APLICACION DE CONCEPTOS pkAPLICACION DE CONCEPTOS pk- … · Clindamicina 0,8-1,4 2,4 8 Linezolid...

APLICACION DE CONCEPTOS pkAPLICACION DE CONCEPTOS pk--pD EN LA pD EN LA OPTIMIZACION DEOPTIMIZACION DE

LA TERAPIA ANTIBIOTICALA TERAPIA ANTIBIOTICA

Prof. Dr. Rolando SoloagaProf. Dr. Rolando SoloagaPontificia Universidad Católica ArgentinaPontificia Universidad Católica ArgentinaMicrobiología, Medicina, Universidad del Microbiología, Medicina, Universidad del SalvadorSalvadorSubComisión de Antimicrobianos SADEBACSubComisión de Antimicrobianos SADEBACBiomerieux ArgentinaBiomerieux ArgentinaHospital Naval, Buenos AiresHospital Naval, Buenos Aires

Objetivo del tratamiento Objetivo del tratamiento antimicrobianoantimicrobiano

Alcanzar una concentración de droga en el sitio Alcanzar una concentración de droga en el sitio de infección que permitade infección que permita

Cura clínicaCura clínica Erradicación del agente Erradicación del agente infecciosoinfeccioso

Con la menor toxicidad y daño ecológico posibleMenor probabilidad de emergencia de R

Objetivo de las pruebas de Objetivo de las pruebas de susceptibilidad antibióticasusceptibilidad antibiótica

Predecir evolución clínicaPredecir evolución clínica

ExitoExito(S)(S)

FracasoFracaso(R)(R)

�Puntos de corte (CLSI, EUCAST)�Lectura interpretada del antibiograma

Evolución clínica.Evolución clínica.Factores determinantesFactores determinantes

Susceptibilidad del microorganismoLlegada del ATB al focoTiempo de exposición del microorg. al ATBFoco drenable o noDemora en empezar el tratamiento adecuado o en lograr concentraciones útilesEstado inmunológicoEstado funcional hepático y renalEnfermedad de base Toxicidad

Sensible o resistente?Sensible o resistente?

Criterio epidemiológico o poblacional.

Criterio clínico.


Criterio epidemiológico o poblacional.�Alerta temprano para detectar emergencia de

mecanismos de resistencia.mecanismos de resistencia.�Es determinado exclusivamente por la

distribución de CIM�Es independiente de la dosis


Criterio clínico.�Depende de la concentración en plasma

supera o no la CIM de un patógeno.supera o no la CIM de un patógeno.�Evolución clínica�Proviene de criterios farmacocinéticos

�Probabilísticos�Determinacionales


Criterio clínico.�Determinacionales

�Usa CIM 90�Utiliza la mediana de parámetros farmacocinéticos

de una población sana�Variaciones en la exposición: NO son tomadas en

cuenta


Criterio clínico.�Probabilísticos

�Considera variabilidades �en la farmacocinética de los pacientes �en la CIM de las poblaciones del patógeno blanco�Las interacciones entre estas 2 variabilidades se

analizan matemáticamente (ej Monte Carlo)�Puntos de corte pK-pD�Tienden a ser más bajos que los determinacionales

FarmacodinamiaFarmacodinamia

Variables que la afectan.�Modifican la farmacocinética�Hacen al huésped mas susceptible a

infección �Estado metabólico hepático y renal�Estado inmunológico�Enfermedades de base�Drogas concomitantes

MédicoMédico

Dosis altas para curar y Dosis altas para curar y erradicar la infecciónerradicar la infección

Toxicidad de la drogaToxicidad de la drogaerradicar la infecciónerradicar la infecciónEvitar emergencia de Evitar emergencia de

resistenciaresistencia

FarmacocinéticaFarmacocinética

Objetivo de estrategias basadas Objetivo de estrategias basadas en pKen pK --pDpD

Las estrategias de tratamiento Las estrategias de tratamiento antimicrobiano basados en estrategias antimicrobiano basados en estrategias

de pKde pK --pD están diseñadas para pD están diseñadas para de pKde pK --pD están diseñadas para pD están diseñadas para mantener una concentración útil y mantener una concentración útil y

durante un tiempo adecuado en el foco durante un tiempo adecuado en el foco infeccioso, maximizando de esa infeccioso, maximizando de esa manera la acción bactericida y manera la acción bactericida y

minimizando la toxicidadminimizando la toxicidad .

Farmacocinética. DefiniciónFarmacocinética. Definición

Ciencia que estudia la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de

los fármacos.los fármacos.

Es lo que el organismo le hace a la droga.

Estudia el efecto sobre los Estudia el efecto sobre los microorganismos (diana) y microorganismos (diana) y la posibilidad de seleccionar la posibilidad de seleccionar resistencias así como resistencias así como sobre las células delsobre las células delhuésped y la posible toxicidadhuésped y la posible toxicidadrelacionada. relacionada.

FarmacodinamiaFarmacodinamia

Es lo que la droga le hace alEs lo que la droga le hace alorganismo y al microorganismoorganismo y al microorganismo

Yendo de la farmacocinética a la farmacodinamia

Vías de administración de un Vías de administración de un antimicrobianoantimicrobiano

Endovenosa

Intramuscular

Tópica

Oral Liberación del compuesto activo Absorción

Absorción, distribución,metabolización y eliminación

Principales parámetros farmacocinéticos:Principales parámetros farmacocinéticos:

�ABC24: Área bajo la curva de concentración en función del tiempo(mg x h/L). Da idea de la exposición del microorganismo auna droga en un intervalo de dosificación.

�T 1/2: Tiempo de vida medio de eliminación o semivida (h)

�Tmax: Tiempo máximo para alcanzar la mayor concentraciónsérica

�CL: “clearence” o aclaramiento total del fármaco (L/h)

�Ke: Constante de eliminación (1/h)

�Cmax: Concentración máxima en suero (mg/L)

�Cmin: Concentración mínima en suero (mg/L)

�Cα; Concnetración en estado estable (steady state) (mg/L)

�Vd: Volumen de distribución (L)

AbsorciónAbsorción

Ocurre en cualquier parte que se administra, excepto cuando se suministra directamente en el compartimiento de un líquido fisiológico (ej torrente sanguíneo, LCR). fisiológico (ej torrente sanguíneo, LCR).

Incluye la administración intramuscular, subcutánea, tópica así como la absorción del tracto gastrointestinal después del suministro oral, rectal o por sonda.

AbsorciónAbsorción

Depende de:�Propiedades fisicoquímicas de la droga�Movilidad intestinal�Tiempo de tránsito�Tiempo de tránsito�Metabolismo de la pared intestinal�Interacciones con otras drogas�Efecto del primer paso�pH

Errática en pacientes gravemente enfermos

BiodisponibilidadBiodisponibilidad

La cantidad de droga que alcanza la circulación sistémica. Se expresa como un porcentaje de la cantidad total que podría ser absorvida.

La biodisponibilidad absoluta; valor más exacto; se determina por comparación directa de una forma determina por comparación directa de una forma intravenosa con la absorvida.

Por definición, la mayoría de las formas intravenos as de un fármaco son 100% biodisponibles porque toda la dosis administrada entra en el torrente sanguíne o.

Biodisponibilidad: ABCruta /ABCendovenoso

Factores que afectan la Factores que afectan la absorción y la Biodisponibilidadabsorción y la Biodisponibilidad

Interacciones con otras drogas o con comidas

Estados patológicos (diarreas, colitis ulcerosa, íl eo, parásitos, etc): afectan el sitio de absorción.parásitos, etc): afectan el sitio de absorción.

Efecto del primer paso afecta ATB que son absorbidos a partir del intestino delgado porque la circulación que drena estos sitios pasa inmediatamente por el hígado

Administración IM o EV no se asocian con el efecto de primer paso y tienen mayor biodisponibilidad.

Biodisponibilidad y cambio a vía Biodisponibilidad y cambio a vía oraloral

Antibióticos orales con Antibióticos orales con biodisponibilidad ≥90%biodisponibilidad ≥90%Levofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, Levofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, metronidazol, clindamicina, rifampicina, TMS, metronidazol, clindamicina, rifampicina, TMS, metronidazol, clindamicina, rifampicina, TMS, metronidazol, clindamicina, rifampicina, TMS, minociclina, doxiciclina, linezolid, cefalexina, minociclina, doxiciclina, linezolid, cefalexina, cefadroxilo, fluconazol, voriconazol.cefadroxilo, fluconazol, voriconazol.

El cambio a vía oral no es aconsejable cuando la El cambio a vía oral no es aconsejable cuando la biodisponibilidad es menor al 50%biodisponibilidad es menor al 50%

Catalan M y Monteio JC

DistribuciónDistribución

Es un proceso farmacocinético en el que tiene lugar el transporte del fármaco desde el lugar de absorción hasta el órgano diana.órgano diana.

Sin embargo, una vez absorbido es distribuido no solo a este sino también a otros órganos donde va a ser metabolizado, eliminado o acumulado


Una vez que el fármaco se encuentra en el plasma, la concentración que se alcanza en los diferentes tejidos depende de:

-Flujo sanguíneo regional-Flujo sanguíneo regional-Salida del compartimiento vascular

� a través de los poros�por pinocitosis �o principalmente, por difusión pasiva través de las

células endoteliales.


La velocidad de salida de un antimicrobiano al espacio extravascular y de allí al intracelular se cuantifica en base al volumen de distribución (Vd).

Vd: Concentración total en el organismo/Concentración plasmática. organismo/Concentración plasmática.

Se refiere al comportamiento del organismo donde el antimicrobiano es distribuído como intersticial, intravascular o intracelular.

Da idea de la cantidad de antibiótico distribuido a los tejidos.


Vd mayor y concentración plasmática menor a lo esperado�Pacientes obesos �Con aumento de volumen intersticial �Con aumento de volumen intersticial

(cirrosis hepática y ascitis, insuficiencia cardíaca, edema, embarazo)

Vd disminuído�Deshidratación (vómitos, diarreas,

hemorragias, pacientes añosos)


En la distribución del antibiótico al sitio de infección, es importante la relación de área vascularizada y volumen

A mayor vascularidad mejor distribución. A mayor vascularidad mejor distribución. �Areas bien perfundidas (espacios articulares,

pleurales, peritoneales están bien perfundidas y no requieren instilación local de antimicrobianos).

� Pobre perfusión o las irrigadas con capilares no fenestrados (ojo, tejido prostático) presentan mayores dificultades. La penetración en abscesos y en tejidos necróticos es pobre.


Fármacos con volúmenes de distribución pequeños presentan distribución limitada

Volúmenes de distribución grandes se encuentran extensamente distribuídos por todo el cuerpo. extensamente distribuídos por todo el cuerpo.

Ejemplos� Vd: de 5lt en un adulto = Sistema circulatorio. � Vd: entre 10 y 20 lt = distribuído en los compartimientos

extracelulares� Vd: 25-30 lt = distribución intracelular. � Vd:es >40 lt = distribución dentro de todo el líquido corporal.

Volumen de DistribuciónVolumen de DistribuciónAntibiótico Vd (L/kg) T 1/2 (h) Intervalo de

dosificación (h)

Benzil penicilina 0,29 0,5 4-6

Ampicilina 0,18 0,35 4-6

Cefazolina 0,10-0,18 1,8 8

Ceftriaxona 0,13-0,19 8 12-24

Ceftazidima 0,21-0,25 1,8 8

Imipenem 0,18-0,28 1 8

Meropenem 0,37-0,45 1 8Meropenem 0,37-0,45 1 8

Vancomicina 0,7-0,9 6-8 12

Ciprofloxacina 1,7-3,7 2,5-5,3 12

Levofloxacina 1,2-1,5 6,5-7,4 12-24

Moxifloxacina 2,1-3,5 9,1-15,6 24

Gentamicina 0,21-0,41 2,5 8-24

Amikacina 0,21-0,33 2,5 8-24

Eritromicina 0,34-1,2 2-4 6

Claritromicina 2,1-3,1 5-7 12

Azitromicina 31 68 24

Clindamicina 0,8-1,4 2,4 8

Linezolid 0,57-0,71 5 12

Volumen de DistribuciónVolumen de DistribuciónUtilidad en el cálculo de dosis de Utilidad en el cálculo de dosis de

cargacargaDosis de carga ;Logran una concentración útil más rápidamente en el estado estable.

P.aeruginosa aislada de sangre de un paciente sépticoCIM de amikacina de 8 ug/mlse desea lograr una concentración plasmática de 64 ug/ml (8 veces la CIM), o que else desea lograr una concentración plasmática de 64 ug/ml (8 veces la CIM), o que elVd en pacientes críticos: 0,40 L/kg (vs 0,25 en pacientes normales).

La dosis de carga:: 0,40 L/kg x 64 mg/L: 25 mg/kg

Administración intermitente de un antimicrobiano. C omparación de Administración intermitente de un antimicrobiano. C omparación de concentración en suero, líquido intersticial y en u n compartimiento con limitada concentración en suero, líquido intersticial y en u n compartimiento con limitada

superficie para difusión de la drogasuperficie para difusión de la droga

Distribución y localización de diversos Distribución y localización de diversos microorganismosmicroorganismos

Microorganismos EspacioIntravascular

Espacio extravascular

Fluído extracelular Intracelular

S.pneumoniae, S.aureus,enterobacterias

AminoglucósidosFluorquinolonasBeta-lactámicosGlucopéptidos

FluorquinolonasBeta-lactámicosGlucopéptidos

Rifampicina

FluorquinolonasRifampicina

GlucopéptidosRifampicina

Rifampicina

H.Influenzae FluorquinolonasBeta-lactámicos

FluorquinolonasBeta-lactámicos

ChlamydiasMicoplasmaLegionellaBordetella

Listeria

MacrólidosQuinolonas fluoradas

Tetraciclinas

Distribución de antimicrobianos. Sitios Distribución de antimicrobianos. Sitios extravascularesextravasculares

Espacios llenos de un volumen relativamente grande de líquido biológico donde lasdrogas difunden en forma pasiva (ej líquido ascítico, efusión pleural, líquido pericárdico,peritoneal, articular, amniótico).

Fluìdos producidos por excreción o secreción de glándulas u órganos (ej orina, bilis,esputo, saliva, transpiración, saliva, leche materna, semen, líquido prostático, fluído desenos nasales y de oído medio).senos nasales y de oído medio).

Espacios llenos de fluído biológico pero con barreras de difusión o con sistemas deextrusión (LCR, humor acuoso y vítreo).

Tejidos (músculo esquelético, piel, hueso, músculo cardíaco, hígado, vejiga, cerebro,útero, ovario, grasa, colon, pulmón, riñón, hígado, bazo, próstata, tiroides, adenoides,amígdalas).

Las concentraciones de un antimicrobiano varían ampliamente en estos gruposalcanzando mayores valores en ciertos fluídos secretados (orina, bilis) y menores enLCR y secreciones glandulares como saliva y leche materna.

Distribución de antimicrobianos. Distribución de antimicrobianos. MeningitisMeningitis

BarreraBarrera hematoencefálicahematoencefálica..LasLas célulascélulas endotelialesendoteliales estánestán muymuy pegadaspegadas dejandejan

pocopoco espacioespacio intercelular,intercelular, impidiendoimpidiendo lala salidasalida porporporosporos ..porosporos ..

8585%% dede paredpared vascularvascular estaesta cubiertocubierto porporterminacionesterminaciones astrocíticasastrocíticas lolo queque dificultadificulta lala difusióndifusiónpasivapasiva..

InflamaciónInflamación aumentaaumenta lala permeabilidadpermeabilidad..

Distribución de antimicrobianos. Distribución de antimicrobianos. MeningitisMeningitis

PrincipalPrincipal determinantedeterminante dede penetraciónpenetración aa travéstravés dedebarrerabarrera hematoencefálicahematoencefálica:: liposolubilidadliposolubilidad..

MuyMuy buenabuena penetraciónpenetración dede cloranfenicol,cloranfenicol,metronidazol,metronidazol, rifampicina,rifampicina, fluconazol,fluconazol, fluocitosinafluocitosina

PobrePobre penetraciónpenetración dede equinocandinas,equinocandinas,PobrePobre penetraciónpenetración dede equinocandinas,equinocandinas,aminoglucósidosaminoglucósidos yy dede cefalosporinascefalosporinas dede 11 yy 22ººgeneracióngeneración

AumentoAumento dede entradaentrada dede anfotanfot B,B, vancovanco ((44ug/ml)ug/ml) yyceftriaxonaceftriaxona ((33 ug/ml)ug/ml) enen presenciapresencia dede inflamacióninflamación

ConcentraciónConcentración dede solosolo 00,,99 ug/mlug/ml concon dosisdosis dedeciprofloxacinaciprofloxacina dede 400400 mg/mg/88 hh:: dosisdosis máximasmáximas

Distribución de antimicrobianos. Distribución de antimicrobianos. OsteomielitisOsteomielitis

DosisDosis máximasmáximas parapara alcanzaralcanzar concentracionesconcentraciones útilesútiles..ClindamicinaClindamicina:: 4040--5050%% dede laslas concentracionesconcentraciones

séricasséricasséricasséricasCefalotinaCefalotina:: 2020%% dede laslas concentracionesconcentraciones séricasséricasLinezolidLinezolid:: 5050%% dede laslas concentracionesconcentraciones séricasséricasCiprofloxacinaCiprofloxacina:: concenraciónconcenración dede 11 mg/kgmg/kg dede huesohueso

concon dosisdosis dede 750750 mgmg

Distribución de antimicrobianos. Sitios Distribución de antimicrobianos. Sitios extravascularesextravasculares

Antibióticos hidrofílicos (beta-lactámicos, aminogl ucósidos, glucopéptidos) limitados al espacio extracelular y vascular concentraciones plasmáticas e intersticiales pueden disminuir por extravasación del fluídosinactivos contra microorganismos intra-celulares Solo 0,1% de la superficie capilar está disponible para la transferencia de este tipo de antimicrobianos. Antifúngicos solubles en agua: fluconazol, caspofunginaAntifúngicos solubles en agua: fluconazol, caspofungina

Antibióticos lipofílicos (fluorquinolonas, rifampic ina, cloranfenicol, tetraciclinas, glicilglicinas, oxazolidinonas, macrólidos)

grandes volúmenes de distribución la dilución en los fluídos intersticiales es menos relevante en comparación con los hidrofílicos. El 100% de la superficie capilar esta disponible para la transferencia de este tipo de solutos. Antifúngicos poco o no solubles en agua: anfotericina B, itraconazol, posaconazol

Acumulación en las cèlulas

Acumulación es suficiente?????

EflujoEflujo

pH ácidopH ácido

Distribución Distribución intracel.intracel.

Microorganismos de localización intra-celular. Es todo lo mismo?

Citoplasma:ListeriaShigella

Endosomas

FagolisosomasS.aureus

SalmonellaM.leprae

FagosomasLegionellaChlamydia


Citoplasma:FQ

ansamicinaB-lactamicos

Endosomas?

FagolisosomasMacrólidos

Aminoglucósid

Fagosomas?


Citoplasma:FQ:excelente

ansamicina: excelB-lactamicos: si

Endosomas?

pH: 7

pH:6

FagolisosomasMacrólidos:reducido

Aminoglucósid: muy reducido

Fagosomas?

pH: 7

Pasaje del ATB desde el compartimiento Pasaje del ATB desde el compartimiento vascular al sitio de infecciónvascular al sitio de infección

Compartimiento vascularCompartimiento vascularTejido infectadoTejido infectado

Antibiótico

Proteína

Alto porcentaje de unión aAlto porcentaje de unión a proteínas (80proteínas (80--100%):100%): oxacilina, cloxacilina, oxacilina, cloxacilina, ceftriaxona, eritromicina, clindamicina, ertapenem y teicoplanina. ceftriaxona, eritromicina, clindamicina, ertapenem y teicoplanina. Moderada unión (50Moderada unión (50--80%):80%): penicilina, TMS penicilina, TMS Bajo porcentaje de ligamiento (<50%):Bajo porcentaje de ligamiento (<50%): meticilina, amoxicilina, ampicilina, meticilina, amoxicilina, ampicilina, cefalotina, cefoxitina, norfloxacina, ciprofloxacin a, tetraciclina, gentamicina, cefalotina, cefoxitina, norfloxacina, ciprofloxacin a, tetraciclina, gentamicina, amikacina, vancomicina y metronidazol amikacina, vancomicina y metronidazol

Unión a proteínasUnión a proteínas

La mayoría de los antimicrobianos se unen a proteínas para circular por el organismo.

El porcentaje de unión es siempre estable para un determinado ATB.

La unión es reversible y siempre existe un % libre y cuando La unión es reversible y siempre existe un % libre y cuando este se elimina del plasma, otra igual se une a proteínas

Solo la droga libre difunde a los tejidosUn alto % de unión a proteínas mantiene al ATB en el

espacio vascular, dificulta la eliminación glomerular y resulta en mayores concentraciones de la droga total y mayor vida media.� Pero la concentración de droga libre puede ser subóptima

Unión a proteínasUnión a proteínas

Factores que afectan la unión a proteínas �hipoalbuminemia�malnutrición�Insuficiencia renal, etc.

Procesos que disminuyen la Procesos que disminuyen la concentración de un ATB luego concentración de un ATB luego

de alcanzar la Cmaxde alcanzar la Cmax

1º Proceso o fase α:1º Proceso o fase α: dilución del fármaco en el sistema circulatorio y distribución a tejidos accesibles.tejidos accesibles.

2º proceso o fase β:2º proceso o fase β: consecuencia de la eliminación y es la fase a partir de la cual se calcula la vida media de una droga.

MetabolizaciónMetabolizaciónGeneralmente en el hígadoGeneralmente en el hígado

Transformación o reacciones de fase 1:Transformación o reacciones de fase 1: pueden producir pueden producir activación o inactivación de la droga; generalmente están bajo el activación o inactivación de la droga; generalmente están bajo el control del citocromo P450. control del citocromo P450.

�� DealquilaciónDealquilación�� HidroxilaciónHidroxilación�� OxidaciónOxidación�� OxidaciónOxidación�� Deaminación.Deaminación.

La conjugación o reacciones de fase 2:La conjugación o reacciones de fase 2: corresponden a la unión corresponden a la unión del compuestocon moléculas más grandes que generalm ente del compuestocon moléculas más grandes que generalm ente llevan a inactivación y ocasionalmente a una sustan cia más llevan a inactivación y ocasionalmente a una sustan cia más activa;activa;

�� Cuando se excreta el antibiótico conjugado al intes tino, se puede Cuando se excreta el antibiótico conjugado al intes tino, se puede producir una recirculación hepática con liberación y absorción del producir una recirculación hepática con liberación y absorción del compuesto original. compuesto original. ��Necesitan energía e incluyen a Necesitan energía e incluyen a

�� GlucoronidaciónGlucoronidación�� SulfataciónSulfatación�� acetilaciónacetilación .

EliminaciónEliminaciónGeneralmente por el riñon, hígado, biliar e intestinalGeneralmente por el riñon, hígado, biliar e intestinal

Eliminación renalEliminación renal . . �� Secreción tubularSecreción tubular�� Filtración glomerularFiltración glomerular�� Difusión pasivaDifusión pasiva

TMS, nitrofurantoína, ciprofloxacina, aminoglucósid os, glucopéptidos, TMS, nitrofurantoína, ciprofloxacina, aminoglucósid os, glucopéptidos, tetraciclinas, la mayoría de los βtetraciclinas, la mayoría de los β--lactámicos lactámicos tetraciclinas, la mayoría de los βtetraciclinas, la mayoría de los β--lactámicos lactámicos Aumentada en casos de pancreatitis, embarazo y quemadurasAumentada en casos de pancreatitis, embarazo y quemadurasDisminuída en insuficiencia cardíaca, renal y en edades extremasDisminuída en insuficiencia cardíaca, renal y en edades extremas

Eritromicina, clindamicina, tigeciclina, doxiciclin a, rifampicina y linezolid Eritromicina, clindamicina, tigeciclina, doxiciclin a, rifampicina y linezolid son excretados por el hígado. son excretados por el hígado.

Cefotaxima (20%) y ceftriaxona (45%) son eliminados por vía biliar. Cefotaxima (20%) y ceftriaxona (45%) son eliminados por vía biliar.

Algunos antibióticos como vancomicina y aminoglucós idos se eliminan Algunos antibióticos como vancomicina y aminoglucós idos se eliminan prácticamente inalterados a través de riñon,prácticamente inalterados a través de riñon,

Tiempo de vida mediaTiempo de vida media

Tiempo en que la concentración sérica disminuye al 50%.

Concentracióndel

antimicrobiano

4 8 TpoAbsorción

Distribución

Eliminación

Parámetros farmacocinéticosParámetros farmacocinéticos

Area bajo la curva (ABC): son las concentraciones séricas del fármaco libre (no unido a proteínas) en función del tiempo; se unido a proteínas) en función del tiempo; se expresa en mg x h/l. Depende de la dosis, de la vía de administración y de la biodisponibilidad.

La concentración máxima sérica (Cmax) está determinada por la vía de administración, dosis, por el volumen de distribución y por otros factores como el tamaño del paciente y el porcentaje de grasa corporal.


Poblaciones con variaciones importantes .� Pacientes sépticos� Quemados� Quemados� Obesos� Insuficiencia renal

� Insuficiencia hepática.

Parámetros farmacocinéticos y Parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos en terapia ATBfarmacodinámicos en terapia ATB

Mecanismos de muerte bacterianaMecanismos de muerte bacterianaTiempo dependienteTiempo dependiente

Mínimo efecto postMínimo efecto post--antibiótico (beta antibiótico (beta lactámicos)lactámicos)lactámicos)lactámicos)Moderado a prolongado efecto postModerado a prolongado efecto post--antibiótico antibiótico (azitromicina, macrólidos, lincosamidas, (azitromicina, macrólidos, lincosamidas, glucopéptidos)glucopéptidos)

Concentración dependiente Concentración dependiente (aminolgucósidos, quinolonas, (aminolgucósidos, quinolonas, daptomicina, ketólidos)daptomicina, ketólidos)

Parámetros farmacocinéticos y Parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos en terapia ATBfarmacodinámicos en terapia ATB

Parámetros que correlacionan con Parámetros que correlacionan con evolución clínicaevolución clínica

T > CIMT > CIMT > CIMT > CIMCmax/CIMCmax/CIMAUC/CIMAUC/CIM

El dato de la CIM como único valor El dato de la CIM como único valor en la elección de un tratamiento??en la elección de un tratamiento??P.aeruginosaP.aeruginosa

Ciprofloxacina: 0,5 ug/mlCiprofloxacina: 0,5 ug/mlLevofloxacina: 1 ug/mlLevofloxacina: 1 ug/ml

DosisDosisCiprofloxacina: 400 mg/ 8 hs, EVCiprofloxacina: 400 mg/ 8 hs, EVLevofloxacina: 750 mg/24 hs, EVLevofloxacina: 750 mg/24 hs, EVLevofloxacina: 750 mg/24 hs, EVLevofloxacina: 750 mg/24 hs, EV

Pico sérico y ABC 3 veces más alto que ciprofloxaci naPico sérico y ABC 3 veces más alto que ciprofloxaci na

Parámetros que correlacionan con evolución clínicaParámetros que correlacionan con evolución clínicaAUC/CIM >125AUC/CIM >125Probabilidad de alcanzar el parámetroProbabilidad de alcanzar el parámetro

Ciprofloxacina: 61,8%Ciprofloxacina: 61,8%Levofloxacina: 61,2%Levofloxacina: 61,2%

Quintiliani,R. Crit Care Clin 24,2008

Bactericidia tiempo vs Bactericidia tiempo vs concentración dependienteconcentración dependiente

Craig,W. Killing and regrowth of bacteria in vitro: a rewiev .Scand J Infect Dis..1991.74:63-70.

Bactericidia tiempo vs Bactericidia tiempo vs concentración dependienteconcentración dependiente

Preston,S. Ann Pharmachother 38.2004

cc

PICO/MIC

AUC 24h/MIC

PARAMETROS PK/PDPARAMETROS PK/PD

AaglucósidosFQ

AaglucósidosFQ

VancomicinaAzitromicinaLineozolid

MIC

TIEMPOT>MIC

EPAEPA

CminCmin

LineozolidTigeciclina

B lactámicosMacrólidos

TMS, Linezlid

Efecto postEfecto post--antibióticoantibiótico

Supresión persistente del crecimiento bacteriano luego de una exposición inicial.

Ocurre aún a niveles sub-CIM

Depende deAntimicrobianoMicroorganismoConcentración de antimicrobianoDuración de la exposiciónVelocidad de crecimiento bacterianoRespuesta inmune del huésped

Efecto postEfecto post--antibióticoantibióticoTodos los antimicrobianos ejercen un EPA de 1-2 h contra gram (+).

Los inibidores de síntesis proteica o de ác.nucleicos tienen un EPA sobre gram (–) de 4 h-

Los beta lactámicos tienen EPA casi nulo sobre gram negativos, excepto carbapenemesexcepto carbapenemes

El efecto EPA in vitro no siempre se correlaciona in vivo

El EPA in vitro subestima el efecto in vivo dado que los leucocitos pueden duplicar los valores de quinolonas, aminoglucósidos.


ANTIFUNGICO PAE

Triazólicos Prolongado

Polienos Prolongado

Flucitosina corto

Equinocandina Prolongado


Andes D y col. Antimicrob Agents Chemother. 45:922– 926, 2001

Parámetros farmacodinámicos predictores de eficacia acorde a familias de antibióticos

Bactericidia Antimicrobiano Parámetro Objetivo terapéutico

TiempodependienteCon mínimo

EPA

PenicilinasCefalosporinasMonobactamsCarbapenemes

Linezolid5-fluocitosina

%T>CIMOptimizar duración de exposición

TiempoDependiente

Vancomicina/TeicopAzitromicina Maximizar Dependiente

con EPAmoderado aprolongado

AzitromicinaClaritromicinaTetraciclinas

LinezolidTriazoles

ABC 24hs /CIMMaximizar exposición y

T

Concentracióndependiente

AminoglucósidosFluorquinolonas

DaptomicinaMetronidazol

Quinupristina-dalfoprisitna

Telitromicina

ABC 24hs /CIM y CMax/CIM

ABC 24hs /CIM

Maximizarexposición

Propiedades FarmacodinámicasPropiedades FarmacodinámicasPropiedades FarmacodinámicasPropiedades Farmacodinámicas

ANTIFUNGICO ACTIVIDAD FUNGICA

EFECTO PARAMETRO MAGNITUD*Predicen eficacia

Triazólicos Tiempo dependiente

Prolongado ABC24h/CIM ~25

Polienos Concentración dependiente

Prolongado Cpmax/CIM 4 (10)♣

Flucitosina Tiempo dependiente

moderado T>CIM 25

Equinocandina Concentración dependiente

Prolongado Cpmax/CIM 3 (10) ♣

* Magnitud 50% de eficacia máxima en modelo anima

♣Maxima eficacia

Concentración que previene la Concentración que previene la emergencia de mutantes (CPM)emergencia de mutantes (CPM)

Parámetros farmacodinámicos predictores de Parámetros farmacodinámicos predictores de eficacia acorde a familias de antibióticoseficacia acorde a familias de antibióticos

Arbitrariamente se considera que la dosificación o el Arbitrariamente se considera que la dosificación o el intervalo de un antimicrobiano debería alcanzar un 9 0% intervalo de un antimicrobiano debería alcanzar un 9 0% (95% es óptimo) de probabilidad de lograr el valor del (95% es óptimo) de probabilidad de lograr el valor del (95% es óptimo) de probabilidad de lograr el valor del (95% es óptimo) de probabilidad de lograr el valor del

parámetro farmacodinámico deseado parámetro farmacodinámico deseado para obtener éxito terapéutico.para obtener éxito terapéutico.

�ABC24hs/CIM >120 o Cmax/CIM >10 para bacilos gram n egativos y FQ

� T>CIM de 40-50% para beta-lactámicos

cc


MIC

TIEMPOT>MIC

CminCmin

ƒ T > CIMT > CIM

)

Indicador que más se correlaciona con la Indicador que más se correlaciona con la eficacia de antibióticos donde la eficacia de antibióticos donde la

bactericidia es bactericidia es dependiente del tiempodependiente del tiempo ..

BetaBeta--lactámicos: deseable lograr T> CIM lactámicos: deseable lograr T> CIM del patógeno en 40del patógeno en 40--50% del intervalo de dosificaci ón. 50% del intervalo de dosificación.

En general se requieren valores más altos En general se requieren valores más altos para cefalosporinas (35para cefalosporinas (35--53%) 53%)

y menores para penicilinas (29y menores para penicilinas (29--34%) 34%) o para carbapenemes (20o para carbapenemes (20--26%).26%).

ƒ T > CIM. Optimizando la terapia antimicrobianaT > CIM. Optimizando la terapia antimicrobiana

Acortar el intervalo entre dosis (mayor costo)Acortar el intervalo entre dosis (mayor costo)

Infusiones más prolongadas Infusiones más prolongadas

Administrar en forma de infusión continuaAdministrar en forma de infusión continua

Usar otra droga que interfiere con la eliminación Usar otra droga que interfiere con la eliminación Usar otra droga que interfiere con la eliminación Usar otra droga que interfiere con la eliminación (probenecid y la mayoría de los beta(probenecid y la mayoría de los beta--lactámicos)lactámicos)

Búsqueda de antimicrobianos con mejor farmacodinami a Búsqueda de antimicrobianos con mejor farmacodinami a (mayor vida media)(mayor vida media)

cefalotina por cefazolina cefalotina por cefazolina cefotaxima por ceftriaxona cefotaxima por ceftriaxona

Aumentar la dosis (no aumenta significativamente T> CIM). Aumentar la dosis (no aumenta significativamente T> CIM).

Farmacocinética y farmacodinamia Farmacocinética y farmacodinamia de betade beta --lactámicoslactámicos

T (horas)

ConcentrPara 100 mg/l a t:0

T>CIM

16 8 4 2 1

2 50 Ok Ok Ok Ok Ok

4 25 Ok Ok Ok Ok Ok

6 12 ? Ok Ok Ok Ok

8 6 ? ? Ok Ok Ok

12 3 ? ? ? Ok Ok

T1/2: 2hs, adulto de 50 kg y Vd:0,2 l/kg

ƒ T > CIM. Optimizando la terapia antimicrobianaT > CIM. Optimizando la terapia antimicrobiana

ƒ T > CIM. Optimizando la terapia antimicrobiana con T > CIM. Optimizando la terapia antimicrobiana con PiperacilinaPiperacilina--TazobactamaTazobactama

Grant,E, J Pharmacother.22. 2002

Infusión contínua vs intermitentePacientes neutropénicos

Infusión contínua Infusión intermitenteMejoría clínica(%) 94 82Mejoría microbiológica(%) 91 75

Grant,E, J Pharmacother.22. 2002

Infusión prolongada vs bolo

Infecciones graves por P.aeruginosa (N:194)

Infusión prolong Infusión boloMortalidad a 14 días 12,2% 36,6%

p:0,04Lodise et al. Clin Infect Dis 44, 2007

ƒ T > CIMT > CIM

T>CIM: 40T>CIM: 40--60%60%

Otitis media por Otitis media por S.pneumoniaeS.pneumoniae

BetaBeta--lactámicoslactámicos

Eficacia terapéuticaEficacia terapéutica8080--85%85%

BetaBeta--lactámicoslactámicos

MacrólidosMacrólidos

TMSTMS

8080--85%85%

Craig, W; Andes,D. Pharmacokinetics and pharmacodinamics of antibiotic in otitis media. Pediatr Infect Dis.15:255-259.1996.

T>CIM: 60T>CIM: 60--70%70%Eficacia terapéuticaEficacia terapéutica

100%100%

ƒ T > CIM. T > CIM. S.pneumoniaeS.pneumoniae

Dalhoff,A; Ambrose,P; MoutonJ. A long journey from Minimum Inhibitory Concentration Testing to clinically predictive breakpoints: deter ministic and probabilistic approaches in deriving breakpoints. Infection .37:296-305.2009

ƒ T > CIMT > CIM

Craig, W; Andes,D. Pharmacokinetics and pharmacodinamics of antibiotic in otitis media. Pediatr Infect Dis.15:255-259.1996.

ƒ T > CIM. T > CIM. S.pneumoniaeS.pneumoniae

ATBATB Dosis/intervDosis/intervaloalo

Concent. Concent. media en media en

focofoco

Probablidad Probablidad de lograr el de lograr el

objetivo objetivo T>CIM 35T>CIM 35--

50%50%

Amoxicilina 40 mg/kg/día; 3 dosis

2,7 83

Amoxicilina 90 mg/kg/día; 2 dosis

8,1 95

Cefaclor 40 mg/kg/día; 0,5 5,8

Dalhoff,A; Ambrose,P; MoutonJ. A long journey from Minimum Inhibitory Concentration Testing to clinically predictive breakpoints: deter ministic and probabilistic approaches in deriving breakpoints. Infection .37:296-305.2009

Cefaclor 40 mg/kg/día; 2 dosis

0,5 5,8

Cefixima 8 mg/kg/día; 1 dosis

0,8 18

Cefpodoxima 30 mg/kg/día; 2 dosis

0,5 32

Ceftibuten 9 mg/kg/día; 1 dosis

2,9 2,8

Ceftriaxona 50 mg/kg/día; 1 dosis

19 88

Otitis media y H.influenzae

N: 138

98% de cepas S a cefaclor98% de cepas S a cefaclor52% Fracaso terapéutico

100% cepas S a azitromicina53% fracasos terapéuticos

Dagan,R. Antimicrob Agents Chemother,44:43-50.200

S.pneumoniae y Penicilina en Neumonía

Cefalosporinas 3º vs ESBL. Puntos de corte del CLSI 2011

T>CIM: 50%T>CIM: 50%

Andes,D; Craig,W. Microbiol Infect.11(Suppl 6):10-1 7.2005

Cefalosporinas 3º vs ESBL. Puntos de corte del CLSI 2011

T>CIM: 50%T>CIM: 50%Efecto inóculo??Efecto inóculo??

Variaciones en Variaciones en pacientes pacientes críticos??críticos??

Andes,D; Craig,W. Microbiol Infect.11(Suppl 6):10-1 7.2005

Cefepima vs ESBL. Puntos de corte del CLSI 2011

Cefepime – Administraçión IntermitenteCIM X Posologia X éxito X Infusión

Intermitente

EUCASTEUCAST

Roos et al., 2006

EUCASTEUCAST≤1 (S); 2 (I); ≥4 (R)≤1 (S); 2 (I); ≥4 (R)T>CIM: 50%T>CIM: 50%

Cefepima vs ESBL. Puntos de corte del CLSI 2011


CLSICLSIS S ≤8 ug/ml≤8 ug/ml

EUCASTEUCAST≤1 (S); 2 (I); ≥4 (R)≤1 (S); 2 (I); ≥4 (R)

CIM: 2 ug/ml100% 2 g bid

99-95% 1 g bid

CIM: 4 ug/ml60% 2g bid

CIM: 8 ug/ml1% 2 g bid

Roberts,J. Crit Care Med. 37, 2009

Carbapenemes: Meropenem


2000 Pacientes2000 Pacientes8096 cepas de 8096 cepas de P.aeruginosaP.aeruginosa

CIM de 0,25 a 64 ug/mlCIM de 0,25 a 64 ug/ml

Simulación de Monte CarloSimulación de Monte Carlo

96,7% de probabilidad de alcanzar objetivo96,7% de probabilidad de alcanzar objetivo80% con cepas de CIM de 16 ug/ml80% con cepas de CIM de 16 ug/ml

CIM de 0,25 a 64 ug/mlCIM de 0,25 a 64 ug/ml

Comparación de 0,5, 1, 2 g /8 hsInfusión de 30 min, 1, 2, 3h

2g c/8 h en infusión de 3,2h

Drusano,G. Clin Infect Dis.36 Suppl 1.2003

Carbapenemes: Meropenem

T>CIM:40%T>CIM:40%

Simulación de Monte CarloSimulación de Monte Carlo

Roberts,J.JAC.641.2009

cc

PICO/MIC


MIC

TIEMPO

EPAEPA

CminCmin

C Max > CIMC Max > CIM

)


bactericidia es bactericidia es dependiente de la concentracióndependiente de la concentración ..��AminoglucósidosAminoglucósidos��FluorquinolonasFluorquinolonas��FluorquinolonasFluorquinolonas

Neumonía nosocomialNeumonía nosocomialBacilos gram negativosBacilos gram negativosGentamicinaGentamicinaC max/CIM ≥ 10C max/CIM ≥ 10

BacteriemiaBacteriemiaP.aeruginosaP.aeruginosa

Gentamicina o Gentamicina o tobramicinatobramicina

C max/CIM ≥ 8C max/CIM ≥ 8

BacterieimiaBacterieimiaP.aeruginosaP.aeruginosa

CiprofloxacinaCiprofloxacinaC max/CIM ≥ 8C max/CIM ≥ 8

Dosis diaria única de al menos 7 mg/kg de gentamicina (Cmax 20 ug/ml)Variabilidad pcte a pcte

C Max > CIMC Max > CIM

Infecciones urinariasInfecciones urinarias

Aminoglucósidos se concentran 5Aminoglucósidos se concentran 5 --100 veces100 vecesAminoglucósidos se concentran 5Aminoglucósidos se concentran 5 --100 veces100 vecesC max/CIM < 10: No es un buen predictor de fracasoC max/CIM < 10: No es un buen predictor de fracaso

Pobre penetración en próstataPobre penetración en próstataC max/CIM ≥ 10: No es un buen predictor de eficaciaC max/CIM ≥ 10: No es un buen predictor de eficacia

C Max/CIMC Max/CIM

C max/ CIMC max/ CIM Probabilidad de Probabilidad de éxito terapéutico (%)éxito terapéutico (%)

≥≥1010 8585

Infecciones en pacientes neutropénicos con cáncerAminoglucósidos (amikacina, gentamicina o sisomicin a) + carbenicilina

≥≥1010 8585

44--1010 6767

11--44 5757

Keating,M; Bodey,C, Valdivieso,M; et.al. Comparison of continuous infusion of gentamicin, amikacin and sisomicin combined with carbenicilin i n the treatment of infections in neutropenic patients with malignancies. Medicine (B altimore).67:608.611.1979

Farmacocinética y farmacodinamia de Farmacocinética y farmacodinamia de aminoglucósidos. Infusión de 30 minutosaminoglucósidos. Infusión de 30 minutos

Dosaje Dosaje (mg/kg (mg/kg peso)peso)

Pico (mg/L)Pico (mg/L)Si Vd:0,25Si Vd:0,25

Pico/CIM si la CIM es dePico/CIM si la CIM es de

44 22 11 0,50,5

11 33 0,750,75 1,51,5 33 66

22 66 1,51,5 33 66 1212

Tulkens;P

22 66 1,51,5 33 66 1212

33 99 2,252,25 4,54,5 99 1818

44 1212 33 66 1212 2424

66 1616 44 88 1616 3232

88 2020 55 1010 2020 4040

1515 3737 99 1818 3737 7575

Farmacocinética y farmacodinamia de Farmacocinética y farmacodinamia de aminoglucósidos. Infusión de 30 minutosaminoglucósidos. Infusión de 30 minutos

Craig. ECCMID 2013

Craig. ECCMID 2013

CIM (CIM (mgmg/L)/L)

CmaxCmax PB(%)PB(%) CmaxCmax librelibre 0,120,12 0,250,25 0,50,5 11 22

CIPROCIPRO 4,34,3 3030 33 2424 1212 66 33 1,51,5SPARSPAR 1,11,1 4545 0,60,6 55 22 1,21,2 <1<1 <1<1

PICO/CIM DE FLUORQUINOLONAS. RELACION PICO/CIM DE FLUORQUINOLONAS. RELACION CON DROGA LIBRECON DROGA LIBRE

SPARSPAR 1,11,1 4545 0,60,6 55 22 1,21,2 <1<1 <1<1TROVTROV 2,12,1 7676 0,50,5 44 22 11 <1<1 <1<1MOXIMOXI 4,54,5 5050 2,32,3 1818 99 55 22 11

LEVOLEVO 6,26,2 3131 4,34,3 3434 1717 99 44 22LEVO*LEVO* 8,78,7 3131 66 4848 2424 1212 66 33GATIGATI 3,83,8 2020 33 2424 1212 66 33 1,51,5GATI*GATI* 4,24,2 2020 3,43,4 2727 1414 77 33 1,71,7

PB: ligamiento a proteinas. *: pactes infectados

Wright, J Antimicrob Chemother, 45, 2000

�� ESTUDIOS IN VITROESTUDIOS IN VITRO QUE AVALAN LOS QUE AVALAN LOS PARAMETROS:PARAMETROS:

��PICO/CIM > 10PICO/CIM > 10Blaser, AAC, 31, 1987.Blaser, AAC, 31, 1987.Dudley.JID,164,1991Dudley.JID,164,1991

Quinolonas. FarmacodinamiaQuinolonas. Farmacodinamia

�� ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALESESTUDIOS EN MODELOS ANIMALES QUE AVALAN LOS PARAMETROS:QUE AVALAN LOS PARAMETROS:

��PICO/CIM > 10PICO/CIM > 10Drusano, AAC, 37, 1993.Drusano, AAC, 37, 1993.

�� ESTUDIOS CLINICOSESTUDIOS CLINICOS QUE AVALAN LOS PARAMETROS:QUE AVALAN LOS PARAMETROS:

��PICO/CIM > 10PICO/CIM > 10Peloquin, Arch Intern Med,149, 1989.Peloquin, Arch Intern Med,149, 1989.Hyatt, AAC, 38, 1994Hyatt, AAC, 38, 1994Preston, JAMA, 279, 1998Preston, JAMA, 279, 1998

cc

AUC 24h/MIC


MIC

TIEMPO

EPAEPA

CminCmin

ABC / CIMABC / CIM

)


bactericidia es bactericidia es dependiente de la concentracióndependiente de la concentración ..��AminoglucósidosAminoglucósidos��FluorquinolonasFluorquinolonas��AzitromicinaAzitromicina��AzitromicinaAzitromicina��TelitromicinaTelitromicina

��QuinupristinaQuinupristina--dalfopristinadalfopristina

Neumonía de la comunidadNeumonía de la comunidadS.pneumoniaeS.pneumoniaeFluorquinolonasFluorquinolonasƒ ABC /CIM de 25ƒ ABC /CIM de 25--3434

NeumoníaNeumoníaS.aureusS.aureus

VancomicinaVancomicinaƒ ABC /CIM de 350ƒ ABC /CIM de 350--400400

Infecciones gravesInfecciones gravesBacilos gram negativosBacilos gram negativos

FluorquinolonasFluorquinolonasƒ ABC /CIM de 75ƒ ABC /CIM de 75

ABC /CIM de 100ABC /CIM de 100--120120

ABC > CIMABC > CIMModelo: animales no neutropénicos. Modelo: animales no neutropénicos.

S.pneumoniaeS.pneumoniae y Levofloxacinay Levofloxacina

BP: 25

ABC > CIMABC > CIM

��TelitromicinaTelitromicina

Neumonía de la Neumonía de la comunidadcomunidadPatógenos Patógenos

extracelularesextracelulares

ƒ ABC /CIM de 3.375ƒ ABC /CIM de 3.375

Erradicación en 89 de 98 Erradicación en 89 de 98 pacientescon cociente pacientescon cociente

por arriba del valorpor arriba del valor

Erradicación en solo 13 Erradicación en solo 13 de 17 pacientes con de 17 pacientes con cociente por debajocociente por debajo

VN: 23,%%VN: 23,%%VP: 90.8%VP: 90.8%Lodise,P: Preston,S; Barghava,V; et.al.

Diagn Microbiol Infect Dis. 52:45-52.2005

ABC > CIMABC > CIM

�� Infecciones respiratorias bajasInfecciones respiratorias bajas��Bacilos gram negativosBacilos gram negativos

�� N:74N:74

Cura clínica: 82%Cura clínica: 82%

Cura Microbiológica: 82%Cura Microbiológica: 82%

ABC /CIM >125ABC /CIM >125

Cura clínica: 42%Cura clínica: 42%

Cura Microbiológica: 26%Cura Microbiológica: 26%

ABC /CIM < 125ABC /CIM < 125

p <0,005

p <0,001

Forrest,A. Antimicrob Agents Chemother.37:1073-81-1993

CIM (mg/L)CIM (mg/L)

AUCAUC PB(%)PB(%) AUC LIBREAUC LIBRE 0,120,12 0,250,25 0,50,5 11 22

CIPROCIPRO 31,631,6 3030 22,122,1 177177 8888 4444 2222 1111SPARSPAR 18,718,7 4545 10,310,3 8282 4141 2121 1010 55

AUC/CIM DE FLUORQUINOLONAS. RELACION AUC/CIM DE FLUORQUINOLONAS. RELACION CON DROGA LIBRECON DROGA LIBRE

TROVTROV 34,434,4 7676 8,38,3 6666 3333 1717 88 44MOXIMOXI 4848 5050 2424 192192 9696 4848 2424 1212LEVOLEVO 47,547,5 3131 32,832,8 262262 131131 6666 3333 1616LEVO*LEVO* 72,572,5 3131 5050 400400 200200 100100 5050 2525GATIGATI 34,434,4 2020 27,527,5 220220 110110 5555 2828 1414GATI*GATI* 51,351,3 2020 4141 328328 164164 8282 4141 2121

PB: ligamiento a proteinas. *: pactes infectados

Wright, J Antimicrob Chemother, 45, 2000

Los criterios del CLSI………

ABC > CIMABC > CIM

�� BacteriemiaBacteriemia��Bacilos gram negativosBacilos gram negativos

�� N:17N:17

Cura clínica: 91,4%Cura clínica: 91,4%

ABC /CIM >250ABC /CIM >250

Cura clínica: 28,6%Cura clínica: 28,6%

Riesgo de falla 27,8 veces Riesgo de falla 27,8 veces más altomás alto

ABC /CIM < 250ABC /CIM < 250

p <0,012

Zelenitsky,S. J Antimicrob Chemother. 65.2010.

ABC > CIMABC > CIM

�� BacteriemiaBacteriemia��Bacilos gram negativosBacilos gram negativos

�� N:17N:17


ABC > CIMABC > CIM


Farmacocinética y farmacodinamia Farmacocinética y farmacodinamia de fluorquinolonas. Bacilos gram de fluorquinolonas. Bacilos gram

negativosnegativosDosaje diario de ciprofloxacina

ABC CIM para AUIC (ABC/CIM)≥ 125

400 17 0,125

800 34 0,25

1200 51 0,4

Basada en T1/2 normal y adulto de 60 kg

Quinolonas. Quinolonas. Problemas en la interpretación de pk/pDProblemas en la interpretación de pk/pD

Turnidge,J. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of fluorquinolones. Drugs 38 (supll 2):29-36.1999

Quinolonas. Quinolonas. S.pneumoniaeS.pneumoniae y pk/pDy pk/pD

Grant,F. Antibiotics for Clinicians. 3:21-28.1999

Quinolonas. Quinolonas. Criterios en la interpretación de pk/pDCriterios en la interpretación de pk/pD

Preston,S; Drusano,G.JAMA 279.1998

QUINOLONAS. FARMACODINAMIAQUINOLONAS. FARMACODINAMIA

�� ESTUDIOS ESTUDIOS IN VITROIN VITRO QUE AVALAN LOS QUE AVALAN LOS PARAMETROS:PARAMETROS:��AUC/CIM: 100AUC/CIM: 100--125 (bacilos gram negativos y pacientes inmunocomprometidos)125 (bacilos gram negativos y pacientes inmunocomprometidos)��>40 En >40 En S.pneumoniaeS.pneumoniae

MadaraSMadaraS--Kelly, AAC, 40, 1996.Kelly, AAC, 40, 1996.Firsov,AAC, 42, 1998.Firsov,AAC, 42, 1998.Lacy, AAC, 43, 1999Lacy, AAC, 43, 1999ListerLister--Sanders, AAC, 43, 1999Sanders, AAC, 43, 1999ListerLister--Sanders, AAC, 43, 1999Sanders, AAC, 43, 1999HershbergerHershberger--Rybac, AAC, 44, 2000Rybac, AAC, 44, 2000

�� ESTUDIOS ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALESEN MODELOS ANIMALES QUE AVALAN LOS PARAMETROS:QUE AVALAN LOS PARAMETROS:

AUC/CIM: 100AUC/CIM: 100--125 (bacilos gram negativos)125 (bacilos gram negativos)>40 EN >40 EN S.PNEUMONIAES.PNEUMONIAE

Fantin, AAC, 35, 1991.Fantin, AAC, 35, 1991.VesgaVesga--Craig, ICAAC, 1996.Craig, ICAAC, 1996.AndesAndes--Craig,ICAAC, 1999Craig,ICAAC, 1999

��ESTUDIOS ESTUDIOS CLINICOSCLINICOS QUE AVALAN LOS PARAMETROS:QUE AVALAN LOS PARAMETROS:

AUC/CIM: 100AUC/CIM: 100--125 (bacilos gram negativos)125 (bacilos gram negativos)>40 EN >40 EN S.PNEUMONIAES.PNEUMONIAEThomas, AAC, 42, 1998.Thomas, AAC, 42, 1998.

Vancomicina. Vancomicina.

La concentración en valle nunca debería La concentración en valle nunca debería ser menor de 10 mg/l para disminuir ser menor de 10 mg/l para disminuir riesgo de emergencia de VISAriesgo de emergencia de VISA

Bacteriemia, endocarditis, meningitis por Bacteriemia, endocarditis, meningitis por Bacteriemia, endocarditis, meningitis por Bacteriemia, endocarditis, meningitis por S.aureusS.aureus , la concentración en valle , la concentración en valle debería ser de 15debería ser de 15--20 mg/l.20 mg/l.

Díficil de alcanzar en pacientes Díficil de alcanzar en pacientes críticos: críticos: CIM: 1ug/ml, comenzar con linezolid o CIM: 1ug/ml, comenzar con linezolid o daptomicina? Dedaptomicina? De--escalación a vanco?escalación a vanco?

ABC/CIM >400 (cura bacteriólogica)ABC/CIM >400 (cura bacteriólogica)>350 (cura clínica)>350 (cura clínica)

NO se alcanza si la CIM NO se alcanza si la CIM ≥2 ug/ml≥2 ug/ml

Craig. ECCMID 2013

Vancomicina. Vancomicina.

La administración de vancomicina en 2La administración de vancomicina en 2--4 4 dosis diarias frecuentemente falla en dosis diarias frecuentemente falla en alcanzar un valle de 15alcanzar un valle de 15--20 ug/ml.20 ug/ml.

780 pacientes780 pacientes3636--72 hs72 hs3636--72 hs72 hs45% tenía < 10 ug/ml45% tenía < 10 ug/ml

ABC/CIM >400 (cura bacteriólogica)ABC/CIM >400 (cura bacteriólogica)>350 (cura clínica)>350 (cura clínica)

NO se alcanza si la CIM NO se alcanza si la CIM ≥2 ug/ml≥2 ug/ml

Kitzis Clin Microbiol Infect 12. 2006

Relación entre CIM a vancomicina y Relación entre CIM a vancomicina y probabilidad de lograr el parámetro pkprobabilidad de lograr el parámetro pk--pd pd

AUC/CIM. Probabilidad de lograr éxito con vancomicina

Frymoyer,A . Clinical Therapeutics, 3:534-542.2010

Vancomicina: necesidad de Vancomicina: necesidad de revaluar puntos de corte?revaluar puntos de corte?

56

40

50

60

% d

e éx

ito te

rapé

utic

o

52

40

50

60

% d

e éx

ito te

rapé

utic

o

10

0

10

20

30

40

0,5 1 a 2

CIM (ug/ml) de Vancomicina

% d

e éx

ito te

rapé

utic

o

29

8

0

10

20

30

40

0,5 21

CIM (ug/ml) de Vancomicina

% d

e éx

ito te

rapé

utic

o

Sakoulas,G. J Clin Microbiol. 42. 2004 Moise-Broder, P. Clin Infect Dis. 38. 2004

CIM (ug/ml) Riesgo de mortalidad (OR (95%CI) p

1 1

1,5 2.86 0.08

2 3.63 <0.001

Relación entre CIM a vancomicina y riesgoRelación entre CIM a vancomicina y riesgode muertede muerte

0,5 1 2 5 10

Soriano, A. Clin Infect Dis. 46. 2008

Craig ECCMID 2013

Craig. ECCMID 2013

Craig ECCMID 2013

Craig. ECCMID 2013

Craig ECCMID 2013

Alteraciones de los parámetros Alteraciones de los parámetros pK/pD en pacientes críticospK/pD en pacientes críticos

� Sepsis por bacilos gram negativos y la liberación de endotoxina�Daños en el endotelio vascular que llevan a

vasocontricción o a vasodilatación �Alteraciones en el flujo sanguíneo y en la �Alteraciones en el flujo sanguíneo y en la

permeabildad capilar �Pérdida de fluídos desde el espacio vascular hacia el

intersticial

�Drogas hidrofílicas: > Vd y < concentración plasmática.

Alteraciones de los parámetros pKAlteraciones de los parámetros pK--pD en forma imp redesciblepD en forma impredescible


� Distribución de fluídos (Vd) y en la homeostasis� Extravasación de líquidos (sepsis, hipoalbuminemia, trauma, insuficiencia renal cardíaca,

sobrecarga externa de fluídos)� Pérdida de fluídos (quemaduras, heridas quirúrgicas).� Sobrecarga local de fluídos (ascitis, efusión pleural).� Ventilación mecánica� Incrementa el Vd y disminuye la concentración plasmática de ATB hidrofílicos

� Microcirculación: shock tóxico puede disminuir la distribución a los tejidos (subCIM) aún con concentraciones plasmáticas útiles

� Disfunción renal puede prolongar la vida media de ATB hidrofílicos y la hepática la de los lipofílicos

� Hipoalbuminemia aumenta el clearence renal porque aumenta la fracción libre

� Dopamina y diuréticos pueden modificar la filtración glomerular

� Diálisis renal



� Aumento de la perfusión renal (en ausencia de disfunción renal) y aumento del CL de creatinina renal� Disminución del T1/2 y de la concentración de antibióticos hidrofílicos.

� Hipoalbuminemia� La unión a proteìnas afecta el Vd y CL porque aumenta la fracción no ligada

(hipoalbuminemia)

� Ej: ceftriaxone (95% unión a proteínas) aumenta el CL (90%) y el Vd (100%) en � Ej: ceftriaxone (95% unión a proteínas) aumenta el CL (90%) y el Vd (100%) en pacientes con hipoalbuminemia

� Fallo multiorgánico (disfunción cardíaca, renal, hepática)� Aumenta T ½ y Disminuye CL: acumulación de metabolitos y de ATB tóxicos

� Disminución de la penetración en tejidos (5-10 veces menos que en personas sanas)

� Individualización de las dosis


Alteraciones de los parámetros pK/pD en Alteraciones de los parámetros pK/pD en pacientes críticos . Aminoglucósidospacientes críticos . Aminoglucósidos

��Incremento en Vd y Cmax disminuídaIncremento en Vd y Cmax disminuída

��Pacientes quemados y aquéllos en ARM tienen > Vd y >T1/2Pacientes quemados y aquéllos en ARM tienen > Vd y >T1/2

��Dosis óptima para lograr Cmax/CIM >10: 7 mg/kg (20 ug/ml Dosis óptima para lograr Cmax/CIM >10: 7 mg/kg (20 ug/ml en suero tobramicina y gentamicina)en suero tobramicina y gentamicina)en suero tobramicina y gentamicina)en suero tobramicina y gentamicina)

��Baja concentración mínima (y AUC) para reducir toxi cidadBaja concentración mínima (y AUC) para reducir toxi cidad

��Dosis múltiples diarias solo para endocarditis yDosis múltiples diarias solo para endocarditis ypacientes neutropénicospacientes neutropénicos

��Monitoreo de CL de creatinina y de concentración Monitoreo de CL de creatinina y de concentración plasmática de ATBplasmática de ATB

Alteraciones de los parámetros pK/pD en Alteraciones de los parámetros pK/pD en pacientes críticos . Fluorquinolonaspacientes críticos . Fluorquinolonas

��Poca variación en VdPoca variación en Vd

��Levofloxacina presenta disminución de T1/2 y Levofloxacina presenta disminución de T1/2 y de ABC (disminuc de 30de ABC (disminuc de 30--50%): Incremento de dosis50%): Incremento de dosis

��Dosis óptima para lograr Cmax/CIM >10 o ABC/CIM >12 5 (bDosis óptima para lograr Cmax/CIM >10 o ABC/CIM >12 5 (b--))��250 para bacteriemia por gram negativos?250 para bacteriemia por gram negativos?

Alteraciones de los parámetros pK/pD en Alteraciones de los parámetros pK/pD en pacientes críticos . pacientes críticos . ββ--lactámicoslactámicos

�� Pacientes críticos tienen aumento de Vd y de CLPacientes críticos tienen aumento de Vd y de CL

��Estrategia terapéutica: maximizar %T>CIMEstrategia terapéutica: maximizar %T>CIM

��Aumentar la frecuencia, infusión contínua o extend idaAumentar la frecuencia, infusión contínua o extend ida

Alteraciones de los parámetros pK/pD en Alteraciones de los parámetros pK/pD en pacientes críticos . Colistinpacientes críticos . Colistin

��ATB hidrofílicoATB hidrofílico��Colistin Metansulfato sódico se hidroliza a colistin a y Colistin Metansulfato sódico se hidroliza a colistin a y

derivados sulfometiladosderivados sulfometilados

��bactericidia concentración dependientebactericidia concentración dependiente��bactericidia concentración dependientebactericidia concentración dependiente

��Dosis : 5 mg/kg día de colistin base, EV, dividido en 3 dosisDosis : 5 mg/kg día de colistin base, EV, dividido en 3 dosis

��Poco consenso sobre dosis e intervalosPoco consenso sobre dosis e intervalos

Concentración máxima de Colistin con y Concentración máxima de Colistin con y sin dosis de cargasin dosis de carga

Plachouras,D,et.al.Antimicrob Ag Chemother.8.2009

Alteraciones de los parámetros pK/pD en Alteraciones de los parámetros pK/pD en pacientes críticos . Vancomicinapacientes críticos . Vancomicina

��Parámetro para predecir éxito terapéutico: Cmin 15Parámetro para predecir éxito terapéutico: Cmin 15- -20 ug/ml20 ug/ml��(dosis 30(dosis 30--40 mg/kg)40 mg/kg)

��Mayor nefrotoxicidad con concentraciones >15 ug/ml Mayor nefrotoxicidad con concentraciones >15 ug/ml

��Potenciada por uso de aminoglucósidos, anfotericina BPotenciada por uso de aminoglucósidos, anfotericina B

��Monitoreo de CL de creatinina y de concentración Monitoreo de CL de creatinina y de concentración plasmática de ATBplasmática de ATB

Concentración en valle de vancomicina. Concentración en valle de vancomicina. Proabilidad de selección de sensibilidad Proabilidad de selección de sensibilidad

disminuídadisminuída

Alteraciones de los parámetros pK/pD en Alteraciones de los parámetros pK/pD en pacientes críticos . Tigeciclinapacientes críticos . Tigeciclina

��Parámetro para predecir éxito terapéutico: ABC/CIM >18Parámetro para predecir éxito terapéutico: ABC/CIM >18

��Dosis de carga 100 mgDosis de carga 100 mg

�� Luego 50 mg c/12 hLuego 50 mg c/12 h�� Luego 50 mg c/12 hLuego 50 mg c/12 h

��CIM <0,5 ug/mlCIM <0,5 ug/ml

Alteraciones de los parámetros pK/pD en Alteraciones de los parámetros pK/pD en pacientes críticos . Linezolidpacientes críticos . Linezolid

��ATB hidrofílico pero ampliamente distribuído en tej idosATB hidrofílico pero ampliamente distribuído en tej idos

��Metabolismo hepático y CL renal: No requiere ajuste en Metabolismo hepático y CL renal: No requiere ajuste en insuficiencia renal o hepática.insuficiencia renal o hepática.

��T1/2 más corto y Vd mayor en pacientes críticos: T1/2 más corto y Vd mayor en pacientes críticos: poco significantepoco significante

��Parámetro T>CIM : 40Parámetro T>CIM : 40--80% o ABC/CIM >5080% o ABC/CIM >50--100%100%��Dosis de 600mg c/12 hs (CIM 2Dosis de 600mg c/12 hs (CIM 2-- ug/ml)ug/ml)

Robert,J.Crit Care Med.37.2009

Limitaciones de los parámetros Limitaciones de los parámetros pK/pDpK/pD

� La CIM puede variar acorde al método y produce variaciones en�AUC/CIM�AUC/CIM�Cmax/CIM�T>CIM

�Muchas veces no se tiene en cuenta la unión a proteínas

Efecto inóculo. Cefalosporinas de tercera Efecto inóculo. Cefalosporinas de tercera generación.generación.

GermenGermen Inóculo (ufc/ml)Inóculo (ufc/ml) CIM CAZ (ug/ml)CIM CAZ (ug/ml)

E.coliE.coliKlebsiellaKlebsiella sppsppP.mirabilisP.mirabilis

101055

10 10 77

0,50,5

11

C.freundiiC.freundiiE.cloacaeE.cloacaeM.morganiiM.morganiiP.vulgarisP.vulgarisP.rettreriP.rettreriP.aeruginosaP.aeruginosa

101055

10 10 77

11

128128

Thornsberry,C.

Efecto inóculo. Cefalosporinas de tercera Efecto inóculo. Cefalosporinas de tercera generación.generación.

GermenGermen Inóculo Inóculo

CIM (ug/ml)CIM (ug/ml)CefotaximaCefotaxima CeftazidimaCeftazidima CefepimaCefepima aztreonamaztreonam

(ufc/ml)(ufc/ml)

C.freundiiC.freundii

SHVSHV--33

101055

10 10 77

22

256256

11

3232

0,50,5

>1024>1024

0,50,5

3232

Thomson, Moland. Antimicrob Agent Chemother

Limitaciones de los parámetros Limitaciones de los parámetros pK/pDpK/pD

� Muchos estudios se basan en modelos animales

� Los parámetros farmacocinéticos que se emplean están casi siempre referidos a sangre y se han realizado casi siempre referidos a sangre y se han realizado básicamente en voluntarios sanos.

� Los índices farmacodinámicos por sí solos NO son suficientes para garantizar cura clínica y erradicación bacteriológica.

� La localización de la infección desempeña un papel primordial

Toxicidad/Efectos adversos relacionada a antibióticos

ToxicidadToxicidad ATBATB ObservacionesObservaciones

Alergia/hipersensibilidad Penicilina

Sulfas

1-10%Anafilaxis en 1-5/10.000 (excluye uso de

cefalosp y carbap pero no aztreonam)3.7% (de moderado rash a Sindrome de

Stevens Johnson)

Anemia hemolítica Penicilina Bajo porcentaje

Alteración de metabolismo hepático

Eritromicina

Rifampicina

Inhibidor de citrocromo P450: aumento de niveles de teofilina, carbamaepina,

ciclosporina, warfarina, tacrolimus, digoxina,lovastatina,

triazolam,disospiramidaInductor de citocromo P450: reduce

niveles de ciclosporina, warfarina, teofilina, dogotoxina, floconazol, ketoconazol,

itraconazol, glucocorticoides, quinidina, verapamol, inhibidores de proteasa de HIV,

zidovudina, nifeldipina, midazolam



Alteracion de absorción eritromicina Disminuye motilidad gástrica y la absorción de otros medicamentos

Toxicidad cardíaca Fluor quinolonas Prolongación de QTc y puede aumentar Toxicidad cardíaca Fluor quinolonasMacrólidos

Prolongación de QTc y puede aumentar riesgo de arritmias polimorfas ventriculares

y fibrilación

Toxicidad renal Aminoglucósidos

Vancomicina

TMS

Acumulación de la droga en los túbulos puede seguir a IR luego de varios días

Infrecuente como monoterapia, se potencia con AAgluc y con valles ≥15-20 ug/ml

Se asoció con hiperkalemia, TPM disminuye la secreción de K



Mielosupresión CloranfenicolTMS

Linezolid Conteo hematológico semanal. Aparece luego de 14 días de tratamiento

Ototoxicidad Aminoglucósidos Formación de radicales libres y toxicidad Ototoxicidad Aminoglucósidos Formación de radicales libres y toxicidad sobre corteza de Corti y sobre nervios a

nivel del 8 par craneal

Fototoxicidad y reacciones

fotoalérgicas

QuinolonasTetraciclinas

Sulfonamidas

Hepatotoxicidad OxacilinaAgentes

antimicobacterianos



Alteración de la flora intestinal/sobre-

Cualquiera Sobrecrecimiento de Candida en TGI

infecciones

Diarrrea

Convulsiones

Cefalosporinas, clindamicina

Pencilina, Imipenem, Fq

Sobre-crecimiento de C.difficcile.

Farmacocinética

Algunas personas son más más

iguales que otras………

MUCHAS GRACIAS POR SU MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCION!!!!!!ATENCION!!!!!!

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