Artículo de Revisión

IntroduccinEl papel de los microorganismos, especialmente lasbacterias, en la patogenia de la enfermedad pulmo-nar obstructiva crnica (EPOC), tanto en estabili-dad como en las exacerbaciones, ha sido objeto deinters de la comunidad cientfica durante muchasdcadas. La primera referencia al papel de la infec-cin en la enfermedad aparece en 1953 de la manode Stuart-Harris et al.1 con la hiptesis que ahoraconocemos como la hiptesis britnica, segn lacual la prdida de funcin pulmonar en la EPOCera el resultado de la hipersecrecin bronquial y lasinfecciones bacterianas recurrentes. Posteriormente,la identificacin de la exposicin al tabaco comoprincipal causa de la EPOC, junto con la incapaci-dad de los propios investigadores para demostrarla asociacin de la frecuencia de exacerbaciones y lahipersecrecin bronquial con la obstruccin bron-quial, tal y como queda reflejado en las publicacio-nes de Fletcher y Peto2, la hiptesis britnica cayen desgracia. En 1975, los investigadores Tager ySpeizer3 en su artculo de revisin indican que nohay suficiente evidencia que soporte un papel de lainfeccin bacteriana en la bronquitis crnica, porlo que las infecciones toman un carcter de simple

epifenmeno sin ningn significado en la patoge-nia de la EPOC. En las ltimas dos dcadas, nuestra compren-

sin de la patogenia de las infecciones se ha incre-mentado sustancialmente. Las nuevas tcnicas mole-culares, celulares e inmunolgicas utilizadas paraestudiar la interaccin husped-patgeno se hanaplicado en un nuevo anlisis del papel de la infec-cin en la EPOC, y en la actualidad es ampliamen-te reconocido que las infecciones del tracto respi-ratorio son la causa principal de las exacerbacionesy que contribuyen de una forma activa a la progre-sin de la enfermedad. Quedan, sin embargo, aspec-tos importantes por dilucidar, como el significadode la presencia de bacterias en la va respiratoriainferior de los pacientes en fase estable de la enfer-medad, es decir el efecto de la colonizacin bron-quial en el paciente con EPOC estable.

Microbiologa de la va respiratoriainferior en el paciente sano y en el paciente con EPOCLas bacterias aisladas en las secreciones respirato-rias se dividen en dos grupos: microorganismos

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ARTCULO DE REVISIN

El impacto de la colonizacin bronquial en la enfermedad pulmonar obstructiva crnicaALICIA MARN TAPIAMdico adjunto. Servicio de Neumologa. Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona (Barcelona).

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PUBEPOC - EL IMPACTO DE LA COLONIZACIN BRONQUIAL EN LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRNICA

potencialmente patgenos (MPP) y microorganis-mos no potencialmente patgenos (no-MPP)4,5.Los MPP son conocidos causantes de infeccionesrespiratorias. En este grupo se incluyen: Haemophilusinfluenzae, Haemophilus parainfluenzae, Streptococcuspneumoniae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcusaureus, Pseudomonas aeruginosa y varios miembrosde la familia de las enterobacterias (Escherichia coli,Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Serratiamarcescens y Enterobacter cloacae). Los no-MPP nocausan infecciones respiratorias en individuos inmu-nocompetentes, y mayoritariamente pertenecen tam-bin a la flora normal de la orofaringe y del tractogastrointestinal. En este grupo se incluyen bacte-rias como Neisseria spp., Enterococcus spp., Strepto -coccus viridans, Corynebacterium spp., Staphylococcuscoagulasa-negativos y hongos como Candida spp.4,5.Esta distribucin de los microorganismos en pat-genos y no patgenos ha ido variando a lo largo deltiempo en relacin con nuevas evidencias. As, porejemplo, hay estudios que demuestran queHaemophilus parainfluenzae no posee el mismopotencial patognico que otras bacterias del mis-mo grupo, por lo que ya hay autores que lo consi-deran como un no-MPP6,7.Determinar la prevalencia de bacterias del trac-

to respiratorio inferior es laborioso debido a la difi-cultad de obtener muestras no contaminadas porsecreciones de la va respiratoria alta y vara segnla tcnica utilizada. El estudio de los microorganis-mos, hasta fechas recientes, se ha basado en tcni-cas microbiolgicas clsicas, como los cultivos cua-litativos y cuantitativos de las muestras obtenidaspor broncoscopia mediante lavado broncoalveolaro cepillo protegido y las secreciones obtenidasmediante esputo espontneo o inducido. Existenactualmente nuevas tcnicas no basadas en los cul-tivos, como la reaccin en cadena de la polimerasa,que permite la deteccin de ADN microbiano enaquellas muestras con cultivo negativo, o la tipifi-cacin molecular mediante electroforesis de cam-po pulsante que permite distinguir diferentes cepas

bacterianas. Sin, embargo, a pesar de su sensibili-dad, debido a su elevado coste su uso queda res-tringido al mbito de la investigacin. La broncoscopia con cepillo protegido es el mejor

mtodo para estudiar las secreciones del rbol bron-quial, ya que evita la contaminacin por bacteriasdel tracto respiratorio superior. Mediante esta tc-nica, varios autores han demostrado una baja pre-valencia de colonizacin por MPP en el individuosano respeto al paciente con EPOC. Rosell et al.analizaron los resultados de diferentes estudios queutilizaban la broncoscopia con cepillo protegidopara obtener muestras de secreciones de la va res-piratoria baja en individuos sanos y en pacientes, yencontraron que de 70 individuos sanos solo en el4% se cultivaron MPP, y eso con cargas bacteria-nas bajas8. Dos estudios posteriores no incluidosen este anlisis confirmaron una baja proporcinde MPP en la va respiratoria baja de individuossanos4,5. Basndose en estos hallazgos, se ha gene-ralizado la creencia de que el rbol bronquial de lossujetos sanos es estril. Sin embargo, el dogma dela esterilidad de los pulmones ha sido recientemen-te revocado debido a la aparicin de novedosas tc-nicas moleculares que permiten identificar bacte-rias no detectables mediante cultivo convencionalas como la descripcin de la comunidad bacteria-na de un determinado entorno, es decir, el micro-bioma. Los estudios del microbioma pulmonar enpersonas sanas basados en la secuenciacin del gen16S ARNr, como el de Hilty et al., han demostra-do que en las vas respiratorias inferiores de los suje-tos sanos no fumadores hay una comunidad bacte-riana diversa, que adems difiere de la asociada aenfermedades respiratorias, entre ellas la EPOC9. Por el contrario, en los pacientes con EPOC esta-

ble frecuentemente se cultivan MPP, en un porcen-taje que depende de la tcnica utilizada para reco-ger la muestra. As, en los estudios que utilizaronmuestras de esputo, ya sea espontneo o inducido,entre el 38 % y el 74 % de los cultivos fueron posi-tivos para MPP7,10-15, mientras que cuando se uti-

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lizaron muestras obtenidas por broncoscopia y cepi-llo protegido el porcentaje fue inferior, entre el 25%y el 31 %5,8,15-17. Igualmente, las muestras obteni-das por lavado broncoalveolar mostraron un por-centaje similar de cultivos positivos para MPP, deentre el 33 % y el 43 %4,15.Los MPP aislados con mayor frecuencia en los

pacientes con EPOC, tanto de muestras de esputocomo de muestras obtenidas por broncoscopia, sonHaemophilus influenzae, en primer lugar, seguidode Streptococcus pneumoniae y Moraxella catarrha-lis18,19. A medida que aumenta la gravedad de laenfermedad, la flora bacteriana vara hacia un pre-dominio de bacterias gramnegativas como Pseudo -monas aeruginosa20. A la presencia de estas bacterias patgenas en las

vas respiratorias bajas de los pacientes con EPOCen fase de estabilidad clnica se ha denominado colo-nizacin bronquial.

Mecanismos de susceptibilidad a la colonizacin bronquialEn los individuos sanos, el mantenimiento de lava respiratoria inferior libre de patgenos dependeprincipalmente de la eficiencia del sistema defensi-vo innato del pulmn. Este sistema es multifacto-rial e incluye las clulas epiteliales y el aclaramien-to mucociliar, los pptidos antimicrobianos, larespuesta inmunitaria local de la inmunoglobulinaA (IgA) secretora y una respuesta inmunitaria adqui-rida. En el paciente con EPOC se observan altera-ciones de este sistema defensivo innato; la ms impor-tante es la alteracin del aclaramiento mucociliarproducido por el efecto del tabaco, que favorece elcrecimiento bacteriano21.En la hiptesis del crculo vicioso, recientemen-

te reformulada por Sethi y Murphy22, se postula laexistencia de una asociacin entre colonizacin, infec-cin e inflamacin en la EPOC, segn la cual unadisminucin en la eficacia de la defensa innata delos pulmones en ms de uno de sus componentes

favorece el establecimiento de los patgenos en lava respiratoria inferior. La presencia de estos pat-genos provoca la cronicidad de los episodios de colo-nizacin y la aparicin recurrente de infeccin bron-quial, ambos fenmenos causantes de una respuestainflamatoria persistente que contribuye a una pro-gresin de la enfermedad (fig. 1).En la lnea propuesta por la hiptesis del crculo

vicioso, un estudio reciente de Millares et al. hademostrado que los pacientes con EPOC coloniza-dos por Haemophilus influenzae tienen niveles infe-riores de IgA especfica contra este microorganis-mo y niveles superiores de la forma activa de lametaloproteinasa-9 respecto a los enfermos no colo-nizados. As, la colonizacin por este microorga-nismo puede verse facilitada por este defecto de res-puesta innata protectora y causar cambiosestructurales en la matriz extracelular mediante laestimulacin de la actividad de la proteasa23.

Factores de riesgo para colonizacinbronquialLos factores de riesgo para colonizacin bronquialms frecuentemente identificados en la bibliogra-fa son el tabaquismo actual o pasado17,24, la reduc-cin del volumen espiratorio mximo en el primersegundo de la espiracin forzada (VEMS) y/o capa-cidad vital forzada17,25, presentar comorbilidades24,haber sufrido exacerbaciones previamente12,24 y lapresencia de bronquiectasias26. Otros indicadoresclnicos son la presencia de esputo purulento o unelevado grado de disnea24.

Efecto de la colonizacin bronquialbacteriana en el paciente con EPOCestableEl trmino colonizacin bronquial clsico, que impli-ca que el microorganismo presente no tiene impli-caciones patolgicas en el husped, est actualmen-

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te en revisin pues, como ya se ha evidenciado ennumerosos trabajos, la presencia de estos patge-nos produce una respuesta inflamatoria local e inclu-so sistmica, una mayor prdida de funcin pul-monar, un incremento en la frecuencia de lasagudizaciones y un empeoramiento en la calidadde vida. A continuacin se revisan estos diferentesaspectos.

Colonizacin bronquial e inflamacinpulmonar

Recuento celular

A diferencia de lo que sucede en el asma, la infla-macin de la va respiratoria observada en la EPOCse caracteriza principalmente por un patrn neu-troflico de una magnitud que aumenta a medidaque empeora la gravedad de la obstruccin. As se

describe, entre otros, en el estudio conducido porSoler et al.15, en el que se compara la inflamacinbronquial observada en pacientes con EPOC y laobservada en controles fumadores y no fumadores.Adems, se ha demostrado una asociacin entre colo-nizacin bronquial y la intensidad de la neutrofi-lia, en estudios que han utilizado el lavado bronco-alveolar para la obtencin de muestras de secrecionesde la va respiratoria inferior4,15, lo que sugiere quela colonizacin bronquial puede representar un est-mulo independiente para incrementar la inflama-cin bronquial. Esta asociacin entre colonizacinbronquial y aumento de la neutrofilia queda tam-bin demostrada en un estudio conducido por nues-tro grupo en una cohorte de pacientes con EPOCmoderada en el cual se determinaba la presencia deMPP mediante cultivo de esputo. Adems, en elperodo de seguimiento, la persistencia de esta colo-nizacin bronquial, presente en ms del 50 % delos pacientes, tambin se asociaba a una respuesta

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Figura 1. La hiptesis del crculo vicioso de infeccin-inflamacin. Tomada y modificada de Sethi y Murphy22. Conpermiso de la American Society for Microbiology.

Factores iniciadoresPor ejemplo: tabaco, infecciones respiratorias,

infancia

Alteracin de la defensainnata del pulmn

Antgenos microbianos

Incremento de la actividad proteoltica

Dao en epiteliorespiratorio

Progresinde la EPOC

Colonizacinbronquial

Respuestainflamatoria

Agudizacin



neutroflica. Estos hallazgos sugieren que los efec-tos de la colonizacin bronquial en la respuesta infla-matoria en los pacientes con EPOC moderadadependen principalmente de la presencia de estosmicroorganismos7.

Mediadores inflamatorios

En pacientes con EPOC estable y colonizacin bron-quial se ha detectado un aumento de los nivelesde marcadores de inflamacin, como las interleu-cinas 1-b, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, factor de necro-sis tumoral a, mieloperoxidasa y leucotrienoB44,7,11,13-15. En un estudio en el cual se analizabala colonizacin bronquial de pacientes con EPOCtras un primer ingreso por exacerbacin de laEPOC, la presencia de MPP en el esputo en faseestable se asoci significativamente con un aumen-to de los niveles de IL-1b, IL-6 e IL-8 en esputorespecto a los pacientes no colonizados, con unarelacin dosis-respuesta entre la carga bacteriana ylos niveles de IL-8 que justifica la hiptesis etiol-gica14. Ya en otros estudios se haba descrito la rela-cin dosis-respuesta entre la carga bacteriana y lainflamacin bronquial en la EPOC estable, enla que a mayor carga bacteriana mayores concen-traciones de los marcadores de inflamacin, obser-vaciones que han apoyado el importante papel dela colonizacin bronquial en la patogenia de la infla-macin en la EPOC7,11,13.

Colonizacin bronquial e inflamacinsistmicaEs bien conocido que durante las agudizaciones dela EPOC aumentan los niveles de marcadoresde inflamacin sistmica como la protena C reac-tiva27,28 y el fibringeno en suero29. Tambin esampliamente aceptado que los pacientes con EPOCpresentan un patrn de inflamacin sistmica duran-te los perodos de estabilidad. Gan et al.30 en unmetaanlisis describieron elevaciones significativas

de protena C reactiva en pacientes con EPOC enfase de estabilidad clnica, comparados con indivi-duos sanos. En un segundo trabajo, estos niveleselevados de protena C reactiva fueron predictoresde hospitalizacin por EPOC y muerte31. Man etal.32 han estudiado la cohorte de EPOC incluidaen el Lung Health Study, y han observado que lospacientes que presentaban valores de protena Creactiva por encima de 7,06 mg/l tenan ms ries-go de sufrir accidentes cardiovasculares y muerteque los pacientes con EPOC con bajas concentra-ciones de dicha protena. Una asociacin estadsti-camente significativa entre la colonizacin bron-quial y los niveles de protena C reactiva ha sidodescrita en un trabajo publicado recientemente pornuestro grupo. Mientras que los niveles de prote-na C reactiva encontrados en los pacientes no colo-nizados (3,5 [1,7-5,4] mg/l) fue similar a los descritos en pacientes con EPOC en fase estable,niveles ms elevados de protena C reactiva (6,5 [2,5-8,5] mg/l) fueron observados en los pacientes colo-nizados, un tercio de los cuales superaban el valorde 7,06 mg/l. La asociacin mantena la significa-cin estadstica tras ajustar por covariables (oddsratio ajustada: 2,57; intervalo de confianza al 95%:1,07-6,18), y el VEMS era la nica variable conuna relacin inversamente proporcional y estads-ticamente significativa con los niveles de protenaC reactiva14. Estos hallazgos apoyan la hiptesis deun efecto directo de la colonizacin bronquial sobrela inflamacin sistmica de una magnitud suficien-te para producir efectos significativos en el cursode la enfermedad.

Colonizacin bronquial y funcinpulmonarLa colonizacin bronquial contribuye a la prdidaacelerada de funcin pulmonar y, por lo tanto, a laprogresin de la enfermedad, como se demuestraen el trabajo de Wilkinson et al. en el cual la prdi-da de VEMS se relaciona con un cambio en el tipo

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de bacteria que coloniza paralelo a un aumento enla carga bacteriana10. Esta observacin se confirmaen otro estudio ms reciente en pacientes con EPOCmoderada, en el cual la inflamacin neutroflicaasociada a la colonizacin bronquial se relacionacon dos veces ms riesgo de prdida de VEMS res-pecto a la media durante el seguimiento7.

Efecto de la colonizacin bronquialespecie-especfica La colonizacin bronquial es un proceso dinmicocon cambios en el tipo de patgeno colonizador,cambios en las cepas de una misma bacteria y ensu carga bacteriana a lo largo del tiempo10,33. Lasdiferentes especies bacterianas y las diferentes cepasde la misma especie difieren en virulencia y capaci-dad de producir inflamacin7,11,14,34. En el estudiode Hill et al., Pseudomonas aeruginosa fue la bacte-ria que demostr ms potencia inflamatoria segui-da de Haemophilus influenzae, al contrario queMoraxella catarrhalis que mostr menos capacidadinflamatoria11. En otro estudio, Sethi et al. obser-varon que los patgenos que producan mas infla-macin eran Haemophilus influenzae y Moraxellacatarrhalis34. En nuestros trabajos7,14, Haemophilusinfluenzae ha sido el patgeno colonizador ms pre-valente, tal y como est descrito en trabajos pre-vios, y con la mayor carga bacteriana. Analizandolos efectos especie-especficos que la colonizacinpor este microorganismo puede producir en lospacientes con EPOC en fase estable hemos consta-tado que la presencia de este patgeno se relacio-naba con una respuesta inflamatoria en la mucosabronquial caracterizada por una inflamacin neu-troflica y altas concentraciones de IL-1b e IL-12en el esputo7. En otro trabajo, la presencia de estabacteria se asociaba a un mayor consumo de taba-co acumulado, despus de ajustar por variables comoel tabaquismo actual y el grado de obstruccin bron-quial, y a una clara inflamacin bronquial, puestade manifiesto por los elevados niveles de IL-1b e

IL-8. Adems, la carga bacteriana y los nivelesde IL-8 mostraban una relacin dosis-respuesta14.Con respecto a las manifestaciones sistmicas aso-ciadas a la colonizacin, en los pacientes coloniza-dos por Haemophilus influenzae se detect un empe-oramiento de la calidad de vida medida por elcuestionario de St. George en los dominios de acti-vidad e impacto, no presentes de forma significati-va cuando los pacientes son colonizados por otrosmicroorganismos. Estos resultados concuerdan conlos hallazgos del trabajo de Banerjee et al. en el cualse describe un empeoramiento de la calidad devida en la EPOC con colonizacin bronquial, enla mayora con cultivos positivos para Haemophilus influenzae13.Contrariamente, hay estudios que demuestran

que la respuesta inflamatoria asociada a la presen-cia de MPP en esputo no se observa cuando el micro-organismo aislado es Haemophilus parainfluenzae6,7,lo que sugiere que el efecto de esta bacteria sobrela respuesta inflamatoria en mucosa bronquial debeser considerado marginal. Esta hiptesis se ve refor-zada por otros estudios en los que Haemophilusparainfluenzae ha mostrado una baja adherencia ala mucosa bronquial en cultivos celulares35.

Marcadores de colonizacinbronquialPara facilitar el diagnstico de colonizacin bron-quial, el uso de marcadores alternativos a los resul-tados del cultivo de esputo puede ser interesante.Miravitlles et al. mostraron que la purulencia delesputo, es decir, su color, graduado mediante unasimple escala de color de 1 a 5, puede ser un poten-te indicador de la presencia de cultivos positivospara bacterias patgenas y con cargas bacterianaselevadas. Pacientes que presentan color del esputovalorado en la escala utilizada como 3 o superior,que corresponde a colores del amarillo oscuro alverde, presentan una prevalencia de colonizacinbronquial superior al 80 %24. La relevancia del color

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del esputo ya ha sido descrita y validada en las exa-cerbaciones de la EPOC en las que esputos amari-llentos o verdosos estn significativamente asocia-dos con una etiologa bacteriana, en comparacincon los esputos blanquecinos36,37. La relacin entreel color del esputo y la colonizacin bronquial, sinembargo, ha sido hasta ahora poco investigada.

ConclusionesCon toda la evidencia cientfica de la que dispone-mos hasta la fecha, podemos asegurar que la pre-sencia de bacterias patgenas en las secreciones bron-quiales de los pacientes con EPOC en perodo deestabilidad clnica se asocia a un incremento de lainflamacin bronquial y tambin sistmica de unamagnitud suficiente como para producir efectossignificativos en el curso de la enfermedad, comola prdida acelerada de la funcin pulmonar y elempeoramiento de la calidad de vida. A partir deahora, el desarrollo de nuevas tcnicas celulares,inmunolgicas y moleculares son cruciales para elprogreso de la investigacin en este campo, as comola bsqueda de nuevos mtodos para la deteccinde la infeccin-inflamacin de la va respiratoriainferior que eviten las limitaciones de los cultivosde esputo y los inconvenientes de las muestras obte-nidas por broncoscopia. Finalmente, en un futuroprximo, la descripcin del microbioma pulmonarde las personas sanas y de los pacientes con enfer-medad respiratoria como la EPOC puede ayudar acompletar el conocimiento sobre el papel de la infec-cin en la EPOC.

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