APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA ...

INSTITUTO TECNOLÓGICO Y DE ESTUDIOS SUPERIORES DE MONTERREY

CAMPUS MONTERREY DIVISIÓN DE INGENIERÍA Y ARQUITECTURA PROGRAMA DE GRADUADOS EN INGENIERÍA

APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO

ALTERNATIVA PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES

TESIS

PRESENTADA COMO REQUISITO PARCIAL PARA OBTENER EL GRADO ACADÉMICO DE:

MAESTRO EN CIENCIAS CON ESPECIALIDAD EN SISTEMAS AMBIENTALES

POR:

JESÚS ALBERTO TAMEZ GARCÍA

MONTERREY, N. L. MÉXICO. ABRIL 2012.

APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO

ALTERNATIVA PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES

Jesús Alberto Tamez García

TESIS

Presentada como requisito parcial para obtener el grado académico de:

MAESTRO EN CIENCIAS

CON ESPECIALIDAD EN SISTEMAS AMBIENTALES

INSTITUTO TECONOLÓGICO Y DE ESTUDIOS SUPERIORES DE MONTERREY

Monterrey, N.L. México. Abril 2012.

DEDICATORIA

A mis padres, Jesús y Sanjuana, quienes siempre me apoyaron incondicionalmente.

A mis hijos Cristina Daniela, Jesús Leonardo y Diana Karen, quienes siempre me acompañaron en mi corazón y mis pensamientos.

A Dulce y Sofía, quienes siempre me motivan con su amor, ánimos y sonrisas.

Gracias.

AGRADECIMIENTOS

Primero a Dios, por darme los recursos necesarios para salir adelante pese a todos los obstáculos, los cuales una vez que logré vencer, me permitieron fortalecerme como persona y profesionista.

A mis padres, quienes durante su vida me han mostrado con el amor y el ejemplo, que las cosas que valen la pena, siempre requieren de un esfuerzo y dedicación extraordinaria.

A mis hijos, que siempre me motivan con sus sonrisas, besos y abrazos para seguir adelante con éste y todos mis demás proyectos profesionales y de vida.

A Dulce, por ayudarme a sortear los obstáculos que en mi vida han ido apareciendo, y por su amor y apoyo incondicional.

Al Dr. Alejandro Álvarez por guiarme siempre con un liderazgo ejemplar y diferente a cualquiera que me haya tocado antes y por mostrarme siempre formas para resolver los problemas más complejos.

A mis sinodales, el Dr. Jorge García y el Dr. Alberto Mendoza, por sus aportaciones para enriquecer este proyecto de investigación.

A la UDEM, que a través del Dr. Benito Flores y Dr. Demófilo Maldonado, se han preocupado por contribuir enormemente en mi formación profesional y personal.

A todos, muchas gracias!

RESUMEN

La presente investigación se realizó con el propósito de encontrar nuevas alternativas que sustituyan el uso de solventes tradicionales en la industria química, principalmente en el área farmacéutica, cosmética, alimenticia, entre otras, dedicadas a producir productos de consumo humano.

Para realizar éste análisis se investigó el comportamiento que como solventes tienen, los compuestos químicos denominados “líquidos iónicos” los cuales, han tomado un auge reciente en varias disciplinas de la química, como en la nanotecnología, la electroquímica, fisicoquímica y catálisis.

Los líquidos iónicos utilizados como solventes alternativos, tienen la ventaja de ser no volátiles, no inflamables, y no requerir gran cantidad de energía (calor) para disolver un compuesto, además que pueden ser reutilizados evitando altos costos por disposición de residuos.

Los compuestos utilizados durante la investigación y la fase de experimentación fueron como soluto, la aspirina (ácido acetilsalicílico o ácido 2-(acetiloxi)-benzoico) y como solvente, el líquido iónico denominado “bmim Otf” (1-butil-3-metilimidazolio trifluorometansulfanato).

El método de análisis matemático requirió de un moldeamiento previo para determinar la compatibilidad del soluto y del solvente, el cual consideró básicamente la energía libre de Gibss de mezclado en una solución, la ecuación que representa el modelo (fisicoquímica) de solubilidades y finalmente el uso de la metodología UNIFAC para determinar los coeficientes de actividad involucradas en una solución determinada.

Mediante la experimentación se obtuvieron resultados de solubilidad y cristalización de la aspirina, lo cual permitió determinar los valores que se pueden utilizar como coeficientes en posteriores modelaciones, así mismo, parámetros reales de rendimiento, pureza y cristalización.

Durante la experimentación se lograron obtener valores de solubilización de la aspirina en el líquido iónico de 0.21 a 0.49 g/ml en un rango de temperatura de 10 a 50 C y en soluciones con agua (50% v/v), solubilidades de 0.13 a 0.55 g/ml en el mismo rango de temperatura. La cristalización solo pudo observarse en soluciones con agua, obteniendo en cristalización rápida un rendimiento de 57% con una pureza de 80.2% de aspirina, mientras que en una cristalización lenta, se obtuvo un rendimiento del 52% con una pureza del 98.5% de aspirina.

La fase de experimentación y el análisis de los resultados anteriores indican que el líquido iónico en solución es muy efectivo para su uso como solvente si comparamos los resultados obtenidos de solubilidad y energía libre de Gibss, contra los mismos parámetros de solventes orgánicos tradicionales para disolver aspirina (como la acetona), sin embargo, la posibilidad de mejorar los parámetros obtenidos en esta investigación pueden ser mejorados con experimentación posterior.

CONTENIDO

Capítulo 1.

1.1 Introducción. ……………………………………………………………. 01

1.2 Planteamiento del Problema. ……………………………………………………………. 03

1.3 Antecedentes. ……………………………………………………………. 05

1.4 Hipótesis. ……………………………………………………………. 07

1.5 Objetivos. ……………………………………………………………. 07

1.6 Justificación de la Investigación. ……………………………………………………………. 08

Capítulo 2.

2.1 Marco Teórico. ……………………………………………………………. 09

2.2 Modelo Termodinámico. ……………………………………………………………. 13

2.3 Solubilidad de Compuestos

Orgánicos. ……………………………………………………………. 18

2.4 Supersaturación y

Metaestabilidad. ……………………………………………………………. 20

2.5 Cristalización. ……………………………………………………………. 18

2.6 Aspectos Generales de los

Líquidos Iónicos. ……………………………………………………………. 27

2.7 Síntesis de la Aspirina. ……………………………………………………………. 31

2.8 Proceso Industrial para la

Fabricación de Aspirina. ……………………………………………………………. 33

2.9 Síntesis y Producción de

Líquidos Iónicos. ……………………………………………………………. 36

Capítulo 3.

3.1 Metodología y Procedimiento ……………………………………………………………. 38

3.2 Suposiciones ……………………………………………………………. 40

3.3 Alcance y Limitaciones ……………………………………………………………. 41

3.4 Procedimiento ……………………………………………………………. 42

3.5 Modelo Seleccionado y

Aplicación para Computadora. ……………………………………………………………. 43

3.6 Selección del Soluto. ……………………………………………………………. 44

3.7 Selección del Solvente. ……………………………………………………………. 44

3.8 Selección del Método de

Análisis para Pureza de Aspirina ……………………………………………………………. 45

3.9 Fase Experimental ……………………………………………………………. 49

3.10 Tamaño de Cristales ……………………………………………………………. 50

Capítulo 4.

4.1 Resultados y Discusión ……………………………………………………………. 52

4.1.1 Modelo Termodinámico ……………………………………………………………. 52

4.1.2 Pruebas de Solubilidad de la

Aspirina en el Líquido Iónico. ……………………………………………………………. 53

4.1.3 Solución Binaria: IL-AAS. ……………………………………………………………. 55

4.1.4 Solución Ternaria: IL-Agua-

AAS. ……………………………………………………………. 57

4.1.5 Solubilidad de la Aspirina en

Diversos Solventes. ……………………………………………………………. 58

4.1.6 Pruebas de Cristalización ……………………………………………………………. 59

4.1.7 Análisis de los Cristales

Obtenidos. ……………………………………………………………. 60

4.1.7.1 Lote de Ácido

Acetilsalicílico (purificado). ……………………………………………………………. 60

4.1.7.2 Cristalización Rápida. ……………………………………………………………. 63

4.1.7.3 Cristalización Lenta. ……………………………………………………………. 66

Capítulo 5.

5.1 Conclusiones. ……………………………………………………………. 70

5.1.1 Modelo Termodinámico. ……………………………………………………………. 70


Diversos Solventes. ……………………………………………………………. 71


el Líquido Iónico. ……………………………………………………………. 71

5.1.4 Cristalización de la Aspirina

en el Líquido Iónico. ……………………………………………………………. 73

5.1.5 Rendimiento de la

Cristalización. ……………………………………………………………. 74

5.1.6 Caracterización de los

Cristales de Aspirina. ……………………………………………………………. 74

5.2 Conclusiones Finales ……………………………………………………………. 76

Bibliografía ……………………………………………………………. 78

Anexos.

1. Aplicación del método UNIFAC

para el cálculo de solubilidades de

aspirina en acetona a 281.9 K

……………………………………………………………. 82




……………………………………………………………. 83




……………………………………………………………. 84




……………………………………………………………. 85




……………………………………………………………. 86




……………………………………………………………. 87




……………………………………………………………. 88




……………………………………………………………. 89




……………………………………………………………. 90




……………………………………………………………. 91

11. Titulaciones y hoja de cálculo

para las solubilidades de aspirina en

la solución binaria.

……………………………………………………………. 92

12. Titulaciones y hoja de cálculo

para las solubilidades de aspirina en

la solución ternaria.

……………………………………………………………. 92

ÍNDICE DE FIGURAS

2.1 Representación típica de un diagrama de fases SLE (T-x) para un sistema de

dos componentes y a presión constante. ..................................... 10

2.2 Representación típica de un diagrama de fases SLE para un sistema de tres

componentes y a presión constante, la gráfica se asemeja a un prisma triangular, el

cual puede ser construido combinando un diagrama T-x para tres sistemas

binarios. ..................................... 10

2.3 Corte isotérmico, que ayuda a identificar varias fases en un sistema ternario. ..................................... 10

2.4 Diagrama de fases de una sustancia pura. ..................................... 14

2.5 Diagrama UNIFAC de grupos estructurales. ..................................... 16

2.6 Banda de la zona metaestable para un sistema KCl – agua. ..................................... 21

2.7 Energía libre de Gibbs vs el tamaño de radio de los cristales formados. ..................................... 23

2.8 Formaciones de cristal. ..................................... 24

2.9 Curva de solubilidad ..................................... 26

2.10 Rendimiento de una cristalización. ..................................... 26

2.11 Aspirina sintetizada en laboratorio ..................................... 32

2.12 Cristales de ácido acetilsalicílico formados durante la etapa de secado. ..................................... 33

2.13 Proceso industrial para producir aspirina. ..................................... 35

2.14 Equipo de síntesis para un líquido iónico. ..................................... 37

3.1 Ácido acetilsalicílico (aspirina). ..................................... 44

3.2 1-butil-3-metilimidazolio trifluorometansulfanato (bmim Otf). ..................................... 44

3.3 Preparación de las muestras patrón para método UV. ..................................... 45

3.4 Correlación entre concentración y absorbancia para la aspirina. ..................................... 46

3.5 Muestras de titulación ..................................... 49

4.1 Solubilidad de la aspirina en acetona. ..................................... 52

4.2 Solubilidad de la aspirina en el IL. ..................................... 55

4.3 Solubilidad de la aspirina en la solución IL – agua. ..................................... 57

4.4 Cristales de aspirina, lote purificado con acetona. ..................................... 61

4.5 Estadística de los cristales de aspirina, lote purificado con acetona. ..................................... 62

4.6 Cristales de aspirina, cristalización con líquido iónico de forma rápida. ..................................... 64

4.7 Cristales de aspirina, cristalización con líquido iónico de forma lenta. ..................................... 67

4.8 Estadística de los cristales de aspirina, cristalización con líquido iónico de

forma lenta. ..................................... 68

ÍNDICE DE TABLAS

2.1 Solubilidad del Naftaleno. ………………………………………….. 20

2.2 Cationes típicos para líquidos iónicos ………………………………………….. 28

2.3 Aniones típicos para líquidos iónicos ………………………………………….. 29

3.1 Tabulación de concentraciones y absorbancia para la aspirina ………………………………………….. 46

4.1 Solubilidad de la aspirina en acetona. ………………………………………….. 52

4.2 Solubilidad de la aspirina en etanol y tolueno. ………………………………………….. 53

4.3 Grupos UNIFAC para solución binaria: IL – aspirina. ………………………………………….. 53

4.4 Grupos UNIFAC para solución ternaria: IL – agua – aspirina. ………………………………………….. 54

4.5 Grupos de interacción UNIFAC para solución binaria. ………………………………………….. 54

4.6 Grupos de interacción UNIFAC para solución ternaria. ………………………………………….. 54

4.7 Solubilidad de la aspirina en el IL. ………………………………………….. 55

4.8 Coeficientes de interacción UNIFAC calculados. ………………………………………….. 56

4.9 Coeficientes de actividad de la aspirina en la solución binaria. ………………………………………….. 56

4.10 Solubilidad de la aspirina en la solución IL – agua. ………………………………………….. 57

4.11 Coeficientes de actividad calculados para la solución ternaria ………………………………………….. 58

4.12 Coeficientes de actividad de la aspirina en solución ternaria. ………………………………………….. 58

4.13 Energía libre de Gibbs de soluciones binarias con aspirina. ………………………………………….. 59

5.1 Solubilidades de aspirina en líquido iónico. ………………………………………….. 72

5.2 Solubilidades de aspirina en líquido iónico con agua. ………………………………………….. 72

5.3 Coeficientes estadísticos para distribuciones de tamaño de cristal

de aspirina. ………………………………………….. 75

TÉRMINOS Y DEFINICIONES.

AAS Ácido acetilsalicílico o ácido 2-(acetiloxi)-benzoico.

bmim Otf Líquido iónico: 1-butil-3-metilimidazolio trifluorometansulfanato.

H2SO4 Ácido sulfúrico.

IL Líquido iónico (ionic liquid).

NaOH Hidróxido de sodio.

UNIFAC Siglas del idioma inglés para el método de “Coeficientes de Actividad Funcional Universal” (Universal Functional Activity Coefficient).

1 APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA CRISTALIZAR ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA) COMO ALTERNATIVA

PARA SUSTITUIR SOLVENTES ORGANICOS CONVENCIONALES | ITESM Campus Monterrey, Abril 2012.

CCAAPPÍÍTTUULLOO 11

1.1 INTRODUCCIÓN.

En la actualidad los líquidos iónicos han sido de gran interés en el mundo de la investigación

científica, principalmente en el área química (química verde y electroquímica) y en ciencia de los

materiales (nanotecnología), abarcando amplios sectores tecnológicos e industriales, de tal forma

que año tras año y desde 1998 el número de publicaciones relacionados con estos compuestos se

ha incrementado significativamente debido a los múltiples usos y aplicaciones que se han estado

encontrando y posteriormente desarrollando.

Los líquidos iónicos (IL) son sales formadas por iones muy asimétricos y de gran tamaño, debido

a lo cual, presentan fuerzas atractivas (catión – anión) más débiles que las que se dan en sales

iónicas convencionales, lo que provoca que sean líquidos en un amplio intervalo de

temperaturas, incluyendo la temperatura ambiente en la mayoría de los casos. El término

“líquido iónico” (ionic liquid = IL) se considera sinónimo de “sal fundida” (molten salt) y en

décadas anteriores (sus inicios) fueron reconocidas solo por esta definición general, aunque

actualmente ya se le denomina “sal fundida” cuando la temperatura de fusión del compuesto está

por encima de los 100C, y “líquido iónico” cuando se encuentra fundido por debajo de esta

temperatura.

De la posibilidad de combinar el catión, generalmente orgánico, volumétrico y asimétrico, con

diferentes aniones, generalmente inorgánicos (también puede ser orgánico), ha surgido el

término “disolvente por diseño” puesto que, la elección de los iones determina las propiedades

fisicoquímicas del IL, como los son: punto de fusión, viscosidad, solubilidad, entre otras. Los

cationes más habituales son los imidiazolios (di o tri sustituidos), los piridinio sustituidos,

tetraalquilamonios y sus parejas suelen ser aniones como: halogenuros, sulfanatos, triflatos,

amidas e imidas, boratos y fosfatos. De lo anterior, se puede deducir que existe una cantidad

considerable de combinaciones que los hace muy variados y diversos.



Debido a su naturaleza iónica e híbrida (orgánico – inorgánico), los IL presentan propiedades

singulares que los hacen interesantes para diversos estudios y aplicaciones. Así, los IL son

generalmente buenos disolventes tanto para compuestos orgánicos como inorgánicos, incluyendo

sales metálicas, lo anterior es debido a que son un medio altamente solvatante pero muy poco

coordinante. Además, una de sus principales ventajas (y más conocida) es su muy baja presión

de vapor, por lo que se les considera disolventes no volátiles. Esta característica es la base para el

gran interés que suscitan estos compuestos en la “química verde”, para sustituir a los compuestos

orgánicos volátiles (VOC) utilizados comúnmente como medio disolvente para favorecer

reacciones químicas.

Como se indicó anteriormente, la elección del catión y del anión determinan la solubilidad y

miscibilidad de los IL (en agua y disolventes orgánicos tradicionales), siendo incontables las

combinaciones existentes. Esto los hace interesantes en procesos de extracción puesto que

siempre se podrá diseñar un IL adecuado para una solución en particular.

Los IL presentan también una alta estabilidad térmica, tolerando temperaturas superiores a los

450C y además, con un alto calor específico. Por otro lado los IL presentan un amplio intervalo

de estabilidad, al que se hace referencia comúnmente como intervalo de estabilidad

electroquímica. Finalmente, su elevada conductividad iónica que, junto con el gran intervalo de

estabilidad electroquímica, los hace potencialmente atractivos como electrolitos en diferentes

dispositivos electroquímicos.

Actualmente la aplicación más investigada para los IL consiste en la catálisis ya que éstos no

solo pueden ser utilizados como disolventes, sino también como medio de reacción y actuando

como catalizadores (o co-catalizadores), aumentando la velocidad y el rendimiento a la par de

modificar la selectividad en una reacción.

Otras aplicaciones que también ya se realizan con estos compuestos, son en el desarrollo de

celdas solares foto electroquímicas y electrolitos poliméricos (tipo gel), donde actualmente se

continúan haciendo estudios y desarrollos, y donde cabe mencionar que estas investigaciones

fueron reconocidas con un Premio Nobel de Química en el año 2000.



1.2 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA.

En la actualidad, los procesos industriales que se utilizan para producir compuestos orgánicos

complejos suelen utilizar en grandes cantidades diversas sustancias cuya función es actuar como

disolventes químicos. En la mayoría de los casos, estos disolventes (típicamente compuestos

orgánicos volátiles) suelen ser de alto riesgo en los procesos productivos. Posteriormente, se

extrae el compuesto de interés (soluto) para ser tratado y comercializado en el mercado.

Hoy en día, los procesos que se aplican para desarrollar estos productos (fármacos, cosméticos,

pinturas, electroquímicos, químicos alimenticios, entre otros) tienen un marco científico bien

fundamentado y conocido. Sin embargo, ¿sería posible realizar cambios en los procesos

tradicionales de producción que impliquen la aplicación de sustancias diferentes para obtener el

mismo producto?, ¿y si se pudieran sustituir los disolventes tradicionales, típicamente

considerados de alto riesgo en un proceso, por unos que no tuvieran el mismo grado de

peligrosidad?. Es decir, que se pudieran utilizar disolventes que hicieran a un proceso más

seguro.

Una de las formas para determinar si un disolvente es una alternativa adecuada, es evaluando y

comparando su capacidad para disolver un soluto de interés, es decir, conociendo su poder de

solvatación, que normalmente puede estar en el rango de los 5 a 200 mg soluto / ml solvente para

clasificarse como un buen disolvente. Considerando además, que si se logra esta capacidad a una

temperatura ambiente (si necesidad de adicionar calor) y por consecuencia, la posibilidad de

ahorro en consumo de energía durante el proceso industrial, esto también sería un factor

determinante para que sea considerado una mejor alternativa.

Por último, la cristalización, que es el proceso fisicoquímico mediante el cual se puede extraer el

soluto de interés del solvente utilizado. Este proceso se logra reduciendo gradualmente la

temperatura de la solución formada, logrando puntos de saturación que permitan precipitar el

soluto de interés, la velocidad con la cual se reduce la temperatura en este proceso es un factor de

suma importancia, ya que permite que el soluto logre formarse con una determinada forma de

cristal (polimorfismo) y un cierto tamaño de partícula estándar.



Si dentro de las propuestas de cambio en los procesos de producción de los tipos de productos

que indicamos al inicio de esta sección, tuviéramos la posibilidad de “diseñar el disolvente” que

haga al proceso más seguro y eficiente (ecoeficiente) al conseguir condiciones de operación que

permitan un uso mínimo de energía para llevarse a cabo, ¿Qué podríamos lograr con estos

cambios en los procesos?, es decir, ¿que implica poder producir con costos más bajos de

producción y con procesos que representan menos riesgos operativos?

Si en el área de investigación y desarrollo, pudiéramos conseguir nuevas formas de compuestos

(polimorfos) a partir del uso de nuevos disolventes, ¿Qué cambios o efectos se ocasionarían con

éstas nuevas variantes de productos? ¿Qué beneficios se podrían conseguir? ¿Qué nuevos

descubrimientos se podrán dar? ¿En general, que beneficios se podrían lograr a partir de cambios

en la morfología de los productos que ya existen y hasta se comercializan?



1.3 ANTECEDENTES.

Una de las premisas fundamentales en la producción de ingredientes farmacéuticos es el uso

extensivo e intensivo de reacciones químicas y las considerables variedades, variaciones y

cantidades de solventes que hay que utilizar para la producción y refinamiento de este tipo de

productos. Los principios fundamentales para optimizar los procesos de producción que hacen la

operación del negocio más rentable, basados en resolver tres tipos típicos de problemas, y son:

conseguir que la reacción se lleve a cabo de forma más económica, hacer que la reacción se

realice en menos tiempo (más rápida) y finalmente hacer que la reacción sea más eficiente o

selectiva.

Sin embargo, un principio reciente que se ha añadido a los anteriores, tiene lugar dentro de las

grandes marcas farmacéuticas del mundo, buscando que estas empresas se vuelvan más

competitivas en el mercado a través de un valor diferencial en sus productos (estrategia de

mercado), y es aquel relacionado con hacer los procesos productivos más seguros y amigables

con el medio ambiente, lo cual conlleva a realizar modificaciones importantes en la forma en

cómo se produce en la actualidad, pero sobre todo también, cambiando el enfoque de

producción a uno ecoeficiente y socialmente responsable.

Cada compañía farmacéutica reconocida, produce en la actualidad de tres a cinco mil toneladas

(métricas) de residuos peligrosos al año, dentro de lo cual, la gran mayoría son solventes

contaminados. Algunas de estas compañías han desarrollado métodos para la recuperación y

reciclaje de estos solventes, como por ejemplo Merck, que del año 1999 al 2001 redujo 17% la

generación de estos residuos o AstraZeneca que del 2001 al 2004, redujo en un 6% la generación

de los mismos. Aún así y sin embargo, los programas ambientales implementados en estas

empresas, están muy encaminados a la administración y control de residuos, más que de inicio

pensar en hacer el proceso ecoeficiente y seguro (Kaylynn Chiarello-Eb, 2005).

Hoy en día algunas compañías del ramo farmacéutico en Estados Unidos (USA) y Europa, han

adoptado una visión ambiental más efectiva en sus procesos y han comenzado a trabajar con

científicos e ingenieros de instituciones de investigación superior para desarrollar proyectos



encaminados a reducir el uso de solventes y el número de etapas en las reacciones químicas,

eliminado de esta forma la generación de residuos peligrosos en los puntos críticos que se hayan

identificado del proceso.

Las estrategias operativas que siguen estas compañías ambientalmente más innovadoras, son las

siguientes en orden de prioridad:

Mejorar el uso, diseño y efectividad de los catalizadores y solventes.

Desarrollar y utilizar fuentes renovables que coadyuven a reducir o eliminar el impacto

ambiental (ecoeficientes).

Mantener vigente y disponible una base de datos para el uso de solventes (dando a conocer

nuevas alternativas).

Desarrollar el trabajo colaborativo con proveedores e instituciones de investigación superior.

Con todo lo descrito anteriormente, puede observarse que hay una gran necesidad de

implementar medidas ambientales y socialmente responsables que ayuden a las empresas del

ramo farmacéutico a elaborar sus productos de forma más eficiente y segura, pero con un menor

costo. Es decir, medidas que ayuden de forma práctica a:

Realizar productos farmacéuticos más económicos y accesibles para la gente.

Producir sin afectar el ambiente, eliminando o reduciendo la cantidad de residuos peligrosos

que se generan en un proceso de este tipo.

Disminuyendo el tiempo de producción de estos productos a la par de volverlos más seguros,

introduciendo catalizadores más efectivos y selectivos, y solventes diseñados que sean de

mayor rendimiento, menos contaminantes y peligrosos.

Por último y como un ejemplo que fundamenta el propósito de esta tesis, tenemos la opinión que

Russ Linderman (Kaylynn Chiarello-Eb, 2005), director de investigación de Pfizer, tiene sobre el

uso de líquidos iónicos, donde indica que otros costos asociados que se llegan a abatir con el uso

de estos compuestos como solventes, son debido a factores interesantes que tienen su origen en

los bajos riesgos toxicológicos y buenas características de biodegradación durante su uso en la

operación y en la generación final de residuos, respectivamente.



1.4 HIPÓTESIS.

El planteamiento de la hipótesis para la presente tesis se compone de dos enunciados:

a) Que es posible establecer a partir de un modelo termodinámico de simulación de

solubilidades, el diseño o elección del líquido iónico, teniendo como variables las

propiedades derivadas de la estructura molecular del líquido iónico y su soluto, las

concentraciones en la solución formada y su temperatura.

b) Y también, que es posible utilizar líquidos iónicos diseñados como solventes adecuados

para la cristalización de compuestos farmacéuticos como la aspirina.

1.5 OBJETIVOS.

Esta investigación tiene como objetivo primordial, plantear una alternativa para el uso de

líquidos iónicos (IL) en sustitución de disolventes orgánicos volátiles y que suelen ser peligrosos

por sus propiedades toxicológicas y reactivas durante los procesos de producción.

Así mismo, contar con un modelo matemático para probar el desempeño de un disolvente que se

adecue a las necesidades de un producto (soluto) y proceso en particular, ofreciendo la

posibilidad de extender las alternativas (nuevos disolventes) y abreviando su selección mediante

el modelo que se presenta en este documento de tesis.

Finalmente, ofrecer una solución o alternativa cuantitativa para determinar los parámetros de

control, variables de respuesta y condiciones particulares para obtener el mejor rendimiento en el

proceso de cristalización en una disolución en particular, conformada por un líquido iónico y un

soluto de interés.



1.6 JUSTIFICACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN.

La investigación propuesta en este proyecto de tesis, busca desarrollar un modelo matemático

que permita ser un método confiable para evaluar y simular el comportamiento de una disolución

y su cristalización utilizando líquidos iónicos en ingredientes o compuestos farmacéuticos (como

la aspirina), con lo cual se podrían obtener los siguientes beneficios:

a) Ahorrar tiempo en el proceso de investigación y desarrollo, al momento de evaluar diferentes

alternativas de líquidos iónicos como solventes para un soluto determinado (ingrediente

farmacéutico).

b) Ahorrar costos en esta misma etapa, al disminuir considerablemente las alternativas de

prueba, ya que solo se seleccionarían aquellos líquidos iónicos que se aprecien más

adecuados y eficientes para el soluto en cuestión, ya que en el mercado, un líquido iónico

tiene comercialmente un costo similar al de un catalizador (son caros).

c) Ampliar las posibilidades o alternativas de uso de líquidos iónicos como solventes.

Industrialmente se conocen y utilizan cerca de 300 solventes típicos donde la gran mayoría

de éstos son compuestos orgánicos volátiles. El uso de líquidos iónicos como solventes,

amplía infinitamente la cantidad de alternativas ofrecidas para la industria, debido a las

combinaciones por diseño que se pueden sintetizar.

d) Sirve como plataforma de investigaciones futuras en cristalografía y polimorfismo de

compuestos farmacéuticos nuevos y actuales, como la aspirina en este último caso,

extendiendo las probabilidades de innovadores descubrimientos y potencializando la

probabilidad de encontrar o descubrir nuevos polimorfos formados durante la etapa de

cristalización.

e) El diseño de líquidos iónicos como solventes, permite tener alternativas más particulares y

adecuadas para un producto (soluto) específico, lo que permitiría procesos más limpios y

eficientes.

f) El promover el uso de líquidos iónicos como nuevas alternativas de solventes, permitiría

reemplazar solventes industriales típicos, que suelen ser peligrosos o pocos seguros en los

procesos y de alto impacto ambiental.



CCAAPPÍÍTTUULLOO 22..

2.1 MARCO TEÓRICO.

La cristalización es un proceso de separación de soluciones que pueden involucrar múltiples

componentes, y donde los sólidos que se obtienen durante este proceso pueden presentarse en

varias formas polimórficas, formando algunas variedades del compuesto de interés o solvatos.

Los objetivos principales de una cristalización son:

Obtener un producto específico de la forma deseada.

Maximizar el rendimiento del producto obtenido.

Y separar uno (o más) de los componentes de interés de la solución.

Lo anterior, simplemente se debe a la demanda creciente y cada vez más exigente del mercado

para obtener mayor productividad, por lo mismo, es indispensable considerar un enfoque

sistemático para lograr vencer esos obstáculos y cumplir los objetivos que las grandes empresas

(farmacéuticas por ejemplo) se proponen, hoy en día se busca minimizar los ensayos y pruebas

que se realizan por prueba y error o lograr acertar o acercarse lo más posible a un resultado

esperado evitando altos costos y tiempos por desarrollo de pruebas de laboratorio y corridas de

planta piloto.

Así como los métodos de equilibrio líquido – vapor, son fundamentales en los diseños de

procesos de destilación, así también los métodos de equilibrio sólido – líquido, son esenciales

para el diseño de procesos de cristalización. El diseño en el equilibro sólido – líquido (mejor

conocido por sus siglas en inglés SLE) considera los fundamentos termodinámicos y

fisicoquímicos que permiten determinar si un componente puede (o no) cristalizar bajo

condiciones conocidas de operación. Otros elementos que también son fundamentales considerar

y que están ligados al SLE, son la cinética y transferencia de masa y calor, con lo cual se pueden

lograr identificar de forma certera, regiones factibles de operación y rendimientos teóricos para

el producto de interés.



Comúnmente, el comportamiento de una solución SLE es

representado en un diagrama de fases, donde se identifican

regiones de composición, temperatura y presión, donde el

sistema (o solución) existe en una sola fase o donde puede

encontrarse en equilibrio con múltiples fases. Las

operaciones básicas de un proceso químico como

calentamiento, enfriamiento, adición o remoción de algún

compuesto, también puede ser representado en estos

mismos diagramas. Los diagramas ESL son ampliamente

utilizados dentro de los procesos industriales por su fácil

interpretación y acceso, los cuales se publican en fuentes

bibliográficas, según el sistema de interés.

Figura 2.3 Corte

isotérmico (a T1),

que ayuda a

identificar varias

fases en un sistema

ternario.

Muchos sistemas reales involucran más de dos o

tres componentes y pueden así llegar a considerar

complejidades adicionales, como polimorfismos,

formación de ciertos hidratos, solvatos, disociación de

iones, entre otros, haciendo con lo anterior, la elaboración

y uso de diagramas SLE más complejos y dimensionalmente más grandes que los presentados

anteriormente.

Aunque la visualización de los sistemas por el método grafico es de mucha ayuda, en ocasiones

la representación o estudio de una solución puede ser difícil o casi imposible de presentar, por

Figura 2.1 Representación típica de un diagrama de

fases SLE (T-x) para un sistema de dos componentes

y a presión constante.

Figura 2.2 Representación típica de un diagrama de

fases SLE para un sistema de tres componentes y a

presión constante, la gráfica se asemeja a un prisma

triangular, el cual puede ser construido combinando

un diagrama T-x para tres sistemas binarios.



ejemplo, para una solución multicomponente los diagramas resultantes llegarían a ser

multidimensionales.

La mejor herramienta de diseño y que representa con exactitud el comportamiento de fases de un

sistema SLE, es el modelo matemático que está fundamentado en los principios termodinámicos

del SLE, es decir, considerando la igualdad entre potenciales químicos de los compuestos en las

fases de una solución o sistema. Para un sistema molecular, los potenciales químicos pueden ser

tomados como entidades termodinámicas (como el punto de fusión y el calor de fusión) de

componentes puros y luego trasladando ese comportamiento fisicoquímico al sistema

multicomponente en solución, a través de coeficientes de actividad. La expresión resultante que

expresa la solubilidad de un componente “i” en una solución queda expresada de la forma

siguiente:

(ec. 1)

En donde ∆Hf es el calor de fusión, Tm la temperatura de fusión del compuesto puro, R la

constante universal de los gases, γ es el coeficiente de actividad, x la fracción molar y T su

temperatura, el superíndice S indica la fase sólida. Si el soluto sólido es completamente

inmiscible (lo cual es cierto en la mayoría de los sistemas), entonces

. Los

coeficientes de actividad pueden ser calculados por medio del modelo de la energía libre de

Gibbs (GEX), como una forma específica se encuentra el modelo NRTL (non random two

liquid):

(ec. 2)

(ec. 3)

(ec. 4)

En este modelo, ij, aij, bij y αij son los parámetros de interacción binaria, Gji es la energía de

Gibbs asociada a la interacción binaria, xj corresponde a las fracciones molares de las especies

contenidas en la solución, T es la temperatura a la cual se encuentra la solución y R la constante



de los gases ideales. Los valores de cada una de las interacciones son determinadas de mejor

forma cuando se ajustan de acuerdo a datos experimentales de solubilidad.

Para un sistema electrolítico, el comportamiento SLE se logra o se alcanza cuando los

potenciales químicos de la fase sólida se igualan a la suma de los potenciales químicos de los

iones en la fase líquida. Para un electrolito S, que se disocia para formar iones de acuerdo a la

reacción: la ecuación de solubilidad queda expresada de la siguiente

manera:

(ec. 5)

Donde m es la molalidad y KSP es la solubilidad del producto, que está relacionada con las

entidades termodinámicas como la energía libre de Gibbs de formación.

En ocasiones una mezcla de solventes es un medio más adecuado que utilizar un solo solvente,

ya que se mejoran las propiedades de solvatación, densidad, viscosidad, presión de vapor,

permeabilidad relativa, índice de refracción, puntos de ebullición (criosolvente) y congelación.

Las moléculas o iones del soluto tienden a ser rodeados por el solvente y presentan diferencias

grandes (negativas) en la energía de solvatación de Gibbs (solvatación preferencial), como

ejemplo tenemos el solvatocromismo, que es la influencia que tienen los solventes en todos los

tipos de procesos de absorción física de luz, causado por la solvatación diferencial. Por otro lado

la naturaleza del solvente, particularmente sus características de polaridad que definen un

modelo de solvatación electrostática a nivel molecular o iónico, y a lo cual se le conoce como

poder o capacidad de solvatación.

Existen tres tipos de solventes:

a) Líquidos moleculares, típicamente son compuestos orgánicos volátiles y existen cerca de

300 que son utilizados industrialmente en la mayoría de los procesos químicos.

b) Líquidos atómicos: Son metales líquidos, como el mercurio.

c) Líquidos Iónicos: Los cuales son sales orgánicas u órgano-metálicas, que se encuentran

en estado líquido a condiciones normales de temperatura y presión.



Los líquidos iónicos son sustancias que también pueden ser utilizados como reactivos químicos,

y cuando son utilizados como solventes se debe verificar que no reaccionen con el soluto de

interés, es decir, verificar que el efecto de interacción no presente una reacción de Lewis.

Típicamente se considera como solvente aquel que pueda ofrecer solubilidades mayores a 5 mg

soluto / ml solvente, aunque típicamente no exceden los 200 mg soluto / ml solvente.

2.2 MODELO TERMODINÁMICO.

Para determinar el grado de solubilidad de compuestos orgánicos, y que aplican al

comportamiento de líquidos iónicos se presenta el siguiente modelo:

(ec. 6)

La función termodinámica conocida en términos de fugacidades puede quedar definida como:

(ec. 7)

Dado que el potencial químico de las especies puede ser relacionado con la actividad de las

mismas:

(ec. 8)

Donde es la actividad de la especie “i” y es un estado de potencial químico arbitrario de

referencia. El coeficiente de actividad está definido como donde es la

concentración expresada en términos de molares.

De las dos ecuaciones anteriores, se tiene que la cual puede ser reescrita

considerando coeficientes de corrección y considerando la posibilidad de utilizar varios

solventes, quedando de la siguiente manera:

(ec. 9)

Donde: es la fugacidad del sólido, es la fracción molar del soluto en la solución, es

la fugacidad en estado estándar, y es el coeficiente de actividad del soluto, la anterior

ecuación puede ser expresada de la siguiente forma:

(ec. 10)



La cual es una fórmula general para expresar la solubilidad de cualquier soluto en cualquier

solvente. En esta última ecuación podemos observar que la solubilidad depende del coeficiente

de actividad y de la razón de fugacidad

. La fugacidad de estado estándar normalmente

utilizado en el estado de equilibrio sólido – líquido es la fugacidad del soluto puro en un líquido

sub-enfriado por debajo de su punto de fusión. Con lo cual se puede simplificar la ecuación

anterior asumiendo que el sólido en el líquido sub-enfriado tiene una muy baja presión de vapor,

por lo que se puede sustituir la presión de vapor por fugacidades, de esta manera se puede

suponer que el soluto y el solvente son químicamente similares de tal forma que , y

entonces pudiéramos escribir que:

(ec. 11)

Lo que nos daría la solubilidad en un estado ideal, ofreciendo dos conclusiones importantes:

a) Que la solubilidad ideal del soluto, no

depende del solvente, solo depende de las

propiedades del soluto.

b) Nos demuestra que las diferencias en un

diagrama de fases del componente puro que

resulta de las diferencias estructurales en las

sustancias, alterarían el punto triple y por lo

tanto la solubilidad ideal.

El modelo que representa la razón de fugacidad, considerando las propiedades del soluto y de

éste en el líquido sub-enfriado queda representada por:

(ec. 12)

Figura 2.4 Diagrama de fases de una sustancia

pura, tomado del libro (Prausnitz, Lichenthaler y

Gomes de Azevedo) Molecular Thermodynamics

of Fluid-Phase Equilibria.



Donde es el cambio de entalpía para la transformación del soluto líquido en el punto triple,

es la temperatura en el punto triple, es la diferencia de la capacidad calorífica entre el

estado líquido y sólido y el cambio de volumen.

Si sustituimos dentro de la ecuación anterior, consideramos que

, entonces nos

quedaría la ecuación general en los siguientes términos:

(ec. 13)

Dado que y , representan cambios muy pequeños en este tipo de sistemas, esta

parte de la ecuación suele despreciarse, por lo que la ecuación puede quedar representada como

sigue:

(ec. 14)

Otra consideración que es factible realizar, es cuando no se conoce el punto triple del soluto, y

estas variables son remplazadas por las del punto de fusión, pudiendo la ecuación anterior,

quedar de la siguiente forma:

(ec. 15)

El método UNIFAC se utiliza para determinar el coeficiente de actividad ( ), el cual es un

método semiempírico que consiste en determinar el comportamiento físico-químico y

termodinámico de sustancias en solución, utilizando como base el comportamiento real o de

referencia que tienen los iones o moléculas de las sustancias participantes para poder proyectar o

predecir otras posibles combinaciones con otras sustancias.

Actualmente los parámetros de interacción que se han publicado al cierre del año 2010 son:



Figura 2.5 Diagrama UNIFAC de grupos estructurales.

El método UNIFAC sirve para poder estimar los coeficientes de actividad (fugacidades) en una

solución líquida, y depende del concepto de que una mezcla líquida pueda ser considerada como

una solución de las unidades estructurales de las que se forman las moléculas, más que una

solución de las moléculas mismas. Estas unidades estructurales se les conoce como subgrupos,

los cuales son enlistados integrando su volumen relativo (Rk) y el área superficial relativa (Qk).

Oficialmente se han determinado los factores de Rk y Qk para 254 grupos secundarios

(subgrupos), contenidos en 57 grupos primarios (o principales). Los parámetros que se aplican en

el método UNIFAC se indican en dos tablas que se describen a continuación:

a) Dentro de la primera se encuentran los grupos y subgrupos, donde suele también

agregarse sustancias a manera de ejemplo, indicando la forma de construir una molécula

de interés a partir de las formas estructurales. Cuando es posible construir una molécula a

partir de más de un conjunto de subgrupos, el conjunto que contiene el menor número de

subgrupos diferentes, es el correcto. La gran ventaja del método es que combina un



número relativamente pequeño de subgrupos para formar un número muy grande de

moléculas.

b) Los coeficientes de actividad no solo dependen de las propiedades de los subgrupos (Rk y

Qk), también dependen de las interacciones entre los subgrupos presentes en la solución

(mezcla líquida). Estos parámetros de interacción (amk), medidos en grados kelvin (K),

se indican a través de una segunda tabla o matriz de relación de coeficientes.

El método UNIFAC, tiene dos funciones principales:

a) Utiliza los valores experimentales ya existentes para determinar los parámetros de

interacción en diferentes compuestos en solución y reducir así, significativamente la

cantidad de coeficientes de actividad que de otra forma tuvieran que obtenerse de forma

experimental.

b) Utiliza los parámetros de interacción obtenidos en soluciones estudiadas para poder

predecir con exactitud los coeficientes de actividad que aún no han sido probados en

soluciones o casos nuevos.

Nota: El método UNIFAC no aplica para sistemas electrolíticos.

El modelo matemático del método UNIFAC es el siguiente:

(ec. 16)

(ec. 17)

(ec. 18)

k k

ikki

k

ikki

Ri

i

i

i

iiii

Ci

Ri

Cii

se

sq

LJ

LJqJJ

ln1ln

ln15ln1ln

lnlnln



Donde:

Un parámetro importante que permite determinar que el grado de solubilización que se puede

obtener en una solución es la energía libre de Gibbs. Entre más negativo sea el valor obtenido

(más espontaneo), es indicador que el soluto es más soluble en el solvente, por otro lado un valor

positivo nos daría un indicador de que los compuestos no son miscibles entre ellos.

(ec. 19)

2.3 SOLUBILIDAD DE COMPUESTOS ORGÁNICOS.

En las operaciones de cristalización con materiales inorgánicos se utiliza normalmente

agua como solvente típica, por lo que se puede encontrar mucha información referente a la

solubilidad de compuestos inorgánicos en esta sustancia. La mayoría de los compuestos

inorgánicos son iónicos, lo que implica que las reacciones de disociación, interacciones iónicas y

pH jueguen un papel importante en la solubilidad del material inorgánico soluciones acuosas.

Sin embargo, cuando hablamos de soluciones utilizando compuestos orgánicos, podemos

encontrar información muy variada, donde la solubilidad de un soluto es indicada utilizando

varias alternativas de solventes orgánicos. Básicamente la solubilidad y otras propiedades

fisicoquímicas de este tipo de soluciones se evalúan con el objetivo de obtener los mejores

rendimientos de cristalización.

Los solventes y solutos orgánicos son clasificados como compuestos polares o no polares, y

existen en un amplio rango de polaridad. Los compuestos orgánicos interactúan a través de

diferentes fuerzas de atracción o repulsión entre las moléculas que conforman la solución, lo que

jjj

ii

jjj

ii

xqqL

xrrJ

mmkmiik

i

kik

ki

kk

iki

kk

iki

eq

Qe

Qq

Rr

Ta

mk

mmkmk

jjj

ikiii

k

mk

e

s

qx

eqx



aleja de la idealidad a la solución, es por eso que los coeficientes de actividad, que son los

parámetros fisicoquímicos que permiten conocer cuantitativamente las fuerzas y tipo de

interacción. Cuando los coeficientes de actividad son iguales a 1, se considera que la solución es

ideal, generalmente coeficientes de actividad menores a 1, nos indican que las interacciones

polares son relevantes, lo que resulta en un incremento de la solubilidad de los compuestos. De

forma opuesta y de manera generalizada, cuando los coeficientes de actividad son mayores a 1,

las fuerzas de dispersión son importantes.

Una de las teorías de soluciones fundamentales que pueden describir el comportamiento que

tendrán un conjunto de compuestos orgánicos en solución, es el de “Scatchard-Hildebrand”

conocida también como la “teoría de solución regular”, que relaciona las fracciones molares, la

temperatura y la fracción de los volúmenes de los compuestos orgánicos en solución y de donde

se pueden obtener coeficientes de actividad y solubilidad específicos, sin embargo el método

tiene limitaciones y no es una referencia confiable en la actualidad.

Algunos métodos que han funcionado para calcular de forma más exacta el comportamiento de

los compuestos orgánicos en solución han sido desarrollados por Walas (1985), Reid et al.

(1987) y más recientemente por Prausnitz et al. (1999), quienes proponen métodos más precisos

para los cálculos de solubilidades.

Hoy en día, los métodos más precisos para determinar las propiedades de solubilidad en

soluciones orgánicas, son aquellos fundamentados en “Contribución de Grupos” que consideran

los datos experimentales de soluciones para poder estimar el efecto de los grupos que conforman

cada molécula en solución y de esta forma, predecir el comportamiento de otras soluciones

complejas o multicomponentes. Los métodos que entran en esta clasificación (contribución de

grupos), encontramos las metodología ASOG (por sus siglas en ingles “analytical solution of

groups), y más recientemente UNIFAC (por sus siglas en inglés “UNIQUAC functional group

activity coefficient”), el cual es más preciso y tiene las ventajas de representar de mejor forma

las propiedades de soluciones conformadas por más de dos componentes y azeotrópicas. Ambos

métodos utilizan datos de coeficientes de actividad experimentales para posteriormente, obtener



parámetros que representen la interacción entre pares de grupos estructurales. Estos parámetros

se utilizan para predecir los coeficientes de actividad de sustancias más complejas.

A continuación se presenta a manera de ejemplo, la solubilidad (en fracción mol) del naftaleno a

25C en diferentes solventes orgánicos, que permiten observar el grado de exactitud de los

métodos anteriores:

Tabla 2.1 Solubilidad del Naftaleno.

Solvente Solubilidad Experimental

Solubilidad calculada por el método UNIFAC

Solubilidad calculada por el método de Scatchard-

Hildebrand Metanol 4.4 4.8 (9%) 0.6 (-86%) Etanol 7.3 5.4 (-26%) 4.9 (-33%)

1-Propanol 9.4 9.3 (-1%) 11.3 (20%) 2-Propanol 7.6 9.3 (22%) 16.3 (114%) 1-Butanol 11.6 11.1 (-4%) 18.8 (62%) n-Hexano 22.2 25.9 (17%) 11.5 (-48%)

Ciclohexanol 22.5 20.5 (-9%) 20.0 (-11%) Ácido acético 11.7 12.5 (7%) 40.1 (243%)

Acetona 37.8 35.8 (-5%) 42.2 (12%) Cloroformo 47.3 47.0 (-1%) 38.8 (-18%)

Nota: En ambos métodos, la desviación entre el valor “calculado vs experimental” se indica entre paréntesis.

2.4 SUPERSATURACIÓN Y METAESTABILIDAD.

La solubilidad es la concentración de un soluto sólido en solución líquida en el equilibrio. Lo

anterior es importante de conocer cuando se requiere determinar el máximo rendimiento de

cristalización que se obtiene en un cambio de estado que ocurre cuando una parte del soluto pasa

del estado líquido al estado sólido formando cristales. Lo anterior se puede determinar aplicando

un balance de materia, y es parte importante del diseño y experimentación en el proceso de

cristalización, sin embargo, esto no indica nada acerca de la velocidad y forma con la que se

podrán obtener los cristales, ni tampoco conocer el tiempo necesario para obtener cierta cantidad

de cristales, y lo anterior se debe a que el modelo termodinámico solo predice la condición en

equilibrio pero no la cinética de la cristalización.



La cinética de la cristalización depende de las fuerzas que influyen en el equilibrio de la

solución, las cuales son mejor conocidas como fuerzas de “supersaturación”. La supersaturación

es un concepto que se puede entender de forma práctica con el siguiente ejemplo:

Se conoce la curva de saturación de la solución KCl – agua y situamos en el diagrama de

solubilidad un punto en donde la saturación se logra a 25C, de origen conocemos que la

solución se encuentra de inicio en el punto A a 35 C, lo normal sería esperar que si enfriamos la

solución y la llevamos a una temperatura de solución ligeramente menor al punto de saturación

(24C, punto B) pudiéramos detectar los primeros cristales formados por alcanzar esta

temperatura, sin embargo lo anterior no sucede, y aún abatiendo la temperatura unos grados más,

por ejemplo a 16 C que se indican en el punto C no se lograrían obtener cristales de KCl. Para

comprender este fenómeno necesitamos entender el principio que rige la supersaturación.

La supersaturación puede ser expresada de

manera adimensional como:

(ec. 20)

donde:

es el potencial químico

c es la concentración

es el coeficiente de actividad

y * representa el estado de saturación.

R es la constante universal de los gases y T la

temperatura de la solución.

En la mayoría de los casos, los coeficientes de actividad no se requieren conocer o calcular y el

diferencial de potencial puede estimarse a partir de una diferencia de concentraciones dada por:

(ec. 21)

Figura 2.6 Banda de la zona metaestable para un sistema KCl –

agua. (Chang 1984).



La anterior sustitución solo es precisa cuando /* = 1 o cuando << 1, de esta manera ln(+1)=

, desgraciadamente se ha demostrado por Kim & Myerson (1996) que esta aproximación es

muy poco representativa cuando > 0.1, pero que es normalmente utilizada por la poco

disponibilidad de datos termodinámicos. La supersaturación normalmente es expresada como

una diferencia de concentraciones:

c = c – c* (ec. 22)

O como un índice de concentraciones:

S = c/c* (ec. 23)

Lo que es importante conocer es que estas definiciones de supersaturación asumen una solución

ideal con coeficientes de actividad de 1 en la solución, ya que en la práctica convencional es

común ignorarlos y utilizar diferencias de concentraciones, sin embrago para estudios precisos

de crecimiento y nucleación es de suma importancia conocer los coeficientes de actividad.

Otra práctica que puede ser útil para referirse a la supersaturación es en base a los grados de

supersaturación de la solución. Para esta práctica se indican los grados de temperatura que hay de

diferencia entre la línea de saturación y supersaturación de una solución a una determinada

temperatura, aunque esta no es una práctica común suele ser manejada por algunas fuentes

bibliográficas.

Cualquier solución que pueda ser supersaturada posee una condición de “metaestabilidad”. Esta

condición puede apreciarse en la figura 2.6 en donde entre las líneas de saturación y

supersaturación, se forma una banda que representa la zona de metaestabilidad de la solución y

en un caso práctico el punto C indicado en la gráfica a 16 C puede formar cristales al término de

varias horas, después de varios días, o inclusive no formar cristales. Un concepto importante que

permite conocer la cinética de la cristalización en la zona de metaestabilidad es la “nucleación”

la cual indica el inicio del proceso de cristalización y es cuando el primer cristal se forma. Una

forma de representar el modelo de nucleación de un soluto determinada es a través de la energía

libre de Gibbs para formar grupos de cristales está dada por:

(ec. 24)



Donde:

r es el radio del grupo de cristales.

es la tensión interfacial solido – líquido.

Vm es el volumen específico de la molécula del soluto.

S es el índice de concentración y

R es la constante universal de los gases y T la temperatura a la cual se encuentra la solución.

El primer término de la ecuación anterior indica la energía libre de Gibbs para formar la

superficie y el segundo término para formar el volumen del cristal, para un poca cantidad de

moléculas formadas el cambio de la energía libre de Gibbs total es positivo, lo que significa que

los pocos grupos de cristales formados son inestables aún y se disolverán de nuevo. Una grafica

del G en función del tamaño de cristales (radio), demuestra que cuando se alcanza un punto en

el cual la energía libre de Gibbs es negativa, los grupos de cristales crecen de forma espontánea y

cuando esto sucede ocurre la “nucleación”. Los valores que nos puede dar el G para formar

cristales, pueden ser graficados para una solución específica como se muestra en la figura

siguiente:

Como se podrá observar en la figura, es necesario que

exista la condición adecuada para que desarrollen cristales

con un tamaño de radio crítico, que es el mínimo necesario

para el inicio de la nucleación.

Por otro lado se puede observar que a medida que se

incremente la supersaturación, el radio crítico decrece y es

por eso, que la solución se vuelve cada vez menos y menos

estable a media que la supersaturación se incrementa.

Desafortunadamente las ecuaciones anteriores de la energía

libre de Gibbs para formar cristales son muy poco útiles en la práctica porque el parámetro de

tensión interfacial no está disponible o no se puede medir y es uno de los parámetros de mayor

influencia para realizar el cálculo.

Fig. 2.7 Energía libre de Gibbs vs el tamaño de

radio de los cristales formados (Mullin, 1972).



Los métodos principales que pueden ayudar a crear o romper la supersaturación de una solución

son cuatro: Cambio de temperatura, evaporación del solvente, reacción química y cambio en la

composición del solvente.

2.5 CRISTALIZACIÓN.

Los cristales son sólidos cuyos átomos están acomodados siguiendo un patrón repetitivo

en tres dimensiones. No todos los sólidos son cristales, e inclusive existen sólidos que

erróneamente pueden ser considerados cristales, tal como el caso del vidrio, el cual se considera

un sólido amorfo, que es la segunda clasificación de los materiales sólidos.

Dentro de los sólidos que forman cristales existen grandes variedades que difieren

principalmente por el arreglo tridimensional que tienen a pesar de estar conformados por la

misma estructura atómica o molecular, algo que puede observarse con ayuda de algún

microscopio.

La ciencia que estudia la identificación, crecimiento y formación de cristales se le conoce como

“cristalografía”, en donde actualmente se reconocen desde 1848 (Bravis), siete grupos de

formación (cúbica, tetragonal, ortorrómbica, romboedro, hexagonal, monoclínica y triclínica),

detallando catorce diferentes formaciones en total.

Fig. 2.8 Formaciones de cristal. P y R: son celdas primarias, F: cara centrada, I: cuerpo centrado, C: base centrada. Normalmente la formación

del cristal (ángulos y forma precisa para un cristal), se encuentra a través de la difracción de rayos X.

Un concepto importante que es parte de la cristalografía es el polimorfismo, que se refiere a las

diferentes formas tridimensionales que un mismo sólido cristalino pude tener. El término

alótropo se refiere a una de las formas cristalinas que ese sólido cristalino tiene. La forma en que



un alótropo puede formarse, depende principalmente de la temperatura, presión, contenido de

impurezas, velocidad de crecimiento, entre otras, en un proceso de cristalización.

Cuando un material cristalino, presenta diferentes polimorfismos, su naturaleza química

permanecen idénticas entre las mismas, sin embargo, propiedades fisicoquímicas como densidad,

capacidad calorífica, punto de fusión, conductividad térmica, actividad óptica pueden variar entre

cada tipo de polimorfo. Estas propiedades normalmente son críticas para poder controlar en un

proceso industrial (por ejemplo farmacéutico), el tamaño y forma de los cristales en un proceso

de cristalización de un producto de interés.

En algunas ocasiones, durante el proceso de cristalización, donde el sólido de interés se

encuentra diluido en una solución, parte del solvente se queda presente rodeando al cristal, tal es

el caso de los hidratos, moléculas de agua que rodean a una sal, por ejemplo. Éste fenómeno se le

conoce como solvatación y los cristales que se forman con un solvente incluido en su estructura

se le llama solvatos y si un cristal puede formar varios solvatos, entonces se les conoce como

pseudopolimorfos.

El proceso de cristalización, tiene dos etapas de formación. La primera etapa es la de separación

o nacimiento de nuevos cristales, conocida como “nucleación”, la segunda etapa es la de

crecimiento de los cristales. Por razones de alcance de esta investigación, no entraremos en el

detalle del mecanismo de formación de cristales, sin embargo analizaremos la forma en cómo se

determina el rendimiento de la cristalización del ácido acetilsalicílico en el líquido iónico de

estudio (bmim Otf).

El rendimiento de una cristalización indica que tanto material cristalino (soluto) podemos

obtener al momento de abatir la temperatura a una determinada velocidad en la solución de

interés (sistema solvente – soluto). Para obtener el rendimiento de una cristalización debemos

conocer primero el grado de saturación del solvente con el soluto de interés, construyendo la

curva de solubilidad a diferentes temperaturas, como se muestra en el grafico siguiente.



Fig. 2.9 Curva de solubilidad

La curva de solubilidad se construye específicamente para una solución de interés, para cada

temperatura se determina el punto máximo de solubilidad del soluto. La temperatura se

representa en el eje de las abscisas y el punto de solubilidad en el eje de las ordenadas. La

solubilidad puede estar expresada en términos de fracción mol del soluto (X) o en términos de

solubilidad (S), en mg de soluto/ml solvente.

Cuando se conoce la curva de solubilidad del sistema se puede proceder a realizar una curva de

cristalización con la intención de lograr predecir el rendimiento que se puede llegar a obtener

posteriormente.

Fig. 2.10 Rendimiento de una cristalización.

Solución no saturada

Soluciónsobresaturada

Solución saturada(curva de saturación)

T

X o Sdel soluto

Solución no saturada

Solución saturada(curva de saturación)

TiTf

Xi

Xf

R



El proceso de cristalización, consiste en conocer un punto alto de solubilización como punto de

partida, posteriormente se debe considerar un punto bajo de temperatura para poder deducir la

cantidad de soluto, que llegará a cristalizar (por precipitación) al momento de abatir la

temperatura hasta un nivel inferior predeterminado.

2.6 ASPECTOS GENERALES DE LOS LÍQUIDOS IÓNICOS.

Los líquidos iónicos son sustancias conformadas por iones que cuyos bajos puntos de

fusión les permiten mantenerse en estado líquido a condiciones normales de temperatura y

presión. Esta particularidad y otras propiedades como su baja corrosividad, gran rango de

temperaturas en los que se pueden mantener en estado líquido y su estabilidad química, les

permiten ser objeto de estudios y análisis en diferentes ramas de la investigación científica. La

composición de estos compuestos básicamente consiste en cationes de naturaleza aromática con

átomos de nitrógeno en el anillo, heterociclos nitrogenados, mientras los aniones son grupos de

composición química variada.

Debido a la formación tan asimétrica que resulta y la diferencia de tamaños entre catión y anión

en la molécula resultante, las fuerzas atractivas entre los iones resultan ser más débiles que las

fuerzas que intervienen en las sales iónicas comunes (sales fundidas), lo que les permite

permanecer en estado líquido en un amplio rango de temperatura y presión, incluyendo la

condición estándar. Al partir de iones poco uniformes entre sí, no puede lograrse un

empaquetamiento de la molécula que permita una estructura compacta. Basta un pequeño aporte

de energía para separar el anión y el catión, para mantenerlo en estado líquido (sin que

solidifique), a diferencia de una sal convencional donde se requiere aportar una cantidad

considerable de energía, llegando a requerir temperaturas superiores a los 800 C para separar los

iones de la sal.



Los grupos que a continuación se ilustran, representan los cationes típicos de estos compuestos:

Tabla 2.2 Cationes típicos para líquidos iónicos

Nombre Representación Química

imidazolio

2,3-dimetilimidazolio

piridinio

4-metilpiridinio

pirrolidinio

morfolina

piperidina

tetralquilamonio

tetralquilfosfonio

Nota: R, R’, R1, R2, R3 y R4 son cadenas orgánicas lineales (etil, propil, butil, pentil, hexil, etc.)



Entre los aniones más comunes podemos encontrar los siguientes grupos químicos:

Tabla 2.3 Aniones típicos para líquidos iónicos

Nombre Nomenclatura Comercial fluoralquilofosfato FAP

bis(trifluorometilsulfonil)imida NTF trifluorometansulfonato OTF

tetracianoborato TCB dicianamida DCN tiocianato TCN

heptaclorodialuminato Al2Cl7 hidrogensulfonato HSO4

alquilsulfato ESU, OSU, MEESU metansulfonato MSO dimetilfosfato DEP

tetrafluoroborato BF4 hexafluorofosfato PF6

halogenuros Cl, Br, I nonaflato NON

La elección de cualquiera de estos productos como disolventes se realiza en función de una serie

de características, como lo son: intervalo de temperatura de operación, solubilidad de los

compuestos de interés y finalmente, su comportamiento ambiental. En los anteriores conceptos

podemos incluir otros elementos asociados como seguridad, pureza, costos de inversión, entre

los más importantes.

Existen tres propiedades generales importantes de los líquidos iónicos, utilizados como solventes

y son:

Poseen una muy baja presión de vapor a presiones y temperaturas moderadas. Su volatilidad

es muy pequeña y por lo mismo se les considera disolventes no volátiles. Dado lo anterior,

algunas propiedades asociadas, como punto de ebullición, presión crítica, calor de

vaporización, entre otras, carecen de interés general, por lo que en la mayoría de las

ocasiones, estos parámetros, no son determinados.

Un grupo importante de propiedades fisicoquímicas y relacionadas a su funcionamiento

como disolventes, como pueden ser la tensión superficial, el calor específico, la

conductividad térmica, entre otras, son relevantes cuando se transfiere y se escalan los datos



de una investigación a nivel laboratorio (experimentación), a un nivel piloto o industrial, para

lo que es importante determinar para el diseño o ajuste operativo de los equipos de proceso

que utilizarán el líquido iónico.

Finalmente, un grupo de propiedades específicas que es necesario conocer para poder intuir y

predecir si un líquido iónico puede o no participar como medio de reacción, ante un

determinado compuesto que participa en el sistema de interés. Normalmente estas

propiedades son: densidad, viscosidad, puntos de fusión, estabilidad térmica y solubilidad.

Todas estas propiedades están íntimamente ligadas al tamaño de la molécula del líquido

iónico, al tipo de anillo que conforma el anión y a la naturaleza iónica.

Los líquidos iónicos, cuando son utilizados como solventes, son capaces de disolver compuestos

orgánicos, inorgánicos e incluso materiales poliméricos. Referente a las implicaciones sobre el

uso de estas sustancias en la industria, podríamos citar las siguientes características:

Toxicidad. Debido a sus bajas presiones de vapor, las medidas de toxicidad química en el

aire son cuantitativamente irrelevantes (TLV y MAK). Los valores de LD50 son moderadas y

normalmente son conocidas para determinar el efecto por ingesta o contacto con la piel. En

comparativa contra los solventes tradicionales, estos parámetros tienen valores

significativamente más bajos.

Reactividad. Solo algunos líquidos iónicos son propensos a sufrir alguna modificación en su

estructura o en su comportamiento en ambientes particulares, por lo que es recomendable que

se empleen en ambientes secos, con atmosfera controlada. Por otro lado existen muchos otros

que son hidrofóbicos y pueden utilizarse en atmósferas húmedas.

Peligros. Algunos líquidos iónicos, como los que contienen tricloruro de aluminio, son

reactivos y corrosivos, sin embargo y aún así son menos peligrosos que los solventes

tradicionales. El riesgo por fuego o incendio con este tipo de compuestos es

considerablemente menor.

De las anteriores ventajas por manejo, también podremos citar la principal por uso y es que

debido a la gran cantidad de líquidos iónicos que se pueden formar con todas las combinaciones

anteriores y que superan por mucho a la cantidad de solventes tradicionales (moleculares) que

hay en la industria, existe la posibilidad de diseñar el compuesto ideal u óptimo para funcionar



como solvente. Normalmente, en un líquido iónico, el catión es responsable del comportamiento

químico, mientras el anión, aporta la mayor parte de las propiedades físicas.

Una segunda gran ventaja en el uso de estos compuestos como atractivos solventes alternativos,

es que debido a su estabilidad química y sus particulares propiedades fisicoquímicas, éstos

pueden ser reciclados con facilidad, la sencillez con la que se puede hacer su separación del resto

de los compuestos que conforman la solución puede realizarse sin necesidad de operaciones

complejas y costosas, normalmente asociadas a los solventes moleculares. Las ventajas asociadas

a esta posibilidad son:

Puede llegar a requerirse cantidades inferiores de IL durante su uso en un proceso como

solvente, comparado contra los solventes tradicionales.

Su reúso es factible frente a otros solventes tradicionales donde no hay esa posibilidad.

La operación para su reciclamiento implica operaciones sencillas y no costosas.

Menores costos por disposición final (por requerir menores cantidades en el proceso y por

sus características de bajo riesgo y que son menos peligrosas que las de los solventes

tradicionales).

El inicio de los líquidos iónicos utilizados como solventes se originó en 1990 y desde entonces el

número de publicaciones científicas sobre estos compuestos utilizados como tales, ha ido en

considerable aumento. Actualmente existen dos compañías mundiales que producen líquidos

iónicos para su uso industrial y de laboratorio: Merck Chemicals y Sigma – Aldrich.

2.7 SÍNTESIS DE LA ASPIRINA (AAS).

Existen dos métodos para obtener este farmacéutico a nivel laboratorio.

El primer método consiste en la síntesis del ácido acetilsalicílico a partir de

una esterificación del ácido salicílico, lo cual consiste en agregar un matraz

erlenmeyer de 100 ml, 5 g de ácido salicílico, 10 ml de anhídrido acético y 2 ml de ácido



sulfúrico concentrado y 10 mg de ácido tungstenfosfórico como catalizador. La mezcla se agita

suavemente hasta que la temperatura se eleve a los 70 − 80 C y todo el ácido salicílico se haya

disuelto. Después de 15 minutos la temperatura de la solución baja a los 30 – 40 C y dentro del

matraz se forma una masa sólida de cristales de aspirina. Posteriormente se añaden 50 ml de

agua destilada fría, se agita la suspensión en un baño frío para que todos los cristales formados se

recojan por filtración sobre un embudo de buchner y finalmente la muestra de aspirina se seca en

un horno a 100 C. Con lo anterior se obtienen poco más de 6.5 g de acido acetilsalicílico.

La desventaja de este método es que el ácido acetilsalicílico necesita ser purificado

posteriormente por cristalización, ya que dentro de sus impurezas se encuentran sustancias que

pueden ocasionar alguna reacción si se pretende hacer análisis de precisión en investigación (no

es de grado laboratorio). Como ejemplo se puede observar el ácido acetilsalicílico y el tono

grisaseo de la misma que se obtuvieron durante este proyecto.

Formación de los cristales de acido acetilsalicílico durante la etapa de enfriamiento

Fig.2.11 Ácido acetilsalicílico seco y obtenido al final del proceso.

El segundo método utilizado en este proyecto y que resulto ser más eficiente y adecuado para

fines de pruebas en laboratorio, es la obtención directa de ácido aceltilsalicílico a partir de la

purificación de aspirina comercial. El método consiste en diluir un gramo de aspirina comercial

molida en un mililitro de acetona a 35 C y con agitación constante durante una hora, se filtra la

solución en un matraz al vacio y con papel filtro de 1 m. La solución filtrada se deja en el horno

a 60 C hasta que quede la aspirina cristalizada y pura, la cual se vuelve a moler y finalmente se

guarda en un contenedor obscuro y seco, para posteriormente tomar una pequeña muestra y

determinar su pureza mediante el método de titulación indicado en el punto siguiente de este

documento. Por cada gramo de aspirina comercial molida, se deben obtener aproximadamente

0.6 g de acido acetilsalicílico puro. En la prueba (por titulación) para determinar el contenido de



ácido acetilsalicílico se encontró que se obtienen valores cercanos o ligeramente superiores al

100% de pureza.

Fig. 2.12 Cristales de ácido acetilsalicílico formados durante la etapa de secado, los cuales son más blancos que los obtenidos por el método de síntesis.

2.8 PROCESO INDUSTRIAL PARA LA FABRICACIÓN DE ASPIRINA.

El proceso de acido acetilsalicílico tiene su origen, de la fabricación de ácido salicílico, el

cual se produce a partir de la carbolixilación del fenolato de sodio. El proceso de producción

sigue siendo el mismo, descrito en la patente de origen (U.S. Patent 2731492). Las materias

primas que inician el proceso son el fenol y el hidróxido de sodio que forman el fenolato de

sodio.

El fenolato de sodio debe ser finamente divido y expuesto a la acción del dióxido de carbono en

un reactor en condición de presión y calentamiento. En el reactor a 130 C y al vacio, reduce el

fenolato de sodio a un polvo muy seco y una vez totalmente formado, se introduce el dióxido de

carbono a una condición de 700 kPa y 100 C para formar primeramente fenilcarbonato de sodio,

el cual isomeriza para producir salicilato de sodio. Entre el fenolato de sodio y el dióxido de

carbono, ocurre una reacción de sustitución aromática electrofílica sobre el anillo “fenoxi”

favoreciendo las posiciones “orto” y “para” de la molécula. El isómero “orto” es separado por

arrastre de vapor del isómero “para”.



Éste se disuelve fuera del molino, y el ácido salicílico es decolorado por la acción de carbón

activado y precipitado por la adición de ácido sulfúrico.

Después de lo anterior, el ácido salicílico es separado y purificado por sublimación. Para formar

el ácido acetilsalcílico, se inicia preparando un licor madre, conformado por una solución al 56%

(en peso) de anhidro acético y el resto de tolueno. El ácido salicílico reacciona fácilmente con el

anhidro acético para producir ácido acetilsalicílico. En este proceso, se ocupa un reactor de

vidrio reforzado (glass-lined) de casi 6 m3 en donde se calienta la mezcla de ácido salicílico y el

anhidro acético. Al licor madre formado, se le adicionan 1.15 kg de ácido salicílico (por cada kg

de tolueno en solución), para posteriormente calentar en un rango de 88 a 92 C por 20 horas. La

reacción es entonces enfriada en tanques de enfriamiento de aluminio por un período de 3 a 4

días, llegando a una temperatura de cuarto de 15 a 25 C y el acido acetilsalicílico precipita

formando cristales largos y de forma regular, los productos son enviados a un cristalizador de

embudo enfriado a una temperatura terminal 3 C donde son recuperados por filtración o

centrifugación, tratando de eliminar al máximo el contenido de licor madre, y finalmente se

aplican procesos de lavado y secado para purificar los cristales de ácido acetilsalicílico. El

lavado de los cristales se realiza con suficiente agua destilada para eliminar el ácido acético, y el

secado posterior, se lleva a cabo con aire caliente con temperaturas de 60 a 70 C.



El exceso de solución se almacena y se recupera el ácido acético formado para producir más

anhidro acético, de la siguiente forma, la solución queda con una composición en peso de: 9% de

ácido acetilsalicílico (diluido), 20% anhidro acético, 24% de ácido acético (obtenido como

subproducto en la etapa de acetilación) y 47% de tolueno (solvente).

Ésta solución se pasa a temperatura de cuarto (15 a 25 C) a un tanque cerrado con difusión de

gas cetena (CH2CO, agente de acetilación) y suficiente agitación hasta que se logre un peso

adicional de solución. La nueva solución estará conformada ahora por 9% de ácido

acetilsalicílico (diluido), 40% de tolueno, y ahora 51% de anhidro acético.

CH2CO + CH3CO2H → (CH3CO)2O

La anterior solución es ahora recirculada a la etapa en donde se utilizó por primera vez el licor

madre y donde se encuentra otro lote con ácido salicílico. Considerando la etapa de recirculación

del licor madre, se obtiene un rendimiento de ácido acetilsalicílico puro de 1,790 kg por lote. El

diagrama del proceso general es representado de la siguiente manera:

Fig. 2.13 Proceso industrial para producir aspirina.



2.9 SÍNTESIS Y PRODUCCIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS.

La síntesis o producción de líquidos iónicos es muy diversa y es casi tan particular y extensa

como el tema de síntesis de polímeros o catalizadores, sin embargo, se expone un breve resumen

para la fabricación de un IL como lo es en este caso el bisulfato de 1-butil-3-metilimidazolio, que

es en estructura, similar al utilizado en este trabajo de tesis.

La síntesis del líquido iónico bisulfato de 1-butil-3-metilimidazolio en un proceso de una sola

etapa en 3 horas, tendiendo como referencia que la síntesis descrita en literatura, que consta de 2

etapas, considera un tiempo total de reacción de 76 h. Los rendimientos obtenidos fueron en

torno al 85% controlando la temperatura de reacción en 70ºC y recuperando el ácido bromhídrico

generado por medio de una trampa de gases neutralizadora. La caracterización química realizada

por medio de espectroscopia IR, UV e resonancia nuclear magnética confirman la obtención del

líquido iónico bmin+ HSO4-.

Las impurezas del líquido iónico purificado (luego de evaporación, lavado y secado a vacío)

corresponden a: agua, 1-metil imidazol y productos de degradación del metil imidazol,

impurezas que, no presentarían diferencias en su uso respecto a líquido iónico disponible

comercialmente en lo que respecta a la aplicación como agente o aditivo de lixiviación de

minerales sulfurados en donde.

El líquido iónico obtenido presenta un carácter de disolvente fuertemente ácido (tipo Brönsted y

Lewis) y es capaz de disolver azufre elemental, a diferencia de soluciones acuosas de ácido

sulfúrico, propiedad a la base de los buenos resultados encontrados por Whitehead y

colaboradores (2007) en la extracción de metales desde calcopirita. La solubilidad del azufre en

el líquido iónico se presenta como la propiedad de interés para los estudios de su aplicación en

procesos de lixiviación de mineral sulfurado, los cuales están siendo investigados por diversos

autores.



La reacción de síntesis es:

El esquema de reacción es en una sola etapa, los reactivos se agregan puros, el ácido sulfúrico en

solución acuosa. El ácido bromhídrico producido es separado en fase gas. El equipo de síntesis

se compone de un reactor Pyrex de 2 l, con una tapa de tres entradas periféricas y una entrada

central para el paso del eje del agitador mecánico de velocidad de giro controlable. En una de las

entradas periféricas, y por medio de un adaptador en 30º, es conectado un condensador de reflujo

de 60 cm de largo, enfriado mediante flujo de agua, con el objeto de evitar las pedidas por

volatilización de los reactivos. Una segunda entrada se utilizó para la adición de los reactivos

mediante bureta mientras que la tercera para la entrada de un termopar protegido que registra la

temperatura en el seno de la mezcla de reacción. El reactor es dispuesto dentro de un baño

termostático de aceite térmico, el cual tiene control electrónico de la temperatura. La salida del

condensador está conectada a una trampa para los gases no condensables en la cual se dispone

una solución concentrada de hidróxido de sodio. Se realizaran además replicas de cada síntesis

conducidas bajo un flujo de nitrógeno como gas inerte.

Fig. 2.14 Equipo de síntesis para un líquido iónico.




3.1 METODOLOGÍA Y PROCEDIMIENTO.

Las aplicaciones que se han desarrollado para utilizar los líquidos iónicos son en la

actualidad muy variadas y diversas, hoy en día se encuentran de hecho en constante crecimiento,

sin embargo la cantidad de investigaciones sobre el uso específico de estos compuestos como

solventes, es todavía algo limitada o de difícil acceso, ya que son desarrollos particularmente

innovadores.

Al momento de iniciar con la investigación del problema, se realizó una búsqueda intensiva

sobre los principios fisicoquímicos básicos que rigen los procesos de separación basados en la

solubilización y cristalización de compuestos químicos, teniendo con esto, las bases para

proponer las variables, condiciones y parámetros que son fundamentales determinar para

establecer un modelo general fundamentado en el método científico y que permita la predicción,

análisis y estudio del comportamiento de soluciones a diferentes temperaturas, concentraciones y

estructura molecular de los compuestos en solución.

Posteriormente, se realiza una investigación más específica sobre el uso de líquidos iónicos como

solventes, para determinar o conocer sus usos y desarrollos actuales, sus ventajas y desventajas,

sus propiedades fisicoquímicas y sus comportamientos en solución, así como los cuidados y

consideraciones que hay que tener al momento de diseñarlos, manejarlos o prepararlos, por

ejemplo para evitar que se desperdicien o se contaminen.

Esta investigación surgió del planteamiento inicial de investigar nuevas formas de cristalizar

compuestos farmacéuticos utilizando solventes menos peligrosos (menos tóxicos, reactivos y

volátiles), y más eficientes en el momento de cristalización, es decir obtener mejores

rendimientos de cristalización, por lo que era vital entender y conocer lo más posible sobre la

naturaleza y comportamiento de estos productos.



Así mismo y una vez realizada la investigación documental del tema, se procedió con la

definición de la metodología a seguir, para lo cual se determinaron varios caminos posibles como

son:

a) Determinar el modelo matemático que prediga de forma confiable el comportamiento de una

solución.

b) Probar el modelo anterior con soluciones típicamente conocidas, para evaluar su

funcionamiento.

c) Aplicar el modelo ahora, a las referencias de soluciones con líquidos iónicos que se han

publicado recientemente.

El procedimiento de realización de la investigación consta básicamente de las siguientes etapas:

a) Investigación bibliográfica sobre el uso, aplicación y modelación de líquidos iónicos.

b) Investigación y desarrollo del modelo matemático que simule el comportamiento de

soluciones con líquidos iónicos.

c) Validación del modelo matemático comparándolo contra resultados o casos ya publicados

utilizando líquidos iónicos.

d) Desarrollo del método experimental para determinar pureza de aspirina

e) Desarrollo de pruebas experimentales utilizando líquidos iónicos para diluir y cristalizar

aspirina, los cuales consisten en dos etapas de experimentación:

Curva de saturación:

Equilibrar un exceso de aspirina en el líquido iónico durante 8 horas con agitación

constante y temperatura controlada.

Separar por filtración la fase sólida de la fase líquida.

Medir la concentración en la fase líquida del soluto (aspirina).

Repetir para diferentes temperaturas, los pasos anteriores para la realización de

curva de saturación.

Rendimiento de la Cristalización:




Enfriar hasta una temperatura determinada (temperatura de cristalización).



Separar las dos fases y secar la fase cristalizada.

Determinar mediante el método de titulación indicado, la pureza de la aspirina.

Determinar el rendimiento de cristalización.

f) Validación del modelo matemático desarrollado, comparando los resultados obtenidos la

fase anterior contra los determinados por el modelo.

3.2 SUPOSICIONES.

En la investigación se propone la realización de un modelo que permita el uso de líquidos

iónicos para la disolución y cristalización de compuestos químicos (farmacéuticos en este caso)

como nuevas alternativas de solución y que poseen ventajas ya indicadas anteriormente, sobre

los solventes convencionales.

La propuesta de investigación considera en la fase experimental, probar el desempeño de

diferentes IL que sean una alternativa viable específicamente para obtener aspirina. El modelo

matemático se utiliza para preseleccionar los compuestos (IL) que se aprecien ser adecuados al

fin, sin embargo, debe descartarse o confirmarse durante la fase de experimentación y validación

del modelo propuesto, que el soluto en cuestión (la aspirina) no tiene una afinidad reactiva con el

líquido iónico seleccionado.

Otro factor importante y que podría quedar establecido para futuras líneas de investigación es el

hecho de poder utilizar líquidos iónicos para poder identificar o encontrar nuevos polimorfos de

la aspirina otro de cualquier otro producto químico de interés. En este rubro, las posibilidades de

nuevos descubrimientos se vuelven potencialmente altas, por lo que podrían dedicarse en el

futuro, recursos para explorar y desarrollar más sobre este tema.

Durante la investigación queda descartado el uso de IL como catalizadores o compuestos que

favorezcan el desarrollo de nuevos materiales, solvatos, reacciones electroquímicas, corrosivas o

de cualquier otra naturaleza.



3.3 ALCANCE Y LIMITACIONES.

El alcance de la investigación es sobre el uso de líquidos iónicos preseleccionados

mediante el método de solubilidades a través del método UNIFAC y teniendo como indicador la

energía libre de Gibbs de la solución, el cual es adecuado para disolver y cristalizar aspirina.

El desarrollo del modelo matemático contempla el uso del método UNIFAC para determinar el

grado de solubilización de la aspirina en líquidos iónicos a diferentes temperaturas y en estado

líquido. El método UNIFAC (1975 - 1977) tiene varios antecesores (MARGULES, VAN LAAR,

WILSON, ASOG/1962-1964, NRTL/1969 y UNIQUAC/1975), sin embargo algunas desventajas

de estos métodos contra UNIFAC, son:

Aplican solo para soluciones binarias.

Aplican en rangos bajos de presión (de equilibrio).

Aplican solo cuando están cerca del grado de pureza de alguno de los compuestos.

No aplican en muchos casos, a soluciones azeotrópicas.

Tienen un grado de exactitud moderado, comparado contra el UNIFAC.

El método matemático de resolución es similar (en grado de complejidad) al método

UNIFAC.

Sin embargo, y aunque esto no significa que el método UNIFAC es el mejor o más novedoso,

hoy en día es uno de los más utilizados, confiables y accesibles dentro de la investigación

científica en el desarrollo de coeficientes de interacción que representan el comportamiento

fisicoquímico de compuestos en solución, incluyendo líquidos iónicos.

El método UNIFAC complementa el modelo termodinámico para determinar la solubilidad

máxima de un compuesto en solución, ya explicados en el marco teórico de esta propuesta.

En la parte experimental de la investigación se utilizará el método de titulación (hidróxido de

sodio - ácido sulfúrico), como método de determinación de pureza de aspirina y que se indica en

la U.S. Pharmacopeia. Este método se aplica en esta investigación para:



a) Determinar el grado de pureza de la aspirina que se obtiene al diluir la aspirina comercial,

en acetona. Esta aspirina “purificada” se utilizará para realizar las disoluciones con

líquidos iónicos.

b) Una vez formadas las disoluciones y cristalizaciones con la aspirina “purificada” y los

líquidos iónicos preseleccionados, determinar el rendimiento o desempeño del sistema de

solución.

El anterior método es el más recomendable y confiable para la determinación de pureza de

aspirina.

3.4 PROCEDIMIENTO.

Las aplicaciones que se han desarrollado para utilizar los líquidos iónicos son en la

actualidad muy variadas y diversas, hoy en día se encuentran de hecho en constante crecimiento,

sin embargo la cantidad de investigaciones sobre el uso específico de estos compuestos como

solventes, es todavía algo limitada o de difícil acceso, ya que son desarrollos particularmente

innovadores.

Al momento de iniciar con la investigación del problema, se realizo una búsqueda intensiva

sobre los principios fisicoquímicos básicos que rigen los procesos de separación basados en la

solubilización y cristalización de compuestos químicos, teniendo con esto, las bases para

proponer las variables, condiciones y parámetros que son fundamentales determinar para

establecer un modelo general fundamentado en el método científico y que permita la predicción,

análisis y estudio del comportamiento de soluciones a diferentes temperaturas, concentraciones y

estructura molecular de los compuestos en solución.

Posteriormente, se realiza una investigación más específica sobre el uso de líquidos iónicos como

solventes, para determinar o conocer sus usos y desarrollos actuales, sus ventajas y desventajas,

sus propiedades fisicoquímicas y sus comportamientos en solución, así como los cuidados y



consideraciones que hay que tener al momento de diseñarlos, manejarlos o prepararlos, por

ejemplo para evitar que se desperdicien o se contaminen.

Esta investigación surgió del planteamiento inicial de investigar nuevas formas de cristalizar

compuestos farmacéuticos utilizando solventes menos peligrosos (menos tóxicos, reactivos y

volátiles), y más eficientes en el momento de cristalización, es decir obtener mejores

rendimientos de cristalización, por lo que era vital entender y conocer lo más posible sobre la

naturaleza y comportamiento de estos productos.

Así mismo y una vez realizada la investigación documental del tema, se procedió con la

definición de la metodología a seguir, para lo cual se determinó la línea de investigación.

3.5 MODELO SELECCIONADO Y APLICACIÓN PARA COMPUTADORA.

El desarrollo del modelo matemático, en base a la teoría de solubilidades, método

UNIFAC y energía libre de Gibbs para soluciones fue identificado en base al estudio de literatura

previa, en donde se planteo buscando el modelo termodinámico más adecuado y vigente para

soluciones. El modelo se planteo para varias soluciones de aspirina con diferentes solventes con

ayuda de hojas de cálculo de MS Excel. El objetivo de esta etapa de desarrollo, fue determinar la

precisión del modelo aplicado a soluciones reales donde se conocían valores experimentales para

poder comparar los resultados.



3.6 SELECCIÓN DEL SOLUTO.

Debido a que la aspirina es un compuesto farmacéutico (tipo de producto

con el cual se esperaba trabajar) del cual se puede obtener basta

información de referencia bibliográfica de su proceso de producción

industrial, así como de propiedades físicas y químicas en estado puro y

en solución, sin contar con que es de fácil acceso comercial y a precio

bajo, se decidió trabajar con este compuesto como base para determinar el grado de eficiencia

con el que pudiera llegar a trabajar algún IL de interés como solvente.

3.7 SELECCIÓN DEL SOLVENTE.

Dentro de la gama de líquidos iónicos que existen en el mercado, se opto por la selección de líquidos en base a cuatro criterios:

a) Que comercialmente el IL se encuentre disponible, esto se logro evaluando a dos compañías que tienen experiencia en la fabricación de estos productos: Merck Chemicals México y Sigma – Aldrich México, en donde de este último se obtuvieron menores

tiempos de entrega y a precios un poco más bajos que su competencia. b) Que por la naturaleza química de la aspirina, el líquido iónico no fuera a presentar

reacción química, por lo que se predetermino que el líquido iónico fuera de naturaleza física compatible (soluble) con el agua, como medida de referencia.

c) Que una vez realizada alguna solución entre la aspirina y el IL, pudiera el método de análisis cuantitativo, determinar el contenido de aspirina, sin interferencias de alguna índole.

d) Que fuera soluble en agua, para que en caso de no poder cristalizar la aspirina diluida en este líquido iónico, el agua pudiera adicionarse para servir como agente de extracción, ya que el agua no es un buen disolvente de la aspirina.

El íquido iónico seleccionado y que cumplió con los cuatro requerimientos anteriores fue el “bmim Otf”.

Fig. 3.1 Ácido acetilsalicílico

(aspirina).

Fig. 3.2 1-butil-3-metilimidazolio

trifluorometansulfanato (bmim Otf)



3.8 SELECCIÓN DEL MÉTODO DE ANALISIS PARA PUREZA DE ASPIRINA.

Durante la fase de experimentación previa, para determinar el grado de pureza de aspirina se probaron dos métodos:

a) El método de espectrofotometría, con luz ultravioleta. Éste método consiste en realizar patrones o estándares con concentraciones definidas de aspirina para obtener una curva de concentración y comparar el contenido de aspirina de una determinada muestra contra la curva obtenida. Técnicamente el método consiste en hacer reaccionar el acido salicílico (impureza de la aspirina) con un complejo de iones Fierro III, los cuales al reaccionar forman agua y el complejo de fierro con ácido salicílico se presenta con una coloración purpura en la solución. El ácido acetilsalicílico (aspirina) no reacciona y no forma ningún otro complejo adicional, dado que el grupo acetilo lo evita. El procedimiento específico consiste en realizar los patrones primeramente, diluyendo 10 mg de aspirina pura en etanol, agregando 50 ml de agua destilada y posteriormente bajando el pH de la solución a un valor de 5 adicionando ácido clorhídrico 0.5 N. Posteriormente se adicionan 10 g de FeCl3·6H2O y se afora a un volumen de 250 ml con agua destilada. De ahí, se diluyen y se obtienen las soluciones necesarias para formar los patrones. Los patrones y las muestras de análisis son determinados a una frecuencia de 530 nm en el espectrofotómetro UV. Los patrones deben representar concentraciones de 0 a 100 mg/ml de ácido salicílico. En el laboratorio al realizar los patrones se obtuvieron los siguientes resultados:

Preparación de la solución

concentrada Elaboración de los patrones Medición a 530 nm en espectrofotómetro de luz UV

Fig. 3.3 Preparación de las muestras patrón para método UV.



Las concentraciones obtenidas para cada patrón fueron las siguientes:

[ácido salicílico] Absorbancia mg/l @ 530 nm 100 0.254 80 0.200 60 0.171 40 0.155 20 0.130 00 0.107

Tabla 3.1 Tabulación de concentraciones y absorbancia para la aspirina.

El tratamiento estadístico determinado por correlación con una ecuación cuadrática fue el siguiente:

Fig. 3.4 Correlación entre concentración y absorbancia para la aspirina.

Los resultados demuestran que existe un buen ajuste y correlación con los datos experimentales

determinados para los patrones realizados. Dado lo anterior, se procedió a determinar la pureza

de un lote de aspirina fabricado experimentalmente en el laboratorio, sin embargo los resultados

que se encontraron no fueron satisfactorios del todo, ya que uno de los reactivos utilizados para

fabricar aspirina en el laboratorio como catalizador, interfería con las mediciones determinadas

al obtener valores fuera de la curva de concentración ya determinada. El método de fabricación

de aspirina en laboratorio se citó en el capítulo anterior de esta investigación.

Fundamentado en lo anterior y considerando lo siguiente:

1. Que en la bibliografía del método se explica que una desventaja, que también se observo experimentalmente al tratar de desarrollarlo en esta investigación, es que existe la posibilidad de que la reacción donde participa el ácido salicílico continúe llevándose a cabo paulatinamente, por lo que la medición debe ser hecha en un tiempo determinado tal cual,

0.260.240.220.200.180.160.140.120.10

120

90

60

30

0

ABS

C

S 3.93566

R-Sq 99.3%

R-Sq(adj) 98.9%

Regression

95% CI

95% PI

Puntos Experimentales y Curva de AjusteC = - 153.2 + 1709 ABS - 2786 ABS**2

840-4-8

99

90

50

10

1

Residual

Pe

rce

nt

1007550250

4

2

0

-2

-4

Fitted Value

Re

sid

ua

l

20-2-4

3

2

1

0

Residual

Fre

qu

en

cy

654321

4

2

0

-2

-4

Observation Order

Re

sid

ua

l

Normal Probability Plot Versus Fits

Histogram Versus Order

Gráficos de Residuales para la Concentración



como el que se consideró para realizar cada una de las mediciones en los patrones, por lo que el método no es muy reproducible.

2. Se considera que el contenido de ácido salicílico es el único contaminante de la aspirina (ácido acetilsalicílico) y se descarta la contaminación por cualquier otro material o sustancia, razón por la cual se considera un método de determinación indirecta.

3. Las características del líquido iónico son poco conocidas y estudiadas, que la cantidad de éste producto que se utilizaría para realizar pruebas de solubilidad con aspirina es limitada y la cantidad y tipo de reactivos utilizados en el método UV es diversa.

4. El antecedente del reactivo utilizado como catalizador en la preparación de aspirina en el laboratorio y que interfirió al momento de la medición por el método UV.

Se optó por descartar el uso de éste método para efectos de esta investigación, evitando posibles

reacciones químicas indeseables o de interferencia al momento de analizar las muestras en la

etapa de experimentación, evitando correr riesgos potenciales innecesarios y que pusieran en

duda los resultados de este proyecto.

b) Método por titulación ácido – base. Este método de determinación, es un método directo

que la “U.S. Pharmacopeia” establece para la determinación de contenido o pureza de ácido acetilsalicílico (aspirina) en una muestra determinada. El método consiste en medir de forma precisa 1.5 g de aspirina, diluyéndola en 50 ml de hidróxido de sodio 0.5 N, agregando 3 gotas de fenolftaleína TS, calentando y agitando la solución resultante por 10 minutos, para posteriormente enfriar y titular con ácido sulfúrico 0.5 N. Cada mililitro de hidróxido de sodio (0.5 N) que reacciona en la muestra, es equivalente a obtener 45.04 mg de aspirina. El rango de pureza de ácido acetilsalicílico que se puede obtener de la aspirina comercial, va del 99.5 al 100.5% de pureza, en base seca. Las reacciones que se llevan a cabo son: 1. La de titulación del ácido y la base, donde reacciona el hidróxido de sodio en exceso

en la muestra, con el ácido sulfúrico:

H2SO4 + 2 NaOH → Na2SO4 + 2 H2O 2. Y la reacción de dimerización donde el ácido acetilsalicílico reacciona con dos moles

de hidróxido de sodio para tener como productos un di anión de salicilato, con iones sodio, agua y ácido acético:

C9H8O4 + 2 NaOH → C7H4O3

- + 2 Na+ + H2O + C2H4O2



Para preparar el ácido sulfúrico 0.5 N, se tomaron 13.4 ml de ácido sulfúrico 37.29 N

(concentrado al 95% y con una densidad de 1.8286 g/ml) para diluirlos en agua destilada

en un matraz de aforación de un litro, para dar una normalidad de 0.4997.

Para preparar el hidróxido de sodio 0.5 N, se tomaron 20.3620 g de hidróxido de sodio en

lentejas (en estado sólido y con una pureza del 98.5%) y se diluyeron en agua destilada en

un matraz de aforación de un litro. La solución fue titulada con la solución de ácido

sulfúrico elaborada previamente, para dar como resultado, una normalidad de 0.5097, la

solución sirvió para realizar las pruebas de pureza de acido acetilsalicílico y en las

pruebas de solubilidad, sin embargo, para las pruebas de cristalización, se tuvo la

necesidad de fabricar un lote más de esta solución (repitiendo la formulación), la cual fue

titulada con la solución de ácido sulfúrico original dando un resultado de 0.5307 N.

Experimentalmente se obtuvo el ácido acetilsalicílico por el método de purificación de

aspirina diluida en acetona, el cual se indica en el punto anterior de este documento. Los

resultados obtenidos fueron los siguientes:

Solución NaOH: 0.5095 N

Solución H2SO4: 0.4997 N

Muestra AAS: 1.5925 g

Durante el análisis del lote de acido acetilsalicílico que se utilizaría para todas las pruebas

de esta investigación, se obtuvieron que al aplicar este método se utilizaron 15.5 ml de

solución de ácido sulfúrico (0.4997 N), de lo cual se deducen que 15.2 ml de hidróxido de

sodio (0.5095 N) estuvieron en exceso y por consecuencia 34.8 ml reaccionaron con el

ácido acetilsalicílico contenido en la muestra. Por la cantidad de hidróxido de sodio que

reacciono, se deduce que el contenido de AAS en la muestra original es de 1.5971 g, lo

que representa una pureza o contenido de AAS de 100.3%.

La consideración que se realizó para poder utilizar este método en las pruebas de

solubilidad y de cristalización de la aspirina en el líquido iónico, fue solamente utilizar

hasta 10 gotas de fenolftaleína TS. La titulación se detiene y se evalúa visualmente con el

vire de color tradicional de la fenolftaleína TS, como se muestra a continuación:



Muestra preparada antes de ser titulada, de color

rosa fuerte. Fig. 3.5 Muestra ya titulada, de color amarillo pálido.

Éste método de medición resultó ser adecuado para la medición de acido acetilsalicílico

en todas las muestras, ya que fue confiable por su reproducibilidad y estabilidad, además

de estar en el rango adecuado de medición durante las determinaciones. El método no

tuvo interferencia o genero reacciones químicas no deseadas al momento de determinar el

contenido de acido acetilsalicílico en las muestras diluidas con el líquido iónico o

soluciones formadas por líquido iónico – agua.

3.9 FASE EXPERIMENTAL.

Una vez logradas las etapas anteriores de este procedimiento se precedió a realizar las

pruebas de solubilidad, los cuales constaron del desarrollo de pruebas experimentales utilizando

líquidos iónicos para diluir y cristalizar aspirina, los cuales consisten en dos etapas de

experimentación:

Curva de saturación:




Medir la concentración en la fase líquida del soluto (aspirina).

Repetir para diferentes temperaturas, los pasos anteriores para la realización de

curva de saturación.

Rendimiento de la Cristalización:






Enfriar hasta una temperatura determinada (temperatura de cristalización).

Separar las dos fases y secar la fase cristalizada.

Determinar mediante el método de titulación indicado, la pureza de la aspirina.

Determinar el rendimiento de cristalización.

Validación del modelo matemático desarrollado, comparando los resultados obtenidos la fase

anterior de experimentación contra los determinados por el modelo termodinámico.

3.10 TAMAÑO DE CRISTALES.

Durante la medición de cristales se recurrió a un microscopio con resolución suficiente y

con capacidad de captura de imagen, para observar y analizar el tamaño del cristal de ácido

acetilsalicílico, tanto del lote original, como el de las muestras cristalizadas, con la intención de

obtener un parámetro de mayor referencia sobre el efecto del líquido iónico utilizado sobre este

compuesto. Se tomaron de 4 a 5 imágenes por muestra de donde se obtuvieron 25 datos de

tamaño de partícula (en en m) para obtener posteriormente la estadística descriptiva de cada

muestra.

El microscopio utilizado (proporcionado por el laboratorio de ingeniería química del campus),

cuenta con lentes para visualización de 16X y con lentes magnificadores para fijar:

Plan 4/0.10, 160/0.17 (línea roja)

Plan 10/0.25, 160/0.17 (línea amarilla)

Plan 20/0.40, 160/0.17 (línea verde)

El software para el procesamiento de imágenes y medición de partículas fue “Image-Pro Plus”

(versión 6.0) de Media Cybernetics, en donde el objetivo utilizado (Plan 20) del microscopio fue

ajustado a 0.4424 m/pixel a través de una calibración previa en este software y finalmente, el



software para la determinación estadística fue el “Minitab” (versión 15.1) de Minitab Inc. En esta

parte de la investigación se tiene como referencia (Hekmat, Hebel, Joswig, Shmidt & Weuster,

2007) la aplicación avanzada en la industria farmacéutica del uso de algunos líquidos iónicos

solubles en agua, que como aditivos, permiten la cristalización de proteínas tipo lisosimas

(enizmas) del huevo de gallina, en donde se han obtenido tamaños de partícula mayores y con

una mejora significativa en la cinética de cristalización. Como antecedente, esta referencia

bibliográfica, hace énfasis en las nuevas posibilidades de obtener proteínas con nuevos

polimorfismos y además la ventaja de obtener una cristalización con buenos rendimientos y de

forma uniforme, lo cual es difícil de lograr con la mayoría de las proteínas, inclusive

considerando el hecho de tener tiempos de cristalización muy variables con los métodos que se

aplican convencionalmente. Una aportación importante de la referencia anterior, es sobre el uso

de estos compuestos (líquidos iónicos) y su grado de riesgo o toxicidad para la obtención de

proteínas, en donde se encontró que la estabilidad de la proteína obtenida a través de este tipo de

sistemas (agua – líquido iónico) es mayor, su actividad para retener enzimas permanece y la

monodispersibidad de la enzima se mejora, sin embargo aclaran que los fenómenos de

solvatación son complejos, por lo que requieren un mayor grado de investigación para entender

cómo interactúan los enlaces del líquido iónico con la proteína y el posible bioimpacto.




4.1 RESULTADOS Y DISCUSIÓN.

4.1.1 MODELO TERMODINÁMICO.

El modelo termodinámico desarrollado se validó aplicándolo primeramente a soluciones

en las que se incluye aspirina con diferentes tipos de solventes conocidos, en donde se

obtuvieron los siguientes resultados comparándolos contra reportados experimentalmente:

Tabla 4.1 Solubilidad de la aspirina en acetona.

Los valores graficados se representan a continuación:

Fig. 4.1 Solubilidad de la aspirina en acetona.

T (K) Xn EXP Xn (Maia 2008) Xn (Tamez 2011)

281.90 0.061 0.061 0.052 -15%

290.60 0.075 0.074 0.064 -15%

304.40 0.101 0.101 0.089 -12%

310.60 0.114 0.115 0.103 -10%

315.30 0.127 0.128 0.115 -10%

319.80 0.139 0.140 0.127 -8%

323.30 0.151 0.151 0.138 -9%

326.30 0.162 0.160 0.148 -9%

SOLUBILIDAD DE LA ASPIRINA EN ACETONAError (EXP vs

Tamez)Literatura Método UNIFAC

0.04

0.06

0.08

0.10

0.12

0.14

0.16

0.18

280 285 290 295 300 305 310 315 320 325 330

X a

spir

ina

(fra

cció

n m

ol)

Temperatura (K)

Solubilidad de la aspirina en acetona

Literatura Xn EXP

Método UNIFAC Xn (Maia 2008)

Método UNIFAC Xn (Tamez 2011)



En la gráfica anterior se puede observar que el modelo puede acercarse a los valores reales y a la

tendencia de solubilidad que tiene la aspirina en acetona, aunque también y a manera de

ilustración se presenta las estimaciones de solubilidad que algunos autores modelaron (Maia,

2008) realizando algunos ajustes particulares en los parámetros de solubilidad y los cuales se

aplican después de utilizar el modelo UNIFAC.

Aplicando el modelo termodinámico a soluciones de aspirina en otros solventes convencionales

como tolueno y etanol, se obtuvieron resultados donde la diferencia entre el modelo y la parte

experimental, no tienen un valor mayor al 15% de error.

Solvente Solubilidad experimental

(fracción másica)

Método UNIFAC

(fracción másica) Error

Etanol (302.00 K) 0.071 0.060 -15%

Tolueno (298.15 K) 0.025 0.026 4% Tabla 4.2 Solubilidad de la aspirina en etanol y tolueno.

4.1.2 PRUEBAS DE SOLUBILIDAD DE LA ASPIRINA EN EL LÍQUIDO IÓNICO.

Para las pruebas de solubilidad se consideraron los resultados experimentales obtenidos de

soluciones binarias (IL-AAS) a cuatro diferentes temperaturas y soluciones ternarias (IL-AGUA-

AAS) a dos temperaturas diferentes y en todos los casos, saturadas con aspirina. Considerando

ambos sistemas de soluciones se utilizó el modelo termodinámico para estimar a través de un

sistema de ecuaciones no lineales, los coeficientes de interacción UNIFAC que hasta el día de

hoy no se habían estimado. Para el modelo se utilizaron los siguientes coeficientes de

contribución por grupo estructural en la solución binaria:

Tabla 4.3 Grupos UNIFAC para solución binaria: IL – aspirina.

ESTRUCTURA PRINCIPAL SECUNDARIO 1 2 Rk Qk

CH3 1 1 1 0 0.9011 0.8480

CH2 1 2 3 0 0.6744 0.5400

ACH 3 9 0 4 0.5313 0.4000

AC 3 10 0 2 0.3652 0.1200

CH3COO 11 21 0 1 1.9031 1.7280

COOH 20 42 0 1 1.3013 1.2240

[MIM][CF3SO3] NA-P NA-S 1 0 9.5357 5.0500

GRUPOS METODO UNIFAC



Donde NA-P y NA-S, indica que existe un número asignado principal ni secundario, dentro del

método UNIFAC para el líquido iónico, aunque en publicaciones recientes (Zhigang, 2009) ya se

tienen estimadas las constantes Rk y Qk (coeficientes de área y volumen relativos de la

molécula). Para la solución ternaria los grupos estructurales considerados fueron:

Tabla 4.4 Grupos UNIFAC para solución ternaria: IL – agua – aspirina.

Dentro de los parámetros de interacción de los grupos estructurales UNIFAC, solo se contaba

con una parte de la información para la modelación, ya que faltaban los parámetros de

interacción de los grupos principales: 11 (éster) y 20 (ácido) contra los del líquido iónico. A

continuación se muestra las dos matrices con los parámetros de interacción disponibles y los

faltantes:

a) Solución binaria. Tabla 4.5 Grupos de interacción UNIFAC para solución binaria.

b) Solución ternaria. Tabla 4.6 Grupos de interacción UNIFAC para solución ternaria.

Nota: En ambos casos los coeficientes faltantes son los mismos y se indican en rojo.

ESTRUCTURA PRINCIPAL SECUNDARIO 1 2 3 Rk Qk

CH3 1 1 1 0 0 0.9011 0.8480

CH2 1 2 3 0 0 0.6744 0.5400

ACH 3 9 0 0 4 0.5313 0.4000

AC 3 10 0 0 2 0.3652 0.1200

H2O 7 16 0 1 0 0.9200 1.4000

CH3COO 11 21 0 0 1 1.9031 1.7280

COOH 20 42 0 0 1 1.3013 1.2240

[MIM][CF3SO3] NA-P NA-S 1 0 0 9.5357 5.0500

GRUPOS METODO UNIFAC

am,k 1 2 9 10 21 42 NA-S

1 0.000 0.000 61.130 61.130 232.100 663.500 405.39

2 0.000 0.000 61.130 61.130 232.100 663.500 405.39

9 -11.120 -11.120 0.000 0.000 5.994 537.400 808.06

10 -11.120 -11.120 0.000 0.000 5.994 537.400 808.06

21 114.800 114.800 85.840 85.840 0.000 660.200 a11,NA-P

42 315.300 315.300 62.320 62.320 -256.300 0.000 a20,NA-P

NA-S 284.37 284.37 -39.56 -39.56 aNA-P,11 aNA-P,20 0.000

am,k 1 2 9 10 16 21 42 NA-S

1 0.000 0.000 61.130 61.130 1318.000 232.100 663.500 405.39

2 0.000 0.000 61.130 61.130 1318.000 232.100 663.500 405.39

9 -11.120 -11.120 0.000 0.000 903.800 5.994 537.400 808.06

10 -11.120 -11.120 0.000 0.000 903.800 5.994 537.400 808.06

16 300.000 300.000 362.300 362.300 0.000 72.870 -14.090 -335.22

21 114.800 114.800 85.840 85.840 200.800 0.000 660.200 a11,NA-P

42 315.300 315.300 62.320 62.320 -66.170 -256.300 0.000 a20,NA-P

NA-S 284.37 284.37 -39.56 -39.56 40.420 aNA-P,11 aNA-P,20 0.000



4.1.3 SOLUCIÓN BINARIA: IL-AAS

Se saturaron con aspirina muestras de IL a cuatro temperaturas diferentes: 10, 20, 40 y 50

C, de cada muestra se realizaron 3 replicas para obtener valores experimentales promedio más

confiables, logrando obtener los siguientes resultados:

Tabla 4.7 Solubilidad de la aspirina en el IL.

Fig. 4.2 Solubilidad de la aspirina en el IL.

T (°C) Xn Promedio Desviación Estandar Coeficiente de Variación

0.2387

0.2311

0.2238

0.2565

0.2595

0.2627

0.3631

0.3470

0.3457

0.4879

0.4768

0.4748

10

20

40

50

0.3519 0.0097 0.0275

0.4798 0.0071 0.0147

0.2312 0.0074 0.0320

0.2596 0.0031 0.0119

50402010

0.50

0.45

0.40

0.35

0.30

0.25

0.20

T (°C)

Xn

Gráfica de intervalos de Xn95% IC para la media

Solubilidad de la aspirina en el líquido iónico (solución binaria)



Con los datos experimentales anteriores se buscaron conseguir los parámetros de interacción

entre el IL y la aspirina en el método UNIFAC, logrando con la solución de ecuaciones no

lineales obtener los siguientes coeficientes de interacción:

Tabla 4.8 Coeficientes de interacción UNIFAC calculados.

Una vez que se llegaron a estos valores, se determinó el valor del coeficiente de actividad

calculado para cada temperatura y se comparó contra el valor del coeficiente de actividad

experimental de las soluciones saturadas que se habían conseguido. Los resultados fueron los

siguientes en la solución binaria:

Tabla 4.9 Coeficientes de actividad de la aspirina en la solución binaria.

Los subíndices indican el número de compuesto en la solución, donde 1 estaba asignado al

líquido iónico y el 2 para la aspirina.

COEFICIENTE aNA-P,11 aNA-P,20 a11,NA-P a20,NA-P

Final -17.765 -751.529 900.900 10.803

T (K) 2 CALC 2 EXP ∆2 %E2

283.15 0.18721 0.17630 -0.01091 -6.19%

293.15 0.20967 0.22071 0.01105 5.00%

313.15 0.23970 0.25232 0.01263 5.00%

323.15 0.25237 0.25103 -0.00134 -0.53%



4.1.4 SOLUCIÓN TERNARIA: IL-AGUA-AAS.

Se saturaron con aspirina muestras de IL y agua (50% v/v) a dos temperaturas diferentes: 10 y 50

C, de cada muestra se realizaron 3 replicas para obtener valores experimentales promedio más

confiables, logrando obtener los siguientes resultados:

Tabla 4.10 Solubilidad de la aspirina en la solución IL – agua.

Nota: Durante la realización de la prueba a 50C, una de las muestra fue descartada debido a un

problema técnico que ocurrió durante su procesamiento.

Fig. 4.3 Solubilidad de la aspirina en la solución IL – agua.

T (C) Xn Promedio Desviación Estandar Coeficiente de Variación

0.0224

0.0274

0.0274

0.1346

0.1505

10

50

0.0257 0.0029 0.1128

0.1426 0.0113 0.0789

5010

0.25

0.20

0.15

0.10

0.05

0.00

T (°C)

Xn

Gráfica de intervalos de Xn95% IC para la media

de líquido iónico y agua (solución ternaria)

Solubilidad de la aspirina en la solución



En base a los coeficientes UNIFAC obtenidos con la solución binaria de líquido iónico y

aspirina, se validó el resultado aprovechando la solución ternaria conformada por: aspirina, agua

y líquido iónico, para comparar los coeficientes de actividad de los compuestos en solución

experimentales contra los que se podrían obtener con el modelo teórico de UNIFAC, obteniendo

los siguientes resultados:

Tabla 4.11 Coeficientes de actividad calculados para la solución ternaria

Los subíndices indican el número de compuesto en la solución, donde 1 es para el líquido iónico,

2 para el agua y 3 para la aspirina. Los coeficientes de actividad obtenidos para la solución a 10 y

50 C, se obtuvieron para cada uno de los compuestos en la solución a través del método

UNIFAC, y posteriormente se comparó el coeficiente de actividad del modelo contra el

experimental, obteniendo los siguientes valores y errores:

Tabla 4.12 Coeficientes de actividad de la aspirina en solución ternaria.

T (K) 1 CALC 2 CALC 3 CALC283.15 0.52002 1.35649 1.54761

323.15 0.13546 1.68644 0.91722

T (K) 3 CALC 3 EXP %E3

283.15 1.54761 1.71602 -9.81%

323.15 0.91722 0.86089 6.54%



4.1.5 SOLUBILIDAD DE LA ASPIRINA EN DIVERSOS SOLVENTES.

Comparando el grado de solubilización, a través de la energía libre de Gibbs de solución, se

pudieron obtener los valores respectivos de soluciones conformadas por aspirina y sus solventes

orgánicos más típicos, así como, para compararlo contra la solubilidad en las pruebas con el

líquido iónico (bmim Otf), tomando como referencia la misma temperatura (ambiente) en todos

los casos, y para lo cual se obtuvieron los siguientes parámetros:

Tabla 4.13 Energía libre de Gibbs de soluciones binarias con aspirina.

En la tabla anterior, se puede observar que los mejores valores obtenidos de energía libre de

Gibbs son aquellos en donde se utiliza el líquido iónico en solución binaria y ternaria, por lo cual

tiene un grado de solubilización mejor que con los solventes orgánicos tradicionales.

4.1.6 PRUEBAS DE CRISTALIZACIÓN.

En esta etapa se intento obtener la cristalización de la aspirina partiendo de una solución

saturada con aspirina (solución binaria de aspirina y líquido iónico) a una temperatura de 50 C,

sin embargo, al tratar de cristalizar la aspirina abatiendo la temperatura hasta 10 C no se logro

precipitarla, durante este intento de cristalización, se probó realizar la cristalización:

a) Abatiendo la temperatura de la solución de forma lenta, a razón de 2.6 C/min.

Solubilidad de la aspirina Solvente Temperatura de solución G

(fracción mol) Utilizado (K) (J)

0.0621 etanol 298.15 -576.81

0.0885 acetona 298.15 -741.35

0.0206 propilenglicol 298.15 -249.09

0.0480 2-propanol 298.15 -477.41

0.2905 bmim Otf 298.15 -1,493.80

0.0695 bmim Otf * 298.15 -1,235.16

* en solución ternaria compuesta por solución original 50% agua y 50% bmim Otf (en volumen).



b) Abatiendo la temperatura de manera abrupta, sumergiendo la solución en un baño de

agua helada.

c) Adicionando un pequeño cristal de aspirina a la solución para que funcionara como

material de origen de nucleación y desencadenar así, la cristalización espontánea.

En ninguno de los tres intentos anteriores se tuvo éxito para obtener cristales de aspirina.

Para la cristalización de aspirina de manera exitosa se utilizó una muestra de solución

conformada por 50% de agua y 50% del líquido iónico (en volumen), la cual se saturó

posteriormente con aspirina, formando ahora una solución ternaria, y con esto se logró cristalizar

a diferentes rendimientos la aspirina, los datos de solubilidad encontrados para las soluciones

ternarias formadas fueron expuestos en la sección anterior de esta tesis.

Queda de manifiesto, que la función del agua como componente adicional a la solución original,

permitió romper la zona de metaestabilidad y supersaturación que presentaba la solución binaria,

por lo que se optó por probar el efecto de la mezcla “agua – líquido iónico” en la solubilidad y

cristalización de la aspirina con este nuevo sistema de solución (ahora como sistema ternario).



4.1.7 ANALISIS DE LOS CRISTALES OBTENIDOS.

4.1.7.1 Lote de Ácido Acetilsalicílico (purificado):

Al obtener el ácido acetilsalicílico a partir de la aspirina comercial y por el método de

purificación con acetona, se obtuvieron cristales con las siguientes características de tamaño de

cristal.

Fig. 4.4 Cristales de aspirina, lote purificado con acetona.



Los resultados estadísticos de este lote son (mediciones en m): Fig. 4.5 Estadística de los cristales de aspirina, lote purificado con acetona.

40200

99

90

50

10

1

Cristales Puros

Pe

rce

nt

0.450.300.150.00

99

90

50

10

1

Cristales Puros

Pe

rce

nt

100101

99

90

50

10

1

Cristales Puros

Pe

rce

nt

100101

99

90

50

10

1

Cristales Puros - T hreshold

Pe

rce

nt

Lognormal

A D = 0.621

P-V alue = 0.094

3-Parameter Lognormal

A D = 0.353

P-V alue = *

Goodness of F it Test

Normal

A D = 1.306

P-V alue < 0.005

Box-C ox Transformation

A D = 0.490

P-V alue = 0.202

A fter Box-C ox transformation (lambda = -0.5)

Probability Plot for Cristales Puros

Normal - 95% C I Normal - 95% C I

Lognormal - 95% C I 3-Parameter Lognormal - 95% C I

40302010

Median

Mean

22201816141210

1st Q uartile 8.370

Median 12.400

3rd Q uartile 25.490

Maximum 39.310

12.290 20.590

8.847 19.574

7.851 13.987

A -Squared 1.31

P-V alue < 0.005

Mean 16.440

StDev 10.054

V ariance 101.092

Skewness 0.894434

Kurtosis -0.465462

N 25

Minimum 5.750

A nderson-Darling Normality Test

95% C onfidence Interv al for Mean

95% C onfidence Interv al for Median

95% C onfidence Interv al for StDev

95% Confidence Intervals

Summary for Cristales Puros



Con los resultados de esta prueba, se puede observar que los cristales son de tamaños y formas

muy variadas, los datos estadísticos indican tamaño promedio de cristal de 16.44 µm con una

desviación estándar de hasta 10.50 µm, lo cual sirve como dato de referencia para comparar los

cristales obtenidos en las siguientes pruebas de solubilización con el líquido iónico.

Por el coeficiente de asimetría (“skewness” en inglés) y de curtosis que presenta la distribución estadística de datos, se puede decir que no cumple con una distribución normal.

La prueba anterior (cristalización de aspirina con acetona) se realizó con el objetivo de purificar la aspirina comercial y poderla utilizar en las pruebas de solubilización y cristalización con el líquido iónico de estudio, sin embargo los parámetros estadísticos obtenidos sirven como parámetro de referencia o caracterización y comparar contra cristales resultantes del uso de otros solventes.



4.1.7.2 Cristalización Rápida.

En la muestra, resultado de una cristalización súbita, fueron observados los siguientes

resultados:

Fig. 4.6 Cristales de aspirina, cristalización con líquido iónico de forma rápida.



Los resultados estadísticos de la muestra cristalizada súbitamente son (mediciones en m): Fig. 4.7Estadística de los cristales de aspirina, cristalización con líquido iónico de forma rápida.

10864

Median

Mean

7.57.06.56.05.5

1st Q uartile 5.3250

Median 6.2600


Maximum 11.1900

5.8726 7.3106

5.3716 7.4347

1.3600 2.4230

A -Squared 0.62

P-V alue 0.093

Mean 6.5916

StDev 1.7417

V ariance 3.0337

Skewness 0.953522

Kurtosis 0.537758

N 25

Minimum 4.4200






Summary for Cristalización Rápida

12840

99

90

50

10

1

Cristalización Rápida

Pe

rce

nt

0.30.20.1

99

90

50

10

1


Pe

rce

nt

105

99

90

50

10

1


Pe

rce

nt

10.01.00.1

99

90

50

10

1

Cristalización Rápida - T hreshold

Pe

rce

nt

Lognormal

A D = 0.328

P-V alue = 0.502


A D = 0.232

P-V alue = *


Normal

A D = 0.623

P-V alue = 0.093


A D = 0.235

P-V alue = 0.768

A fter Box-C ox transformation (lambda = -1)

Probability Plot for Cristalización Rápida





En esta prueba la temperatura de la solución fue abatida abruptamente y como resultado se obtuvieron, como se puede observar en las fotografías de microscopio, cristales de aspirina mas uniformes en tamaño y forma, los datos estadísticos nos indican un tamaño promedio de cristal de 6.59 µm con una desviación estándar de 1.74 µm, lo cual y comparándolo contra la cristalización en acetona, ofrece cristales de menor tamaño, con menor variación de tamaño y forma.

El rendimiento obtenido en esta cristalización rápida fue de 56.8%, y la pureza obtenida de los cristales de aspirina al final de la misma, fue de 80.25%.

Como observación adicional en esta prueba experimental, se observa que la operación de lavado de cristales, es sumamente crítica y debe hacerse con abundante agua para poder garantizar una pureza de cristales mayor.



4.1.7.3 Cristalización Lenta.

En la muestra obtenida a través de una cristalización lenta, se observo y determino lo siguiente:

Fig. 4.7 Cristales de aspirina, cristalización con líquido iónico de forma lenta.



Los resultados estadísticos de la muestra cristalizada lentamente son (mediciones en m): Fig. 4.8 Estadística de los cristales de aspirina, cristalización con líquido iónico de forma lenta.

40302010

Median

Mean

2624222018

1st Q uartile 15.575

Median 20.980


Maximum 46.310

18.859 26.169

17.352 24.285

6.915 12.319

A -Squared 0.53

P-V alue 0.159

Mean 22.514

StDev 8.855

V ariance 78.418

Skewness 0.851673

Kurtosis 0.586080

N 25

Minimum 9.460






Summary for Cristalización Lenta

4530150

99

90

50

10

1

Cristalización Lenta

Pe

rce

nt

432

99

90

50

10

1


Pe

rce

nt

10010

99

90

50

10

1


Pe

rce

nt

10010

99

90

50

10

1

Cristalización Lenta - T hreshold

Pe

rce

nt

Lognormal

A D = 0.184

P-V alue = 0.899


A D = 0.192

P-V alue = *


Normal

A D = 0.530

P-V alue = 0.159


A D = 0.184

P-V alue = 0.899

A fter Box-C ox transformation (lambda = 0)

Probability Plot for Cristalización Lenta





En esta prueba la temperatura de la solución fue abatida lentamente, a razón de 2.5 C/min y como resultado se obtuvieron, como se puede observar en las fotografías de microscopio, cristales de aspirina uniformes en tamaño y forma, los datos estadísticos nos indican un tamaño promedio de cristal de 22.51 µm con una desviación estándar de 8.86 µm, lo cual y comparándolo contra la cristalización en acetona, ofrece cristales de mayor tamaño y con menor variación de tamaño y forma.

El rendimiento obtenido en esta cristalización lenta fue de 52.3%, y la pureza obtenida de los cristales de aspirina al final de la misma, fue de 98.53%.

En esta prueba el lavado de cristales se realizó en repetidas ocasiones para garantizar una pureza de cristal aceptable.




5.1 CONCLUSIONES.

5.1.1 MODELO TERMODINÁMICO.

Al probar el modelo termodinámico desarrollado en soluciones de acetona y aspirina a diferentes

temperaturas, se pudo demostrar que el método UNIFAC aplicado a esta solución binaria puede

predecir con un grado de error moderado la solubilidad de la aspirina en acetona, obteniendo

errores que van consistentemente entre -15 a -9% con respecto al valor experimental real.

Aplicando el modelo a soluciones conformadas por otros solventes orgánicos típicos para la

aspirina, el modelo predice para una condición de temperatura particular en etanol y otra en

tolueno, valores de solubilidad con un error que va de -15 a 4 % con respecto al valor

experimental.

En el caso de la solución de aspirina en acetona, algunos autores (Chen, 2004) corrigen

aplicando parámetros de ajuste (posteriormente al método UNIFAC) para estimar coeficientes de

actividad prácticamente iguales a los experimentales, y los cuales se estiman considerando la

hidrofobicidad, polaridad y otros parámetros específicos del solvente; otros autores (Maia, 2008)

recurren al modelo de Nývlt para soluciones binarias (caso de aspirina en etanol, tolueno y otros

solventes orgánicos) y que también sirve para encontrar los parámetros de ajuste posteriores a la

aplicación del método UNIFAC y obtener así, valores de solubilidad muy precisos que se

asemejan a los reales a través de una ecuación logarítmica que está en función de la temperatura

de la solución y de 3 constantes que se estiman para un solvente específico y a través de valores

experimentales. Ambos métodos utilizados por estos autores, ayudan a tener un modelo

termodinámico muy exacto que permite el diseño confiable en procesos farmacéuticos.



5.1.2 SOLUBILIDAD DE LA ASPIRINA EN DIVERSOS SOLVENTES.

Un parámetro importante que permitió concluir que el líquido iónico es una opción viable

para solubilizar aspirina o determinar que el grado de solubilización o miscibilidad fue la energía

libre de Gibbs de solución. Entre más negativo fue el valor obtenido es indicador que el soluto es

más miscible en el solvente, por otro lado un valor positivo nos daría un indicador de que los

compuestos no son miscibles entre ellos. En la tabla 4.13, se pudo observar y concluir que el

líquido iónico en solución binaria y ternaria se obtienen los valores más negativos de este tipo de

energía cuando se comparan con cualquier otro solvente típico de la aspirina, por lo que estos

resultados nos llevan a concluir que el líquido iónico es una solvente que es excelente alternativa

para solubilizar aspirina.

5.1.3 SOLUBILIDAD DE LA ASPIRINA EN EL LÍQUIDO IÓNICO.

Los coeficientes de interacción UNIFAC obtenidos a partir de la experimentación entre el

líquido iónico y la aspirina, demuestran que son adecuados para poder predecir con suficiente

exactitud los valor de solubilidad de la aspirina en el líquido iónico de estudio, logrando en el

rango de 10 a 50 C diferencias de error que van de -6.2 a 0.5 % para los coeficientes de

actividad de los compuestos en solución.

En la solución ternaria conformada por el líquido iónico, agua y aspirina, las diferencias de error

para los coeficientes de actividad van de -9.8 a 6.5 % para el mismo rango de temperatura que el

de la solución binaria (10 a 50 C).

Con los resultados anteriores, se aprecia normal que el grado de error de los coeficientes de

actividad aumente, debido al grado de complejidad de la solución al pasar de una binaria a una

ternaria, dado que las fuerzas de interacción molecular entre las especies cambian

significativamente cuando la solución está compuesta por un número mayor de grupos de

contribución molecular.



Con los coeficientes de interacción del método UNIFAC determinados a partir del presente

trabajo de tesis, se puede concluir que pueden obtenerse valores de coeficiente de actividad

representativos para soluciones binarias y ternarias que son bastante precisos y con un grado de

error aceptable (típicamente ±5% y siempre menor al ±10% en todos los casos). Estos

coeficientes de actividad son ahora utilizados para predecir la solubilidad de la aspirina en el

líquido iónico de interés utilizando el modelo termodinámico de solubilidades en soluciones

binarias y ternarias.

De esta forma, las solubilidades experimentales y calculadas así como el grado de error

encontrado, son:

Tabla 5.1 Solubilidades de aspirina en líquido iónico.

Tabla 5.2 Solubilidades de aspirina en líquido iónico con agua.

Con los resultados anteriores no se pretende realizar modificaciones al modelo termodinámico

propuesto en este trabajo de tesis, ya que ese material sería adecuado para futuras

investigaciones, la contribución principal de esta sección de tesis, es haber propuesto los

coeficientes de interacción del método UNIFAC que permita modelar al final, la solubilidad de

la aspirina en el líquido iónico “bmim Otf”.

TSolubilidad de la

aspirina calculada

Solubilidad de la

aspirina expermientalError

() (fracción mol) (fracción mol) (%)

283.15 0.2357 0.2312 1.9

293.15 0.2738 0.2596 5.5

313.15 0.3994 0.3519 13.5

323.15 0.4863 0.4798 1.3

Solución Binaria

TSolubilidad de la

aspirina calculada

Solubilidad de la

aspirina expermientalError

() (fracción mol) (fracción mol) (%)

283.15 0.0285 0.0257 10.9

323.15 0.1338 0.1426 -6.2

Solución Ternaria



5.1.4 CRISTALIZACIÓN DE ASPIRINA EN EL LÍQUIDO IÓNICO.

Respecto a la cristalización de aspirina en el líquido iónico y considerando:

a) Los conceptos de supersaturación y metaestabilidad explicados en el fundamento de esta

tesis (sección 2.4).

b) De acuerdo a lo que se pudo observar en las intentos de cristalización de la aspirina

cuando se disuelve únicamente en el líquido iónico (solución binaria), en donde no se

logro cristalizar la aspirina por diversos métodos (abatimiento de temperatura a diferentes

velocidades y considerando la adición de un cristal de nucleación).

c) Y observando los resultados de cristalización de aspirina en la solución ternaria: líquido

iónico, agua y aspirina, abatiendo la temperatura de 50 a 10 C de forma rápida y lenta.

Se puede concluir que:

a) La solución binaria presenta fuerzas impulsoras de atracción fuertes entre la aspirina y el

líquido iónico, es decir, la solución presenta una zona de metaestabilidad y

supersaturación el cual no fue encontrado durante la fase de experimentación. En futuras

investigaciones, es recomendable ahondar en el descubrimiento de esta zona, lo cual

permitiría tener bases para estimar los parámetros de nucleación del cristal de aspirina en

este nuevo solvente.

b) Por la cristalización no observada en la solución binaria, se puede concluir que el

fenómeno de cristalización es un proceso cinético que depende de factores que se

encuentran fuera del alcance del modelo termodinámico presentado en esta tesis, por lo

cual sería recomendable estudiar este fenómeno con mayor profundidad en

investigaciones próximas con la intención de proponer un diseño de proceso de

cristalización de aspirina confiable, es decir, encontrar experimentalmente la zona de

metaestabilidad y supersaturación de la solución binaria.

c) En la solución ternaria, y de manera diferente a como se había explicado en un principio

en el procedimiento de selección del solvente de esta tesis (sección 3.7), el agua funcionó

más que como un agente de extracción, como una sustancia que prácticamente anuló el

efecto de metaestabilidad y supersaturación, lo que permitió obtener cristales de aspirina

sin necesidad de agregar un solo cristal que funcionara como agente de nucleación y



además abatiendo las temperaturas a diferentes velocidades, obteniendo parámetros de

rendimiento de cristalización, pureza, tamaño y forma de cristales, los cuales podrán

servir como parámetros de referencia para futuras investigaciones del proceso cinético de

cristalización de aspirina.

5.1.5 RENDIMIENTO DE CRISTALIZACIÓN

Aunque no se logró cristalizar aspirina en la solución binaria con líquido iónico, se

esperaba por la curva de solubilización, un rendimiento máximo teórico de 52%, en el rango de

temperatura de 50 a 10 C.

Posterior a las pruebas no exitosas de cristalización en la solución binaria, se realizaron las

pruebas de cristalización considerando ahora el agua como parte del solvente (50% agua y 50%

IL, en volumen) logrando obtener resultados de rendimiento del 52 y 57% bajando la

temperatura de forma lenta y rápida, respectivamente, aunque el rendimiento máximo teórico es

de 76% en el rango de temperatura de 50 a 10 C.

5.1.6 CARACTERIZACIÓN DE LOS CRISTALES DE ASPIRINA OBTENIDOS.

La principal diferencia entre ambas pruebas de cristalización con solución ternaria, fue el

tamaño de partícula obtenido. Aunque utilizando acetona como solvente se obtienen mejores

rendimientos de cristalización y pureza de cristal, el coeficiente de variación del tamaño de

cristal tiene un valor casi de 61%, mientras que en las cristalizaciones rápida y lenta (de IL y

agua) se obtienen coeficientes de variación de 26 y 39% respectivamente, es decir, cristales de

tamaño más uniformes.

En esta sección de tesis, se puede observar que existe aún mucho por experimentar en cuanto a la

intención de mejorar las variables de rendimiento y pureza de los cristales de aspirina, ya que los

rendimientos obtenidos (que van del 52 al 57%) pueden ser mejorados incrementando el rango



de temperatura de operación y experimentando variando la composición de líquido iónico y agua

en solución, mientras que la pureza del cristal puede mejorarse significativamente con una

intensa operación de lavado con agua, ya que en apariencia el líquido iónico suele quedarse

ofreciendo cierta resistencia para liberar los cristales de aspirina precipitados.

Aunque no es posible definir la cristalografía específica de la aspirina obtenida (formación de

cristal) dado que se requeriría observaciones de mayor aumento y que exceden la capacidad del

microscopio utilizado, las imágenes de las muestras nos permiten observar cristales en forma de

agujas rectangulares, la estadística descriptiva para los tres lotes de obtenidos y que se indican en

la sección de resultados de esta tesis nos indican que la transformación de “Box-Cox” nos

permite obtener valores de ajuste satisfactorios para los tres lotes de aspirina observados.

Dado que los coeficientes de ajuste “Anderson – Darling” y valores “p” obtenidos para los 3

lotes considerando la transformación de “Box-Cox”, son:

Muestra de aspirina Prueba de Anderson – Darling Valores p

Aspirina purificada con acetona 0.490 0.202

Aspirina cristalizada de manera

lenta (solución ternaria) 0.184 0.899

Aspirina cristalizada de manera

rápida (solución ternaria) 0.235 0.768

Tabla 5.3 Coeficientes estadísticos para distribuciones de tamaño de cristal de aspirina.

Podemos concluir que, dado que:

a) El tamaño de los cristales tenderán ser valores muy pequeños (cercanos cero), la distribución

de tamaño por lo tanto se cargará hacia la izquierda por lo que era de esperarse que la

distribución obtenida tendría un valor de asimetría cercano a 1 (curva de asimetría positiva)

en los tres lotes de aspirina, donde el valor de asimetría real oscilo entre 0.85 y 0.95.

b) Dado que el valor de apuntamiento o curtosis para las muestras de aspirina cristalizadas de

forma rápida y lenta (caída de temperatura) oscilo entre 0.53 y 0.59 (curva leptocúrtica), se

puede concluir que la concentración de datos es muy alta y alrededor del tamaño promedio



del lote, por lo que la distribución de tamaño de partículas fue uniforme, más de lo normal o

esperado. El valor de apuntalamiento o curtosis para el lote de aspirina purificada fue

negativo (-0.47), obteniendo una curva platicúrtica que nos indica una gran dispersión de

datos de la muestra. Con lo anterior podemos observar que la cristalización de la aspirina con

la solución ternaria podemos obtener valores muy cercanos a un promedio de tamaño de

cristal y puede ser una variable de calidad que tenga ventaja o valor en un proceso industrial.

c) Dado que los valores de asimetría y curtosis del tamaño de cristal en los tres lotes de aspirina

no se encuentran en ninguno de los casos, en el rango de normalidad (ambos conceptos,

curtosis y asimetría, deben estar en el rango de ±0.5 para considerar una distribución normal

de datos), podemos decir que la distribución que representa el tamaño de cristal es no normal,

aunque en los tres casos, aplicando una transformación de “Box-Cox” se puede normalizar la

distribución original de datos.

d) Para los tres lotes de aspirina obtenidos, se requieren mayor cantidad de mediciones de

tamaños de partículas, con la intención de encontrar la distribución más adecuada que modele

el tamaño de partícula.

5.2 CONCLUSIONES FINALES.

Con al presente tesis, se demuestra que el líquido iónico estudiado (bmin-Otf) es una sustancia

que puede solubilizar y cristalizar (en agua) a la aspirina, consiguiendo valores muy aceptables

de solubilización que se pueden predecir con exactitud a través del modelo termodinámico, y

además obtener valores de rendimiento y pureza de cristalización que también son aceptables

pero que aún tienen gran oportunidad de ser mejorados con mayor experimentación.

Los parámetros UNIFAC que se obtuvieron pueden ser aun validados y utilizados en otras

soluciones que incluyan agua u otros compuestos con los cuales se pretenda mejorar o encontrar

variables de solubilización más adecuados, sin embargo, los valores presentados logran

conseguir suficiente exactitud en el modelo termodinámico de solubilidades propuesto en esta

tesis.

Un beneficio de esta tesis es permitir el comienzo a seguir experimentando y probando con otros

líquidos iónicos con grupos de contribución nuevos o diferentes a los estudiados en esta tesis y



que por estrategia, permitan conseguir parámetros de interacción adicionales con los cuales se

puedan extender las posibilidades de modelación y predicción de solubilidades de una cantidad

mayor de estos novedosos solventes. Otro beneficio que se pudo demostrar es sobre los buenos

resultados de solubilización y rendimiento de cristalización de aspirina en líquido iónico (con

agua) en los rangos de temperatura analizados, ya que esto implicaría a nivel industrial de

producción, un menor requerimiento de energía para calentar (solubilización de la aspirina) o

enfriamiento (cristalización de la aspirina) cuando se compara contra cualquiera de los solventes

típicos de la misma.

Aunque el proceso cinético de cristalización de aspirina no pudo ser modelado, se pudo

encontrar un estado en el cual se puede romper el estado de supersaturación y metaestabilidad de

la solución con el líquido iónico, por lo cual es uno de los temas en los que podrá seguirse

experimentando y desarrollando modelos que permitan parámetros confiables para un diseño de

cristalización confiable.

Algunos autores que han trabajado utilizando líquidos iónicos como solventes (Hun, Min, Mok y

Sik, 2010), han comprobado que son excelentes opciones cuando se manejan como aditivos para

transformar una sustancia (de bajo riesgo) en un excelente medio solvente. En esta tesis se pudo

comprobar como el agua, que no es un buen solvente para la aspirina, se puede transformar con

la adición del líquido iónico (bmim Otf) en una sistema que representa menos riesgos

toxicológicos y de peligrosidad si se compara con un compuesto orgánico tradicional del proceso

de aspirina, pero además obteniendo parámetros de rendimiento de cristalización altos,

homogeneidad en el tamaño de partícula y una alta pureza de cristal.

Con lo anterior, se logra confirmar las hipótesis de esta tesis, donde se confirma que:

a) Si posible establecer a partir de un método termodinámico de predicción de solubilidades, el

diseño o elección del líquido iónico, teniendo como variables las propiedades derivadas de la

estructura molecular del líquido iónico y su soluto, las concentraciones en la solución

formada y su temperatura.

b) Y además, que es posible utilizar líquidos iónicos diseñados como medio solvente adecuado

para la cristalización de compuestos farmacéuticos como la aspirina.



BBIIBBLLIIOOGGRRAAFFÍÍAA..

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AANNEEXXOOSS..



Anexo 1. Aplicación del método UNIFAC para el cálculo de solubilidades de aspirina en acetona a 281.9 K

Anexo 11. Titulaciones y hoja de cálculo para las solubilidades de aspirina en la solución binaria.

T ml ACIDO N ac N sosa V exc sosa V rxn sosa C AAS Muestra Concentracion Conc promedio (g/ml) g IL g AAS C(p/p) MET1 m IL (g) C (p/p) C(p/p) prom X X prom

10 36.7 0.4997 0.5095 36.0 14.0 0.6428 3.0 0.2143 0.6428 3.2812 0.1638 0.2387

10 37.2 0.4997 0.5095 36.5 13.5 0.6203 3.0 0.2068 0.6203 3.3020 0.1581 0.2311

10 43.0 0.4997 0.5095 42.2 7.8 0.3592 1.8 0.1996 0.3592 1.9931 0.1527 0.2238

20 35.5 0.4997 0.5095 34.8 15.2 0.6968 3.0 0.2323 0.6968 3.2314 0.1774 0.2565

20 35.3 0.4997 0.5095 34.6 15.4 0.7058 3.0 0.2353 0.7058 3.2231 0.1796 0.2595

20 31.9 0.4997 0.5095 31.3 18.7 0.8589 3.6 0.2386 0.8589 3.8568 0.1821 0.2627

40 27.9 0.4997 0.5095 27.4 22.6 1.0389 3.0 0.3463 1.0389 2.9158 0.2627 0.3631

40 29.1 0.4997 0.5095 28.5 21.5 0.9849 3.0 0.3283 0.9849 2.9657 0.2493 0.3470

40 32.1 0.4997 0.5095 31.5 18.5 0.8499 2.6 0.3269 0.8499 2.5737 0.2482 0.3457

50 17.9 0.4997 0.5095 17.6 32.4 1.4891 3.0 0.4964 1.4891 2.5006 0.3732 0.4879

50 24.2 0.4997 0.5095 23.7 26.3 1.2055 2.5 0.4822 1.2055 2.1165 0.3629 0.4768

50 0.9 0.4997 0.5095 0.9 49.1 2.2543 4.7 0.4796 2.2543 3.9902 0.361 0.4748

Compuesto PM (g/mol) %P/P Densidad (g/ml) Densidad reportada (g/ml)

H2O 18.02 100 1.0074 1

NaOH 40.00 98.5

T C H2SO4 98.07 95.0

0.2354 11.1671 0.1684 0.1797 0.25958

0.2069 9.0953 0.1514 0.1582 0.23121

0.3338 9.0648 0.2407 0.2534 0.35195

0.4861 9.0305 0.3540 0.3657 0.47985

0.5

0.6



Anexo 12. Titulaciones y hoja de cálculo para las solubilidades de aspirina en la solución ternaria.

10 0.231 C9H8O4 180.16 100.4 1.4

20 0.260 C9H15F3N2O3S 288.28 98.0 1.2914 1.292

40 0.352

50 0.480

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0 10 20 30 40 50 60

X (f

racc

ión

mo

l)

Temperatura (C)

Solubilidad de la Aspirina en el IL

Compuesto PM (g/mol)

T * V (H2O) M (H2O) r (H2O) V (IL) M (IL) r (IL) Xm (H2O) Xm (IL) Xn (H2O) Xn (IL) H2O 18.02

50 4.0 4.0392 1.0098 4.0 5.1803 1.2951 0.4381 0.5619 0.9258 0.0742 NaOH 40.00

10 3.0 3.0382 1.0127 3.0 3.8902 1.2967 0.4385 0.5615 0.9259 0.0741 H2SO4 98.07

C9H8O4 180.16

C9H15F3N2O3S 288.28

PREPARACIÓN DE SOLUCIONES MUESTRA PARA PRUEBAS DE SATURACIÓN CON ASPIRINA:

T* : Las muestras fueron preparadas a temperatura ambiente, sin embargo la temperatura indica en que expermiento fueron utilizadas las muestras

T ml ACIDO N ac N sosa V exc sosa V rxn sosa C AAS MuestraConcentracion

(g/ml)Promedio

50 17.9 0.4997 0.5307 16.9 33.1 1.5845 3.0 0.5282

50 15.0 0.4997 0.5307 14.1 35.9 1.7151 3.0 0.5717

10 48.0 0.4997 0.5307 45.2 4.8 0.2296 2.0 0.1148

10 25.7 0.4997 0.5307 24.2 5.8 0.2773 2.0 0.1387

10 25.7 0.4997 0.5307 24.2 5.8 0.2773 2.0 0.1387

0.1307

0.5499

RESULTADOS DE CONCENTRACIÓN DE ASPIRINA EN MUESTRAS DE SOLUCIONES SATURADAS.

Anexo 11. Titulaciones y hoja de cálculo para las solubilidades de aspirina en la solución binaria.

T ml ACIDO N ac N sosa V exc sosa V rxn sosa C AAS Muestra Concentracion Conc promedio (g/ml) g IL g AAS C(p/p) MET1 m IL (g) C (p/p) C(p/p) prom X X prom

10 36.7 0.4997 0.5095 36.0 14.0 0.6428 3.0 0.2143 0.6428 3.2812 0.1638 0.2387

10 37.2 0.4997 0.5095 36.5 13.5 0.6203 3.0 0.2068 0.6203 3.3020 0.1581 0.2311

10 43.0 0.4997 0.5095 42.2 7.8 0.3592 1.8 0.1996 0.3592 1.9931 0.1527 0.2238

20 35.5 0.4997 0.5095 34.8 15.2 0.6968 3.0 0.2323 0.6968 3.2314 0.1774 0.2565

20 35.3 0.4997 0.5095 34.6 15.4 0.7058 3.0 0.2353 0.7058 3.2231 0.1796 0.2595

20 31.9 0.4997 0.5095 31.3 18.7 0.8589 3.6 0.2386 0.8589 3.8568 0.1821 0.2627

40 27.9 0.4997 0.5095 27.4 22.6 1.0389 3.0 0.3463 1.0389 2.9158 0.2627 0.3631

40 29.1 0.4997 0.5095 28.5 21.5 0.9849 3.0 0.3283 0.9849 2.9657 0.2493 0.3470

40 32.1 0.4997 0.5095 31.5 18.5 0.8499 2.6 0.3269 0.8499 2.5737 0.2482 0.3457

50 17.9 0.4997 0.5095 17.6 32.4 1.4891 3.0 0.4964 1.4891 2.5006 0.3732 0.4879

50 24.2 0.4997 0.5095 23.7 26.3 1.2055 2.5 0.4822 1.2055 2.1165 0.3629 0.4768

50 0.9 0.4997 0.5095 0.9 49.1 2.2543 4.7 0.4796 2.2543 3.9902 0.361 0.4748

Compuesto PM (g/mol) %P/P Densidad (g/ml) Densidad reportada (g/ml)

H2O 18.02 100 1.0074 1

NaOH 40.00 98.5

0.2354 11.1671 0.1684 0.1797 0.25958

0.2069 9.0953 0.1514 0.1582 0.23121

0.3338 9.0648 0.2407 0.2534 0.35195

0.4861 9.0305 0.3540 0.3657 0.47985

0.5

0.6



Anexo 12. Titulaciones y hoja de cálculo para las solubilidades de aspirina en la solución ternaria.

T C H2SO4 98.07 95.0

10 0.231 C9H8O4 180.16 100.4 1.4

20 0.260 C9H15F3N2O3S 288.28 98.0 1.2914 1.292

40 0.352

50 0.480

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0 10 20 30 40 50 60

X (f

racc

ión

mo

l)

Temperatura (C)

Solubilidad de la Aspirina en el IL

Compuesto PM (g/mol)

T * V (H2O) M (H2O) r (H2O) V (IL) M (IL) r (IL) Xm (H2O) Xm (IL) Xn (H2O) Xn (IL) H2O 18.02

50 4.0 4.0392 1.0098 4.0 5.1803 1.2951 0.4381 0.5619 0.9258 0.0742 NaOH 40.00

10 3.0 3.0382 1.0127 3.0 3.8902 1.2967 0.4385 0.5615 0.9259 0.0741 H2SO4 98.07

C9H8O4 180.16

C9H15F3N2O3S 288.28

PREPARACIÓN DE SOLUCIONES MUESTRA PARA PRUEBAS DE SATURACIÓN CON ASPIRINA:

T* : Las muestras fueron preparadas a temperatura ambiente, sin embargo la temperatura indica en que expermiento fueron utilizadas las muestras

T ml ACIDO N ac N sosa V exc sosa V rxn sosa C AAS MuestraConcentracion

(g/ml)Promedio

50 17.9 0.4997 0.5307 16.9 33.1 1.5845 3.0 0.5282

50 15.0 0.4997 0.5307 14.1 35.9 1.7151 3.0 0.5717

10 48.0 0.4997 0.5307 45.2 4.8 0.2296 2.0 0.1148

10 25.7 0.4997 0.5307 24.2 5.8 0.2773 2.0 0.1387

10 25.7 0.4997 0.5307 24.2 5.8 0.2773 2.0 0.1387

0.1307

0.5499

RESULTADOS DE CONCENTRACIÓN DE ASPIRINA EN MUESTRAS DE SOLUCIONES SATURADAS.

APLICACIÓN Y MODELACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS PARA ...

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