APUNTE DISPLASIA EPITELIAL.Dra. Carmen Julia Rosales

Displasia à compuesta por dos términos (derivan del griego):

dys: mal plassein: formar o modelar

Cuando se aplica al epitelio hace referencia a alteraciones de volumen, forma y organización de las células.

DISPLASIA EPITELIAL Carcinoma in situ (CIS): Aquella lesión en que las anormalidades citológicas y

arquitectónicas involucran el espesor completo del epitelio. Las células muestran morfológicamente un fenotipo maligno, pero la lesión está

restringida al epitelio, respetando la indemnidad de la membrana basal

Displasia epitelial / neoplasia intraepitelial

Displasia Intraepitelial: Alteraciones Celulares Cambio en polaridad (núcleos no basales) Aumento de relación núcleo/citoplasma 1:6 normal Mitosis anómalas y mayor número Pleomorfismo nuclear y celular Hipercromatismo nuclear Nucléolos aumentados de tamaño (prominentes) Presencia de uno o más nucleolos Aumento del número de mitosis Mitosis atípicas Disqueratosis: queratina en células de estratos intermedios: queratinización

intraepitelial

Displasia Intraepitelial: Alteraciones Arquitectónicas Clavos epiteliales con forma de gotas Estratificación irregular del epitelio Hiperplasia basal ( la presencia de más de una capa con apariencia basaloide) Mitosis en la mitad superficial del epitelio. Hipercelularidad (acantosis. Aumento de estrato espinoso) Alteraciones en patrón de maduración del epitelio Pérdida de la adherencia intercelular

Displasia epitelial leve: Es aquella en que las anomalías citológicas y de organización afectan el tercio inferior del espesor epitelial. Este cambio, es considerado reversible en la mayoría de los casos y no progresivo.

Displasia epitelial moderada: Aquella en que los cambios involucran dos tercios del espesor epitelial.

Displasia epitelial severa: Es la cual el compromiso afecta cerca de los tres tercios del epitelioCarcinoma in situ: Las alteracioens comprometen todo el espesor del epitelio pero conserva la membrana basal

NOMENCLATURA

Displasia I (leve)

Displasia II (moderada)

Displasia III (intensa, severa)

Carcinoma in situ (Carcinoma intraepitelial)

Neoplasia intraepitelial grado I (NIE I)

Neoplasia intraepitelial II (NIE II)

Neoplasia intraepitelial III (NIE III)

No todas estas lesiones llegan necesariamente a cáncer invasor: muchas de ellas pueden permanecer como tales o regresar al estado de un epitelio sin heterotipía.

Cáncer invasor: La lesión intraepitelial adquiere la capacidad de destruir la membrana basal e invadir el estroma y los vasos.

Displasia leve Displasia moderada

Displasia severa Carcinoma in situ

Carcinoma in situEspesor del epitelio totalmente alterado.

Cambios morfológicos celulares y arquitectónicos epiteliales, severos Integridad de la membrana basal 50% de ellos sin queratinización (eritroplasias) Subjetividad del diagnóstico

Las alteraciones displásicas alteran todo el grosor del epitelio. Presenta diferentes grados de diferenciación Preinfiltrante Indemnidad de la membrana basal

Fundamentos sobre evolución hacia Cáncer Seguimiento con pequeñas biopsias o citología en personas que rehusaron la

cirugía, en las cuales hubo progresión de las lesiones intraepiteliales hasta un carcinoma invasor.

En la tumorigénesis experimental se ha observado la secuencia hiperplasia - neoplasia intraepitelial - neoplasia invasora.

Frotis de exocérvix normal examen de papanicolaou. Células Exfoliativas de un epitelio escamoso normal. A la izquierda, dos células intermedias, poligonales de citoplasma azul verdoso, con núcleo central redondo, de estructura conservada. A la derecha, una célula superfcial poligonal, de citoplasma eosinófilo y núcleo retraído, oscuro, puntiforme.

Frotis de neoplasia intraepitelial grado II. Células exfoliadas exocérvix. Tienen forma poligonal, redondeada o fusada, relación núcleo-citoplasmática aumentada. Poseen uno o dos núcleos aumentados de tamaño, algunos con borde irregular

Frotis de un carcinoma invasor; Células exfoliadas de un carcinoma espinocelular del cuello uterino. En general poligonales, de tamaño variable y citoplasma abundante. Relación núcleo-citoplasmática aumentada. Núcleos de tamaño y forma variables, hipercromáticos, algunos homogéneos y otro con grumos de cromatina que alternan con espacios claros. Algunos núcleos con bordes irregulares.

Marcadores moleculares potenciales de progresión Tecnología de microarreglos (microarray) Ha demostrado alteraciones en:

Numerosos genes vinculados a la inflamación Presencia de genes relacionados a invasión

Inmunocitoquímica, inmunohistoquímica

Pérdida de heterocigocidad

Carcinoma Jiang 2001

Displasia Jiang 2001

Displasia Zhou, 2005

LOH

50%5q21-23

44%17p12-14

46%4p32-32

62%3p14-25

67%63%9p21

63%11q22.2-q22.3

67%8p

Alteración en mecanismos de Apoptosis Cultivos de células displásicas

50 % de células tienen fenotipo “inmortal”• Mutaciones de p53, Expresión aberrante (p53 mutante)

asociada con progresión de displasia epitelial a carcinoma.• Aumento de niveles de mRNA de hTERT

(telomerasa/telomerasa reversa humana)

Sobreexpresión de MMP

100%47%87%Carcinoma

85%32%71%Displasia progresora

MMP-9MMP-2MMP-1Jordan, 2004*

> Nivel de MMP-1 y -9 en displasias que progresaron a carcinoma

*Jordan RC et al. Overexpression of matriz metalloproteinase-1 and -9 mRNA is associated withprogression of oral dysplasia to cancer. Clin Cancer Res 2004;10:6460-5.

Expresión de:

VEGF àMás común en lesiones que progresaron a carcinoma Expresión de moduladores de G1/SàCiclina D1

En displasia oral y carcinoma Evento inicial en adquisición de fenotipo maligno en el epitelio

Pérdida de p16 Inactivación de p16 (gen supresor tumoral) en 9p21

p53 (mutante) 17p13:el normal activa genes pro-apoptóticos Pérdida de expresión de cadherina-E (uniones celulares epiteliales)

Marcadores biológicos de displasiaMarcadores biológicos de displasia

ki-67 ANTÍ GENO

NUCLEAR QUE EXPRESAN CÉLULAS QUE ENTRAN AL CI CLO CELULAR

displasia leve

displasia moderada

displasia severa

no se expresa o sólo en estrato basal

expresión basal y suprabasal

p53 gen que codifica proteína que induce apoptosis

displasia epitelial oralcapacidad de

transformación maligna de lesiones precancerosas

orales

expresión suprabal

grado de displasia es proporcional al potencial de malignización de una lesión

el grado de displasia debe determinarse siempre en las zonas de la lesión clínica que presentan cambios morfológicos más severos

la ausencia de displasia epitelial no implica la carencia total de riesgo de transformación maligna en las lesiones cancerizables orales

Microscopía electrónica y displasiaEn displasia severa se observa:

Desaparición de desmosomas Rosetas de ribosomas Degeneración de mitocondrias Aumento de espacios intercelulares Distribución heterogénea de cromatina Variación de forma del nucleólo

Zonas más propensas a Carcinoma epidermoide

Test de toluidina (T.A.T.): Se limpia la lesión. Se raspa un poco. Se aplica test. Mecanismo de acción consiste en mezclarse con los núcleos hipercromáticos. En zonas de mayor tinción se infiere hay mayor hiper-metabolismo nuclear.

Manejo de Lesiones DisplásicasCriterios Generales

Control y tratamiento oportuno de las lesiones con displasia.

La citología y la histología son insuficientes. Se debe complementar con clínica.

Lesión Clínica Cancerizable Leucoplasia Eritroplasia Queilitis actínica

LEUCOPLASIA Placa blanca sin etiología conocida, no se desprende al raspado, no asociada

a ningún factor, excepto al tabaco. Su diagnóstico es clínico y de exclusión

Eritroplasia Lesión tipo mancha “roja”, eritematosa en la mucosa oral, Brillante ,

Aterciopelada, que no se puede caracterizar clínica ni histológicamente con otra lesión.

Presenta un gran potencial de malignización.

QUEILITIS ACTÍNICAExposición rayos ultravioletas

Otros agentes como frío intenso, viento, sequedad ambiental (exposición a contingencias climáticas)

El 95% de los cáncer de labio esta directamente asociado a Queilitis actínica.