Apoptosis en La Reproduccion Femenina

Relevancia de la apoptosis en la reproducciónfemenina.

Gabriela Meresman.

Instituto de Biología y Medicina Experimental, IBYME-CONICET. Ciudad Autónomade Buenos Aires, Argentina.

Palabras clave: apoptosis, ovario, glándula mamaria, endometrio, endometriosis.

Resumen. La apoptosis es un proceso genéticamente controlado median-te el cual las células inducen su propia muerte. Mensualmente y en forma cí-clica, el ovario, el endometrio y la glándula mamaria atraviesan por ciclos deproliferación celular y apoptosis respondiendo a los cambios en la secreciónhormonal. Durante el desarrollo embrionario, la apoptosis está implicada enprocesos relacionados con la escultura de los diferentes órganos, a través dela eliminación de estructuras innecesarias y con el control de las células de-fectuosas. Asimismo, la apoptosis juega un papel fundamental en la funciónovárica. La reserva folicular se establece durante la vida fetal y luego se va eli-minando gradualmente. La apoptosis está involucrada tanto en la muerte ce-lular durante el proceso de reclutamiento del folículo dominante, como en laluteólisis. Durante la pubertad la apoptosis contribuye a la formación del es-pacio luminal de los ductos terminales de la mama. A su vez, el proceso de in-volución mamaria luego de la lactancia se caracteriza por una apoptosis masi-va de las células epiteliales secretoras. Así como la apoptosis está involucradaen los cambios fisiológicos que ocurren a nivel endometrial, también se haasociado a la muerte celular programada con procesos patológicos, especial-mente en aquellos caracterizados por el incremento en el crecimiento celularcomo es el caso de la endometriosis. El delicado balance entre la apoptosis yla proliferación celular es fundamental ya que permite que los tejidos puedanresponder en forma cíclica a los cambios hormonales fisiológicos y prevenirprocesos de transformación neoplásica.

Autor de correspondencia: Gabriela Fabiana Meresman. Instituto de Biología Experimental, IBYME-CONICET.Vuelta de Obligado 2490, Ciudad Autónoma de Buenos Aires (1428), Argentina. Teléfono: 5411-47832869.Correo electrónico: [email protected].

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Relevance of apoptosis in the female reproductive system.Invest Clin 2011; 52(3): 274 - 290

Key words: apoptosis, ovary, mammary gland, endometrium, endometriosis.

Abstract. Apoptosis is a genetically controlled form of cell suicide. Dueto the cyclic nature of the female reproductive system, the ovary, theendometrium and the mammary gland sustain continuous cycles of cellgrowth and apoptosis in response to hormonal changes. Apoptotic cell deathplays multiple roles during embryonic and organ development. It is involvedin sculpturing tissues and serves to delete structures that are no longer re-quired. It is clear that apoptosis plays an active and important role in ovarianphysiological functions. Apoptosis plays a major role during folliculogenesisand dominant follicle selection and also plays part in corpus luteum regres-sion. In addition, it has been shown that programmed cell death plays impor-tant roles in the mammary gland development and ductal morphogenesis.During puberty, lumen formation is associated with the selective apoptosis ofcentrally located cells. In turn, postlactational involution of the mammarygland is characterized by the secretory epithelial cells undergoing pro-grammed cell death. Apoptosis has also been associated with physiological, aswell as pathological, endometrial processes such as cancer and endometriosis.The delicate balance between apoptosis and cell proliferation is essential incontrolling the cyclical growth of the reproductive tissues and plays an impor-tant role in the prevention of neoplastic transformation.

Recibido:26-11-2010. Aceptado:14-04-2011

INTRODUCCIÓN

La apoptosis, o muerte celular progra-mada, es un proceso genéticamente contro-lado mediante el cual las células inducen supropia muerte. Este evento puede ser desen-cadenado tanto por estímulos extrínsecoscomo intrínsecos, es propio de los organis-mos multicelulares desde los parásitos hastalos seres humanos, y conduce a la elimina-ción de células que se producen en exceso,que se han desarrollado en forma impropia oque acarrean algún daño genético (1). Deahí que se considere a la muerte celular pro-gramada como un proceso fisiológico quecontribuye a la construcción y al manteni-miento de los tejidos.

A lo largo de la vida de un organismo,la apoptosis participa desde el desarrollohasta la senescencia. El delicado equili-brio entre proliferación celular y apopto-sis asegura un correcto control sobre lahomeostasis de los tejidos. Sin embargouna falla en ese balance dada tanto por ni-veles de apoptosis aumentados como dis-minuidos puede disparar procesos patoló-gicos tales como el cáncer, sida o autoin-munidad (2).

En los últimos años, el proceso deapoptosis ha suscitado el interés de nume-rosos de investigadores y ha sido objeto dediversas investigaciones que se han visto re-flejadas en un aumento exponencial del nú-mero de publicaciones científicas (3).

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El sistema reproductor femenino re-presenta un excelente modelo para el estu-dio de la remodelación constante de los te-jidos. Mensualmente y en forma cíclica, elovario, el endometrio y la glándula mamariaatraviesan ciclos de proliferación celular yapoptosis respondiendo a los cambios en lasecreción hormonal. Estos ciclos de creci-miento y muerte juegan un papel importan-te no sólo en la fisiología normal de los teji-dos, si no también en la prevención de latransformación neoplásica e inicio del cán-cer.

En esta actualización se resumen losaspectos más relevantes de las implicacio-nes de la apoptosis en la fisiopatología delaparato reproductor femenino y en el desa-rrollo del embrión en sus primeras etapas.

APOPTOSIS:ASPECTOS MORFOLÓGICOS,

BIOQUÍMICOS Y MOLECULARES

A la hora de deshacerse de células po-tencialmente riesgosas o simplemente queestán en exceso, los organismos multicelu-lares ponen en marcha la maquinaria deapoptosis. Esta consiste en un proceso acti-vo y genéticamente controlado que culminacon la destrucción de la célula.

La apoptosis es un proceso altamentecomplejo que involucra una secuencia deseñalización intracelular a través de diver-sas proteínas y factores reguladores, algu-nos inhibidores y otros inductores de lamuerte. En esta revisión, se resumen los as-pectos más relevantes de este proceso, limi-tándose a nombrar sólo las vías de regula-ción más destacadas con el consiguienteriesgo de simplificar lo complejo.

La ejecución del programa de muertese caracteriza por una secuencia de cam-bios morfológicos y bioquímicos, que inclu-ye entre otros la contracción celular, latranslocación de la fosfatidilserina a la caraexterna de la membrana celular, la conden-

sación de la cromatina, la fragmentaciónnuclear y la formación de vesículas rodea-das de membrana con organelas intactas,llamadas cuerpos apoptóticos (4).

Es importante destacar que, a diferen-cia de la necrosis, la membrana de las célu-las apoptóticas permanece intacta hasta lasúltimas etapas, sin liberar el contenido ci-toplasmático y por consiguiente, sin gene-rar inflamación local (Tabla I).

Estos cambios se producen como con-secuencia de la activación de dos grandes ycomplejas vías de señalización intracelular:la vía extrínseca, mediada por receptores demuerte y la vía intrínseca o mitocondrial.Ambas convergen en unas proteínas efecto-ras características llamadas caspasas y cul-minan en la destrucción programada de lacélula (5). Luego, las células apoptóticasson rápidamente eliminadas por el sistemainmune sin mediar procesos inflamatorios.

Las caspasas forman una familia deproteasas homólogas entre sí y altamenteconservadas en la evolución. Son cisteínaproteasas específicas de ácido aspártico.Las caspasas se expresan como proenzimassin actividad biológica y tienen que activar-se para poder ejercer su acción. Estas pro-caspasas poseen la habilidad de autoactivar-se o de ser activadas por otras caspasascomo parte de una cascada de amplifica-ción. Participan tanto de la iniciación comode la ejecución del proceso de apoptosis. Enlas etapas finales de la apoptosis, la rupturacontrolada del ADN es llevada a cabo porendonucleasas que se activan por vía de lascaspasas (6).

La vía extrínseca o vía de receptoresinvolucra a la familia de receptores y ligan-dos del factor de necrosis tumoral (TNF)entre los cuales se encuentra Fas o CD95,que es el receptor de muerte más estudiadoy relevante. La unión de Fas con su ligandoFasL (o CD95L) es requerida para la trans-ducción de la señal apoptótica. Luego deeste evento, una serie de proteínas intrace-

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lulares se asocia con el Fas activado paraformar el complejo de señalización inductorde muerte (death-inducing signalling com-plex, DISC).

Primero, la molécula adaptadora FADD(Fas-associated death domain) se une a tra-vés de su dominio de muerte al Fas y luego,este complejo recluta a la procaspasa-8.Esta unión da lugar a la proteólisis de laprocaspasa-8 que es activada y liberada delDISC al citoplasma. La caspasa-8 activa ini-cia la denominada cascada de caspasas, alprocesar a la procaspasa-3, lo que resultaen su activación y otorga la señal a endonu-cleasas para la ejecución de la muerte celu-lar (7) (Fig. 1).

Por otro lado, la vía intrínseca de seña-lización intracelular disparada por eventostales como daño al ADN por tóxicos o porradiación, es también denominada vía mito-condrial. La mitocondria es fundamental enel proceso de apoptosis ya que una gran va-riedad de eventos clave están focalizados en

esta organela. La mayoría de los mecanis-mos apoptóticos que tiene lugar en la mito-condria está regulada por el equilibrio en-tre los miembros de la familia Bcl-2. Estafamilia de proteínas y el citocromo-c son loscomponentes más importantes involucradosen la vía mitocondrial.

La familia de Bcl-2 consta de 19 miem-bros, algunos de los cuales poseen actividadanti-apoptótica como el Bcl-2 y Bcl-XL yotros tienen actividad pro-apoptótica, comoel Bax, el Bcl-xL y el Bcl-xS. La activaciónde proteínas pro-apoptóticas produce unporo en la membrana externa de las mito-condrias que permite la liberación de nu-merosas proteínas del espacio intermem-branal; entre ellas, el citocromo-c (8, 9).

En caso de concretarse la salida del ci-tocromo-c, este se asocia con la moléculaadaptadora Apaf-1 y con la procaspasa-9para formar el apoptosoma. El apoptosomahidroliza la procaspasa-3 que se convierteen caspasa-3 activa y se encarga de desenca-

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TABLA IPRINCIPALES DIFERENCIAS ENTRE APOPTOSIS Y NECROSIS

Necrosis Apoptosis

Pérdida de la integridad de membrana y liberacióndel contenido celular

No hay pérdida de integridad membrana

Floculación de la cromatina Agregación de la cromatina en la membrananuclear interna

Dilatación de la célula y lisis Condensación y/o reducción celular

No hay formación de vesículas, lisis completa Formación de vesículas limitadas por membrana(cuerpos apoptóticos)

Desintegración de organelas (por dilatación) No hay desintegración de organelas, permanecenintactas

No requiere energía (proceso pasivo) Requiere ATP (proceso activo)

Digestión del DNA al azar Fragmentación del DNA en mono- yoligonucleosomas

Muerte de grupos de células Muerte de células individuales

Originada por estímulos no fisiológicos Inducida por estímulos fisiológicos

Fagocitosis por macrófagos Fagocitosis por macrófagos

Respuesta inflamatoria NO hay respuesta inflamatoria

denar las últimas fases de la apoptosis (8,9) (Fig. 1).

Asimismo, la vía de los receptores demuerte y la vía mitocondrial pueden con-verger en la activación de la caspasa-3. Elsolapamiento y la integración de las dosvías se dan a nivel de Bid, que es un miem-bro proapoptótico de la familia de Bcl-2.La caspasa-8 media la hidrólisis de Bid locual resulta en su translocación a la mito-condria donde promueve la liberación delcitocromo-c, la formación del apoptosomay la activación de la caspasa-3 (5, 10). Deesta manera, dependiendo el estímulo ydel tipo celular, la activación de la apopto-sis se puede producir ya sea por medio dela vía intrínseca, por medio de la vía extrín-seca o a través de ambos caminos molecu-lares (Fig. 1).

IMPORTANCIA DE LA APOPTOSISDURANTE EL DESARROLLO

EMBRIONARIO

La primera evidencia de una base ge-nética de la apoptosis se debió a estudiosen el nematodo Caenorhabditis elegans (C.elegans). Durante la ontogenia de este gu-sano hermafrodita, 131 de las 1090 célulassomáticas mueren por apoptosis, dejandoun adulto de 959 células. Un estudio gené-tico en mutantes defectuosos de muerte ce-lular identificó genes específicos para la re-gulación, ejecución y resolución de la apop-tosis. Esta maquinaria básica de muerte ce-lular está altamente conservada a través dela evolución. Se han hallado proteínas ho-mólogas a las de C. elegans en Drosophila yen mamíferos (11).


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FasL

FAS

FADD

PROCASPASA 8

CASPASA 8

PROCASPASA 3

CASPASA 3

BID

tBIDtranslocación

MITOCONDRIABAX

CITOCROMO CAPAF-1

PROCASPASA 9

APOPTOSIS

VÍA EXTRÍNSECA

VÍA INTRÍNSECA

DISC

APOPTOSOMA

Fig. 1. Vías extrínseca e intrínseca de señalización intracelular de apoptosis. La unión de Fas con suligando FasL inician la vía extrínseca mientras que la activación de proteínas mitocondrialescomo Bax produce un poro en la membrana externa de las mitocondrias que permite la libera-ción del citocromo-c dando lugar al inicio de la vía intrínseca de señalización de apoptosis. Lavía extrínseca y la vía intrínseca pueden converger en la activación de la caspasa-3 por mediode la hidrólisis y translocación de Bid.

Si bien, el C. elegans es un excelentemodelo y abrió caminos para muchos des-cubrimientos en el campo de la apoptosis,estudiar la muerte celular programada du-rante el desarrollo embrionario en organis-mos más evolucionados, es experimental-mente complejo. A pesar de que se sabe quela apoptosis es un evento fundamental enlas etapas tempranas del desarrollo de di-versos organismos multicelulares, la com-plejidad de su estudio en un modelo experi-mental adecuado, lleva muchas veces a sub-estimar sus niveles.

Sin embargo, se puede suponer la im-portancia que posee este fenómeno dadoque la inhibición del proceso de apoptosisaltera el desarrollo de tal forma, que en mu-chos casos, el animal no es viable.

Durante el desarrollo embrionario laapoptosis está implicada en distintos proce-sos relacionados con la escultura de las es-tructuras. El ejemplo más claro en vertebra-dos superiores es la eliminación de lasmembranas interdigitales para la formaciónde los dedos. Otro proceso de formación deestructuras en que esta involucrada la apop-tosis es en el vaciado de cuerpos sólidospara crear una luz. Por ejemplo, en el em-brión de ratón, la formación de la cavidadpreamniótica es inducida por la muerte decélulas ectodermales de su interior (12).

Asimismo, durante el desarrollo, se re-laciona el proceso de apoptosis con la elimi-nación de estructuras innecesarias en algúnestadio de la evolución o para algún sexo enparticular. En el desarrollo del sistema re-productor de los mamíferos, la apoptosis esresponsable de la eliminación de los ductosde Müller que forman el útero y los oviduc-tos en machos de mamíferos y de los ductosde Wolff en hembras (13). Otro ejemploclásico de inducción de apoptosis duranteel desarrollo es la pérdida de la cola duran-te la metamorfosis de los renacuajos en res-puesta al incremento de una hormona tiroi-dea (12).

El control de las células defectuosas estambién fundamental. Durante las etapasde desarrollo temprano, se eliminan porapoptosis células anormales, con localiza-ción errónea, no funcionales o potencial-mente peligrosas.

IMPORTANCIA DE LA APOPTOSISDURANTE EL DESARROLLO FOLICULAR

En los seres humanos, la reserva folicu-lar se establece durante la vida fetal y luegoel número de folículos va disminuyendo gra-dualmente (14). La apoptosis juega un pa-pel fundamental en el desarrollo y en la fun-cionalidad del ovario.

Durante la etapa fetal temprana seforman en el ovario aproximadamente 7 ×106 ovocitos. Este número se reduce drás-ticamente antes del nacimiento por lamuerte por apoptosis después de las 20 se-manas de gestación. Por lo menos dos ter-cios de los ovocitos de la reserva muerenpor apoptosis en la etapa prenatal. Al na-cer, solo quedan en el ovario de uno a dosmillones de ovocitos, y durante la pubertadsólo se dispone para la ovulación de300.000 de los siete millones de ovocitosoriginales y de estos, solo ovularán de 400a 500. Por lo tanto a lo largo de la vida re-productiva femenina, entre los períodos depubertad y menopausia, unos 250.000 fo-lículos estarán destinados a morir. Luegode la ovulación, el folículo dominante for-mará el cuerpo lúteo, y la apoptosis tam-bién es responsable de su regresión o lu-teólisis (13, 15) (Fig. 2).

El desarrollo folicular es un proceso di-námico que prosigue desde la menarquiahasta la menopausia. Tiene como finalidadpermitir el reclutamiento mensual de unacohorte de folículos y, por último, la selec-ción de un solo folículo maduro dominantecapaz de ovular.

Durante la etapa folicular primordial,poco después del reclutamiento inicial, la

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FSH controla la diferenciación y el creci-miento de los folículos. Durante la selec-ción de folículos para su reclutamiento, laFSH permite que algunos folículos antralesescapen a su destino de muerte por apopto-sis. Luego, el folículo dominante comienzaa segregar elevados niveles de estrógenos einhibina que reducen la liberación de FSH.Esta acción resulta en una selección negati-va de los folículos remanentes en la cohor-te, lo que permite que estos terminen eli-minándose por apoptosis. Asimismo, la pro-ducción de determinados factores de creci-miento permite la selección positiva del fo-lículo dominante y su ovulación (16, 17).

Con el fenómeno de luteólisis o regre-sión del cuerpo lúteo se cierra el ciclomenstrual femenino. La luteólisis es un pro-ceso funcional y morfológico que se iniciacuando decaen los niveles de progesterona.El cuerpo lúteo involuciona en el ovario yen este proceso se han hallado distintas mo-léculas involucradas en la apoptosis: TNF,Fas/FasL y caspasa-3. Asimismo se ha aso-ciado a la luteólisis con alteraciones en la

expresión de la relación Bcl-2/Bax, lo queconfirma un papel fundamental de la apop-tosis en este proceso (17, 18).

En síntesis, la apoptosis está involucra-da tanto en la muerte folicular durante elproceso de reclutamiento del folículo domi-nante, como en la luteólisis. La comprensiónde la importancia de la apoptosis en la fisio-patología ovárica podría resultar beneficiosaen el control de ciertas enfermedades. La in-ducción de apoptosis podría ayudar a con-trolar el proceso de malignidad de los tumo-res de ovario. Asimismo se están desarrollan-do potenciales estrategias terapéuticas paracombatir las fallas ováricas prematuras conel consiguiente beneficio sobre la capacidadreproductiva de la pareja (15, 19).

CONTRIBUCIÓN DE LA APOPTOSISAL DESARROLLO DE LA GLÁNDULA

MAMARIA

La mayor parte del desarrollo de laglándula mamaria ocurre en la etapapost-natal. En condiciones normales la


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Ovocitos

Ovocitosapoptóticos

Nacimiento Pubertad MenopausiaEtapa fetal

Ovulación

Folículosapoptóticos

Reclutamiento

Folículosprimordiales

Fig. 2. Apoptosis durante el desarrollo folicular. De los 7 millones de ovocitos que se producen duran-te la etapa fetal, la gran mayoría muere por apoptosis antes del nacimiento. Al nacer, soloquedan en el ovario de uno a dos millones de ovocitos, y durante la pubertad solo se disponepara la ovulación de 300.000, de los cuales sólo ovularán de 400 a 500, el resto estarándestinados a morir por apoptosis.

mama no se desarrolla hasta la pubertad,cuando recibe el estímulo de las hormonassexuales femeninas. Durante la pubertad,la apoptosis contribuye a la formación delespacio luminal de los ductos terminales(20, 21).

Asimismo durante cada ciclo mens-trual, la glándula mamaria adulta está ex-puesta a fluctuaciones hormonales periódi-cas. El epitelio glandular mamario respondea estos cambios atravesando por etapas deproliferación, diferenciación y muerte celu-lar por apoptosis. Durante la fase foliculartardía las células de la glándula mamariaresponden a los elevados niveles de estróge-no proliferando activamente y diferencián-dose limitadamente (22). En ausencia deembarazo, finalizando el ciclo menstrual,una alta proporción de esas células epitelia-les sufre apoptosis, asegurando de esta ma-nera la homeostasis del tejido (20, 23).

Se ha identificado la expresión máximade Bcl-2 en la glándula mamaria durante lafase folicular y de Bax, durante la fase lútea,lo que sugiere que la vía intrínseca está im-plicada en la regulación de este proceso(24). Por otro lado, se ha observado que enla formación del lumen de los ductos termi-nales están implicadas las vías extrínseca eintrínseca de señalización intracelular asícomo la autofagia (25).

Durante el embarazo, el aumento enlos niveles de estrógeno y progesterona esti-mula el desarrollo glandular. Las mamastienden a hacerse esféricas debido al au-mento del tejido adiposo. En este periodolas mamas se vuelven turgentes y aumentande tamaño.

La lactancia tiende a mantener loscambios ocurridos durante el embarazo.Durante estas etapas se produce una proli-feración y diferenciación masiva de las célu-las epiteliales de la glándula mamaria. Sinembargo, esa capacidad de crecimiento na-tural sin una correcta programación del sis-tema de diferenciación y muerte, podría lle-

var a la aparición del cáncer. Esta posibili-dad es evitada por el cese de la lactancia,iniciándose un proceso de regresión del epi-telio secretor denominado involución.

La involución mamaria puede subdivi-dirse en dos etapas: una primera fase ca-racterizada por apoptosis masiva de las cé-lulas epiteliales secretorias; y una segunda,caracterizada por una remodelación es-tructural de la mama (20, 23). A su vez, seha sugerido que la primera etapa de la in-volución puede subdividirse en dos esta-dios, un estadio de iniciación, en el cual laapoptosis se desencadena por los recepto-res de muerte y otro estadio tardío, que es-taría regulado por la vía intrínseca deapoptosis (23).

Los receptores de muerte y sus ligan-dos están involucrados en la involución ma-maria. El FasL se expresa en la glándulamamaria durante la preñez y la lactanciapero no lo hace en la mama de ratones vír-genes. Por el contrario, su receptor Fas seexpresa en la glándula mamaria de ratonesvírgenes pero se halla ausente durante lalactancia (26).

Dado que la interacción entre Fas y suligando es necesaria para la activación decaspasas y el inicio de la apoptosis, la des-conexión temporal de la expresión de estasproteínas durante la lactancia, la preñez yen la mama de ratones vírgenes sugiere queel proceso de apoptosis en esas etapas estáinactivo.

Sin embargo, a partir del primer día dela involución, Fas y FasL coinciden y su ex-presión aumenta marcadamente, por lo quese estaría estimulando a la vía extrínseca einduciendo a la apoptosis durante esta eta-pa. No obstante, se sabe que esta vía no se-ría la única implicada en la muerte celulardurante la involución mamaria ya que suausencia sólo retrasa el proceso de involu-ción pero no lo suprime (26).

Distintos estudios han demostrado quelas caspasas iniciadoras y efectoras están in-

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volucradas en la involución mamaria post-lactancia (27). Se ha observado tambiénque tanto el Bax como el Bak y el Bcl-xS to-das proteínas pro-apoptóticas, están impli-cadas en la regulación de la apoptosis deesta etapa (28).

De todo lo expuesto se puede deducirque tanto la vía extrínseca como la intrínse-ca están involucradas en la muerte porapoptosis que ocurre durante la involuciónmamaria. Se han identificado distintos estí-mulos que disparan este proceso, sugirien-do que la regulación de la apoptosis duran-te la involución es multifactorial e implicala yuxtaposición de varias vías de señaliza-ción. La inhibición de una de estas vías, noaborta por completo el proceso pues la im-portancia del retorno de la mama al estadiopre-preñez es primordial, por lo cual la in-volución está asegurada por la redundanciade distintos mecanismos de regulación(20).

APOPTOSIS EN EL ENDOMETRIOEUTÓPICO Y EN LA ENDOMETRIOSIS

El tejido endometrial sufre cambiosmorfológicos dinámicos a lo largo del ciclomenstrual. Regularmente durante la fase fo-licular, las células endometriales proliferanen forma activa y durante la fase secretoria,este crecimiento disminuye (29). De estemodo, para asegurar el mantenimiento ho-meostático del tejido, deben existir meca-nismos inhibitorios que contrarrestan laproliferación celular endometrial.

Se sabe que la apoptosis juega un pa-pel importante en los cambios cíclicos queocurren a lo largo del ciclo menstrual. Du-rante la menstruación, el endometrio uteri-no se descama y se produce una degenera-ción del tejido que involucra tanto procesosde necrosis como de apoptosis (30). Sinembargo, a pesar de los avances de la inves-tigación básica en los últimos años, aún nose termina de dilucidar la manera precisa

por la cual los mecanismos de apoptosis,arresto del ciclo celular y proliferación ce-lular se combinan e interaccionan en el en-dometrio humano.

Las células endometriales bajo condi-ciones apropiadas, sufren apoptosis. En1976, Hopwood y col. (31) realizaron el pri-mer estudio de apoptosis en el endometriohumano e identificaron cambios en la apop-tosis de las células glandulares epiteliales alo largo del ciclo menstrual. Más tarde, dis-tintos autores describieron que la apoptosisdel epitelio glandular endometrial varía a lolargo del ciclo reproductivo: aumenta du-rante la fase secretoria y alcanza un pico enla menstruación (30, 32, 33).

Se han estudiado también los cambioscíclicos de la expresión de la proteína regu-ladora de apoptosis Bcl-2. Se ha sugeridoque la expresión de Bcl-2 en el endometriohumano estaría regulada in-vivo por la cir-culación de las hormonas esteroideas ovári-cas (33, 34).

Se determinó que la inmunoreactivi-dad de las proteínas Bcl-2 y Bax es predomi-nante en las células del epitelio glandulardel endometrio y se confirmó que durantela fase proliferativa prevalece la proteínaBcl-2, mientras que la expresión de la pro-teína Bax se incrementa significativamenteen la fase secretoria cuando prevalece laapoptosis (33).

De estos hallazgos se deduce la impor-tancia de los oncogenes Bcl-2 y Bax en laregulación del crecimiento endometrial,aunque también se ha hallado involucradala vía extrínseca en la regulación de laapoptosis que ocurre durante el ciclo mens-trual (35, 36). En particular se ha halladoexpresión aumentada de FasL y aumento dela actividad de las caspasas 3, 8 y 9 durantela fase secretoria y menstrual (37, 38).

Así como la apoptosis está involucradaen los cambios en el tejido endometrial queocurren a nivel fisiológico, se ha asociado ala muerte celular programada con procesos


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patológicos, especialmente en aquellos ca-racterizados por el incremento en el creci-miento celular como es el caso de la endo-metriosis.

La endometriosis se define como lapresencia de focos de tejido endometrialfuncionante fuera de la cavidad uterina. Esla enfermedad ginecológica más frecuente,afecta aproximadamente entre a un 3 y un10% de las mujeres en edad reproductiva(39). Por otro lado, 20 a 50% de las pacien-tes que se someten a laparoscopias por do-lor pélvico, presentan esta patología (40).Su origen es aún hoy discutido, sin embar-go, la teoría más aceptada es la propuestapor Sampson que postula que se origina pormigración de células del endometrio eutó-pico a la cavidad peritoneal a través de lamenstruación retrógrada (41). Por otrolado, se ha propuesto que la alteración in-munológica e inflamatoria del ambiente pe-ritoneal también contribuye al estableci-miento de la endometriosis (42).

Actualmente se conoce que el tejidoendometrial eutópico de las pacientes conendometriosis posee diferencias significati-vas con respecto al tejido uterino de las mu-jeres sin la enfermedad. Estas desigualda-des observadas por diversos investigadores,otorgan sustento al concepto de que el en-dometrio eutópico de las pacientes con en-dometriosis es inherentemente anómalo yjuega un papel importante en la etiopatoge-nia de la enfermedad (43).

La proliferación celular y la muertepor apoptosis, son dos de las vías biológicasmás importantes que normalmente regulanel crecimiento y la homeostasis tisular. Entrabajos previos se ha observado una inhibi-ción significativa de la apoptosis y un incre-mento de la proliferación celular del endo-metrio eutópico de las pacientes con endo-metriosis (44). Los bajos niveles de apopto-sis observados por Meresman y col. (44)tanto en células epiteliales como en estro-males han sido reportados también por

Dmowski y col. (45) en el tejido endome-trial completo, quienes propusieron que lasupervivencia de las células endometrialesen un sitio ectópico dependería en parte,de la capacidad inherente de las célulaspara morir o no por apoptosis.

Como ya se dijo, la muerte celular pro-gramada es controlada por la expresión deun número de genes regulatorios que inclu-yen, entre otros, al Bcl-2, que promueve lasupervivencia celular bloqueando la apopto-sis, y al Bax que antagoniza la actividad delBcl-2. En estudios previos se ha observadoque la capacidad de supervivencia aumenta-da que poseen las células endometriales delas pacientes con endometriosis, estaría re-gulada por el aumento de la proteína Bcl-2y la disminución de Fas y FasL, lo que esta-ría sugiriendo un papel protagónico de es-tas moléculas en la regulación de la apopto-sis endometrial (44, 46).

Asimismo en endometriosis, el fluidoperitoneal posee una proporción significati-vamente mayor de macrófagos peritonealesque expresan Bcl-2 que el grupo control;mientras que en las mujeres sin endome-triosis, el número de macrófagos peritonea-les que expresan Bax está significativamen-te aumentado (47). Todas estas evidenciassugieren una predisposición de las célulasendometriales a ser resistentes a la apopto-sis y a continuar sobreviviendo, lo que ten-dría importantes consecuencias en la proli-feración del tejido endometrial ectópico.

La medicación utilizada para tratar laendometriosis incluye, entre otros protoco-los, el uso de anticonceptivos orales o ago-nistas de GnRH, basándose en la sensibili-dad del tejido endometriósico a responder ahormonas ováricas.

En estudios previos, se ha observadoque los anticonceptivos orales combinados(AOC) modulan el crecimiento endometrialen las pacientes con endometriosis a travésde la inducción de la muerte celular progra-mada y de la inhibición de la proliferación

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celular, dos de los factores que tendrían im-plicancias en el crecimiento y en la recu-rrencia de la enfermedad (46).

Asimismo, recientemente se ha evalua-do la expresión de Fas y de FasL por inmu-nohistoquímica utilizando anticuerpos es-pecíficos en la fracción epitelial y en la frac-ción estromal del tejido endometrial de laspacientes tratadas con AOC y se ha realiza-do la cuantificación de la inmunomarcaciónpor el método de Hscore (48).

Los resultados indican que el endome-trio de las pacientes con endometriosis pre-senta una inhibición de la expresión de Fascomparado con el control. Los valores halla-dos en la fracción epitelial fueron de 254 ±22 en los controles y 153 ± 13 en endome-triosis (unidades de Hscore) (p<0,05)mientras que en la fracción estromal los re-sultados fueron de 231 ± 18 y 150 ± 10 enel endometrio eutópico de controles y depacientes con endometriosis respectiva-mente (p<0,05).

Esta inhibición observada en la expre-sión de Fas se relaciona con los bajos nive-les de apoptosis previamente demostradosen las pacientes con endometriosis (46).Luego de la administración de AOC, ade-más de la clara atrofia endometrial que sehalló por el análisis histológico se observóun aumento de la expresión de Fas: 298 ±34 vs. 153 ± 13 en células epiteliales y 323± 7 vs. 150 ± 10 en células estromales(p<0,001 vs. endometriosis antes del trata-miento con AOC) (Fig. 3A).

Este patrón de expresión de Fas fuecomparable al observado en los controles(p>0.05, no significativo), lo que indicabaque el incremento de la apoptosis observa-do luego de la administración de AOC eraprobablemente regulado por esta proteína.Asimismo se ha evaluado la expresión deFasL en esas mismas pacientes y hemos ob-servado una disminución en la fracción epi-telial del tejido endometrial de las mujerescon endometriosis comparado a los valores


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Fig. 3. Efecto de la administración de anticon-ceptivos orales combinados (AOC) a pa-cientes con endometriosis sobre la ex-presión de Fas y FasL en endometrio eu-tópico. Se evaluó la expresión de Fas(A) y de FasL (B) en la fracción epitelial(EPITELIAL) y en la fracción estromal(ESTROMAL) del tejido endometrial eu-tópico por inmunohistoquímica y secuantificó por el método de Hscore, uti-lizando la fórmula HSCORE = � Pi(i+1) cuando i es el nivel de intensidadde la marca y Pi es el porcentaje de cé-lulas que exhiben cada nivel de intensi-dad. La evaluación se realizó en mujerescontroles libres de tratamiento hormo-nal (CONTROL, n=16) y en pacientescon endometriosis (ENDOMETRIOSIS,n=18) antes y después (Post-AOC) de laadministración diaria de AOC, durante30 días consecutivos. Los resultados seexpresan como la media ± SD en unida-des de Hscore. * p <0,05; **p<0,01;***p<0,001 vs. endometriosis.

de las muestras controles: 265 ± 22 vs. 166± 22 respectivamente (p<0,05). Las célu-las estromales presentaron un patrón simi-lar de expresión de FasL: 244 ± 14 (contro-les) y 161 ± 12 (endometriosis) (p<0,05).

Luego de la administración de los AOCa pacientes con endometriosis se observóun marcado incremento de la expresión deFasL que se correspondía con el aumentode apoptosis observado previamente (46):315 ± 34 en células epiteliales y 333 ± 48en células estromales (p<0,01 vs. Endome-triosis antes del tratamiento con AOC). Eneste caso también los niveles de expresiónde FasL mostraron similitud con el control(P>0,05, no significativo), lo que indicaríaque este ligando también participaría en elaumento de apoptosis inducido por el trata-miento con AOC (Fig. 3B).

El papel de los estrógenos en la esti-mulación de la proliferación celular endo-metrial tanto in-vivo (49) como in-vitro(50) ha sido muy estudiado. Sin embargo,el mecanismo molecular por el cual los es-teroides sexuales regulan el crecimiento en-dometrial, aún no está definido.

Un trabajo realizado por Rider y col.(51) ha propuesto que los estrógenos seríanesenciales para la síntesis del receptor deprogesterona y de factores de crecimientonecesarios para el progreso de la fase G0 ala fase G1 del ciclo celular. Asimismo, la ad-ministración de progestágenos ha demos-trado estar involucrada en la inhibición dela proliferación endometrial (52) y se ha su-gerido también una posible implicancia deestos compuestos sobre la inducción de laapoptosis (53).

Por otro lado, los agonistas y más re-cientemente los antagonistas de GnRH seemplean en el tratamiento de la endome-triosis, sobre la base de una dependenciahormonal de los implantes ectópicos. El en-dometrio humano posee receptores deGnRH tanto en la fracción estromal comoen la epitelial que se expresan durante todo

el ciclo menstrual (54). Los agonistas deGnRH, por un mecanismo de desensibiliza-ción hipofisaria, reducen en forma reversi-ble la producción de gonadotrofinas y comoconsecuencia se suprimen los esteroidesováricos circulantes.

Los estudios del impacto del trata-miento con agonistas de GnRH sobre las le-siones endometriósicas, demostraron quelos tamaños de las lesiones se reducen deforma significativa, independientemente dela gravedad de las mismas y en una propor-ción muy semejante sobre cada una de ellas(55, 56). Adicionalmente, se sabe que losagonistas de GnRH inducen la muerte celu-lar por apoptosis en otros sistemas como enfolículo ovárico, cuerpo lúteo, células degranulosa en cultivo (57) y en células pro-venientes de miomas uterinos (58).

Estudios previos realizados en un mo-delo experimental de endometriosis in-vitrohan demostrado que tanto los agonistascomo los antagonistas de GnRH modulan elcrecimiento de las células endometrialesprovenientes de las pacientes con endome-triosis a través de la inducción de la muertecelular programada mediada por las vías ex-trínseca e intrínseca, y a través de la inhibi-ción de la proliferación celular, dos de losfactores que tendrían implicaciones en eldesarrollo y en la recurrencia de la enfer-medad (59, 60).

Por otro lado, es sabido que la terapéu-tica que se propone actualmente a las pa-cientes con endometriosis no es del todoefectiva pues la infertilidad asociada a la pa-tología no siempre es revertida y además,son habituales los casos de recidivas luegode la medicación supresora o de la terapiaquirúrgica (61). Dada esta situación, la bús-queda de nuevas estrategias terapéuticasmás eficientes, y que acarreen menos efec-tos colaterales, es constante.

Entre las nuevas opciones para tratarla endometriosis, últimamente se ha pro-puesto a los inhibidores de aromatasa, a los

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inhibidores de la enzima ciclo-oxigenasa-2(COX-2) y a los compuestos anti-angiogéni-cos. Antecedentes previos han demostradola eficacia de estas nuevas alternativas tera-péuticas tanto in-vivo como in-vitro (62,63).

Los inhibidores de aromatasa anastra-zole y letrozole son utilizados con éxito enla terapéutica del cáncer de mama (64).Además del efecto supresor de la síntesis deestrógenos, se conocen efectos inductoresde la apoptosis y anti-proliferativos directosde estos compuestos sobre algunos tipos ce-lulares (65). En un estudio reciente hemosobservado que tanto anastrozole como le-trozole disminuyen la proliferación celulare incrementan la apoptosis en las célulasepiteliales endometriales de pacientes conendometriosis (66).

Los anti-inflamatorios no esteroideos(AINEs) como la aspirina o el ibuprofenonhiben la actividad de COX. El celecoxibpertenece a una nueva generación de AINEsque inhiben selectivamente COX-2 sin inhi-bir COX-1. Este compuesto está siendo últi-mamente evaluado por sus efectos inhibito-rios de la progresión tumoral. Específica-mente, han sido descriptos efectos anti-an-giogénicos, anti-proliferativos y pro-apoptó-ticos tanto in-vitro, in-vivo, como en ensa-yos clínicos actualmente en curso (67-69).Más aún, en estudios recientes se ha demos-trado que el celecoxib inhibe el crecimientotumoral induciendo la apoptosis de maneraindependiente de su capacidad para blo-quear la COX-2 (68, 70). Se ha propuestoademás que celecoxib actuaría en forma si-nérgica con inhibidores de aromatasa en eltratamiento del cáncer de mama, efectoque también se está evaluando a través deun estudio clínico actualmente en curso(64).

Estudios recientes sugieren que cele-coxib favorecería la regresión de la lesiónendometriósica, inhibiendo la proliferacióncelular, induciendo la apoptosis y disminu-

yendo la angiogénesis y avalan a esta drogapara continuar siendo evaluada como alter-nativa terapéutica para la endometriosis(63, 71).

En síntesis, la muerte celular progra-mada es un evento sumamente complejo yfinamente regulado que está involucradotanto en la fisiología como en la patologíadel sistema reproductor femenino. El hechode que los tejidos reproductivos atraviesenpor etapas cíclicas de crecimiento y muertedestaca la importancia del control de dichaproliferación celular para evitar un escapede los parámetros de normalidad. Este deli-cado balance entre la apoptosis y la prolife-ración celular es fundamental porque per-mite que los tejidos puedan responder enforma controlada a los cambios hormonalesque acontecen en la vida reproductiva delas mujeres.

Por otro lado, se han detectado defec-tos en los niveles de apoptosis en ciertaspatologías de tejidos reproductivos comoen la endometriosis o en algunos tumores,donde la investigación básica está aportan-do nuevos fundamentos para utilizarlos enla búsqueda de alternativas terapéuticasmás eficientes. En este sentido se han de-sarrollado medicamentos inductores de laapoptosis que fueron probados con éxitotanto en modelos experimentales como enestudios clínicos (72). Siendo así, se abreuna nueva esperanza en la terapéutica em-pleada en el manejo de los tumores y de laendometriosis que se basan en el conoci-miento del desequilibrio entre los mecanis-mos de apoptosis y de proliferación celu-lar.

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Apoptosis en La Reproduccion Femenina

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