas sobre la secreción y reabsorción tubular de ácido úrico

ALOPURINOL Farmacodinamia El alopurinol (hidroxipirazolpirimidina o HPP) es un análogo estructural de la hipoxantina que actúa por varios mecanismos.

- A dosis bajas actúa como substrato de la enzima por lo que produce una inhibición competitiva de la xantinooxidasa, enzima que transforma la hipoxantina en xantina y a ésta en ácido úrico. - En dosis altas la inhibición se hace no competitiva. - Al ser substrato de la xantinooxidasa, el alopurinol se oxida a oxipurinol (aloxantina) que opera como inhibidor no competitivo de la enzima, menos potente pero de vida media más prolongada. -Al acumularse hipoxantina,es reutilizada para formar ácido inosínico, el que inhibe la utilización del 5-fosforribosil pirofosfato para la síntesis de novo de purinas.

Farmacocinética La absorción es rápida por vía gastrointestinal. Se metaboliza a aloxantina, que se acumula y elimina lentamente por riñón, prolongando los efectos de inhibición de la xantinooxidasa. Dosis e indicaciones 200 a 400 mg/día, por vía bucal. La indicación es: gotosos hiperformadores o hiperexcretores. También se utiliza para prevenir la hiperuricemia secundaria a algunos tratamientos antineoplásicos.


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