ARTRITIS REUMATOIDE   

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad sistémica, inflamatoria, crónica, de etiología desconocida, cuya expresión clínica más importante se encuentra en la inflamación articular lo que lleva progresivamente a distintos grados de invalidez. Tiene distribución mundial. La prevalencia varía de 0,2 % a 1 % de la población blanca adulta; en los mayores de 65 años de edad este porcentaje sube de un 4 a 6 %.

La concordancia en gemelos univitelinos ha sido estimada entre 10% a 30%. Su incidencia varía  en  diferentes  poblaciones  entre  0,2  a  0,4  por  mil  personas  por  año  y  tiende  a aumentar con la edad. Es más frecuente en mujeres que en hombres, con una relación de 6‐7 mujeres por 1 hombre en Chile y de 2‐3: 1 en EE.UU. La edad de inicio promedio es a los  40  años  ±  10  años  (25‐50  años,  aunque puede  comenzar  a  cualquier  edad).    Afecta principalmente a articulaciones sinoviales. Los pacientes sufren daño articular con dolor y limitación en la función articular, pueden presentar manifestaciones extra‐articulares y su expectativa  de  vida  está  acortada  en  alrededor  de  5  años.  Si  bien  en  la  actualidad  hay tratamientos  potentes  para  controlar  la  inflamación  articular  en  la  mayoría  de  los enfermos, aún no existe  un tratamiento curativo conocido para la AR.   Patogenia  La  inflamación y  la destrucción articular características de la AR, son procesos complejos multicelulares,  en  los  cuales  se  pueden  distinguir  tres  fases  más  o  menos  distintivas  y  muchas  veces  yuxtapuestas.  La  primera  es  una  fase  de  Inducción  que  precede  las manifestaciones  clínicas.  En  esta  fase,  se  plantea  que  causas  ambientales,  como  el cigarrillo, microorganismos  o  stress  actúan  sobre  un  individuo  que  tiene  predisposición genética  para  iniciar  un  fenómeno  de  autoinmunidad,  con  la  aparición  de autoanticuerpos,  como  el  factor  reumatoide  (FR)  o  los  anticuerpos  anti  péptidos citrulinados.  Se  ha  descrito  que  el  cigarrillo  se  asocia  con  la  presencia  de  péptidos citrulinados  en  los  lavados bronco  alveolares  y  si  bien  estos péptidos  se pueden  ver  en diversas  enfermedades  inflamatorias,  solo  en  la  AR  se  han  descrito  anticuerpos  contra ellos. Estos autoanticuerpos pueden aparecer años antes de la presentación clínica  de la enfermedad.  No se conocen los mecanismos por los cuales la tolerancia inmunológica de los  linfocitos  T  y  B  se  rompe  y  aparecen  estos  autoanticuerpos.  Pareciera  existir  una alteración  sistémica  de  la  regulación  inmune,  posiblemente  una  aberrante  selección tímica o fallida tolerancia periférica.   En este ambiente propicio a la autoinmunidad, otros factores,  biomecánicos,  infecciosos,  microvasculares    o  neurológicos,  precipitan  la segunda  fase,  Inflamatoria  articular  de  la  enfermedad.    En  la  membrana  sinovial, habitualmente  hipocelular,  se  observa  la  proliferación  de  la  íntima  (sinoviocitos),  de fibroblasto‐símiles  y  la  infiltración  subíntima  de  macrófagos,  linfocitos  T,  B,  células plasmáticas,  células  cebadas  y  linfocitos  NK.  Es  posible  que  citokinas  secretadas  por 

macrófagos  y  sinoviocitos‐fibroblasto  símiles,  como  el  Factor  de  Necrosis  Tumoral  alfa (TNFα) y la IL‐1 sean cruciales en la activación del endotelio el que expresa moléculas de adhesión lo que  permite la entrada de linfocitos a la sinovial.  La destrucción tisular lleva a la  aparición  de  neoantígenos,  como  el  colágeno  tipo  II,  constituyente  principal  del cartílago  articular,  lo  que  contribuye  a  la  cronicidad  de  la  inflamación.  La  enorme infiltración  de  linfocitos  de  la  sinovial,  podría  corresponder  al  reclutamiento  celular estimulado  por  la  aparición  de  nuevos  antígenos,  lo  que  explicaría  las  dificultades  en encontrar  expansión  oligoclonal  de  los  linfocitos  T,  ya  que  habría  muchos  antígenos estimulando la proliferación de ellos.  La membrana sinovial  inflamada,  se diferencia en  la  zona de unión con el  cartílago y el hueso,  en    un  tejido  de  granulación  particular  denominado  Pannus,  que  es  el  que  va  a erosionar el hueso y cartílago en la tercera fase de  Destrucción articular. La persistencia de  la  inflamación  crónica  destructiva  aumenta  las  co‐morbilidades  como  la  enfermedad cardiovascular y la osteoporosis.   .   Desde  un  punto  de  vista  funcional,  hay  dos  fenómenos  patológicos  relevantes  en  la patogenia  de  esta  enfermedad.  Uno  es  la  infiltración  celular  por  linfocitos  T  CD4 (principalmente Th1) y el otro es la aparición de autoanticuerpos.  La descripción de la asociación del antígeno de histocompatibilidad de clase II, HLA DR4, con  la  susceptibilidad para desarrollar AR,  fue muy  importante desde un punto de vista conceptual, que puso al linfocito T (que son los que se activan con los HLA de clase II) en el centro  de  la  patogenia  de  la  enfermedad.  La  disección  molecular  de  esta  asociación, permitió  establecer  que  lo  relevante no era  toda  la molécula HLA  sino una  casete de 5 aminoácidos, QK/RRRA, localizados en la tercera porción hipervariable de la cadena β del HLA de clase II, que podía encontrarse en otras moléculas de HLA y no sólo en los que eran DR4. Esto se llamó la hipótesis del epítopo compartido (EC), que resaltaba el hecho de la asociación con esa casete de aminoácidos que podía ser compartido por varias moléculas HLA. En pacientes con AR, de origen Caucásico del Norte de Europa, la asociación de la AR con  el  EC  es  fuerte  (AR  83%  versus  Sanos  46%).  Observaciones  en  estas  poblaciones sugieren  que  los  alelos  HLA‐DRB1  que  portan  el  EC  aumentan  el  riesgo  de  que  la  AR progrese  a  formas  de más  destrucción  articular  o  a  formas  con manifestaciones  extra‐articulares  de  la  AR  o  ambas.  Este  riesgo  posee  un  efecto  de  dosis  de  los  genes.  En enfermos chilenos con AR, la asociación de la AR con el EC es débil (AR 54% versus Sanos 30%).El mecanismo por el cual se relaciona el HLA con la AR no ha sido aclarado y no se ha identificado algún péptido artritogénico que se presente a los linfocitos T.   A  fines  de  los  años  ochenta  se  observó  que  las  citokinas  propias  de  esta  variedad  de linfocitos  CD4  Th1,  se  encontraba  presente  en  la  sinovial  reumatoide,  pero  en  mucho menor cantidad que la que se esperaría en un fenómeno autoinmune tan intenso como es la  sinovitis  reumatoide;  en  cambio,  había  gran  cantidad  de  citokinas  propias  de macrófagos,  sinoviocitos  y  células  dendríticas,  como  son  el  Factor  de  Necrosis  Tumoral alfa  (TNFα)    y  se  planteó que  lo  fundamental  era  la  activación  celular  de  estas  estirpes celulares  y no de los linfocitos T. Recientemente sin embargo, se identificó otra población de  linfocitos  T  que  producen  una  citokina  pro  inflamatoria  potente,  la  IL‐17,    al mismo 

tiempo  que  se  destacaba  la  relevancia  del  contacto  célula  a  célula  en  la  activación  del sistema  inmune, volviendo el  linfocito T al centro de  la patogenia de esta sinovitis, pero esta vez una población de linfocitos T de ayuda , los Th17, como los fundamentales en la patogenia de la enfermedad,  en un sistema complejo de interacciones entre la inmunidad innata,  representada  por  sinoviocitos  y  macrófagos  y  la  inmunidad  adquirida, representada por los linfocitos T.  Por  otro  lado,  la  detección  de  autoanticuerpos  en  la  década  de  los  cincuenta,  como  el Factor  Reumatoide  (FR),    ha  hecho  plantear  otra  vía  de  desarrollo  de  la  inflamación mediada por anticuerpos. El  FR es una inmunoglobulina IgM que actúa como anticuerpo dirigido contra la porción Fc de la IgG. Alrededor del 80% de los enfermos con AR tienen este autoanticuerpo circulante. Se ha planteado que el FR forma complejos inmunes (CI) los  que  se  depositan  en  el  cartílago  y  son  fagocitados  especialmente  por polimorfonucleares, liberando enzimas proteolíticas, que determinan el daño del cartílago articular. Otro  autoanticuerpo  que  podría  tener  relevancia  en  la  patogenia  es  el  dirigido  contra péptidos citrulinados, aunque aún no se tiene claridad sobre cuál sería el mecanismo de daño, postulándose que también  podría ser a través de la formación de CI. Lo más probable es que  tanto  los mecanismos  celulares  como  los humorales  tengan un papel activo en la inflamación y daño articular, lo que está guiado por potentes citokinas pro inflamatorias, que sobrepasan los mecanismos moduladores habituales.  La  inflamación crónica lleva a la erosión ósea, por un mecanismo recientemente descrito. La  destrucción  del  hueso  es  mediada  por  osteoclastos,  que  se  diferencian  a  partir    de precursores  hematopoyéticos,  en  un  proceso  dirigido  por  citokinas.  Las  citokinas esenciales  en  este  proceso  son  el  “ligando  del  receptor  activador  del  factor  de transcripción nuclear  κB”  que  se  abrevia  RANKL  y  el  “factor  estimulador  de  colonias  de macrófagos”,  el  M‐CSF.  Ambas  son  indispensables  para  la  diferenciación  de  los osteoclastos y la ausencia de cualquiera de ellas, bloquea este proceso. M‐CSF se expresa en células sinoviales y en menor grado por Linfocitos T. El TNFα induce la expresión de esta citokina    la que se une a su receptor en  los monocitos  iniciando su diferenciación a osteoclasto. Esta interacción es insuficiente para la diferenciación final de los monocitos.  RANKL  es  expresado  por  células  sinoviales  y  por  Linfocitos  T  sinoviales  activados.  Su expresión es regulada por citokinas como el TNFα, IL‐1, IL‐6, IL‐17. Al unirse a su receptor RANK en los monocitos, se induce la diferenciación final hacia osteoclastos y se activan sus mecanismos  de  reabsorción  ósea.  Su  función  es  modulada  por  otra  citokina,  la Osteoprotegerina (OPG), que es un receptor soluble, producido por células sinoviales, que actúa como señuelo, bloqueando la interacción RANKL‐RANK. En la AR hay un desbalance en la relación RANKL/OPG favoreciendo la pérdida de hueso. Es interesante señalar que en modelos animales de artritis, la sobre expresión experimental  de OPG, impide totalmente la reabsorción ósea, sin que se modifique la inflamación. Los fibroblastos sinoviales parecen ser los grandes integradores del cúmulo de señales que llevan al daño articular. Son activados por TNFα e IL‐1 y a su vez producen TNFα, IL‐1 e IL‐6 

que  llevan  a  la  secreción  de  metaloproteinasas,  agrecanasas  y  catepsinas,  enzimas fundamentales  en  la  degradación  del  cartílago  articular.  Además,  los  fibroblastos sinoviales producen factores de crecimiento vascular y promueven la angiogénesis. Esto es especialmente  relevante  en  las  etapas  iniciales  de  la  inflamación  sinovial,    ya  que  la neovascularización  es  fundamental  para  mantener  y  desarrollar  la  hiperplasia  sinovial característica de esta enfermedad.       Histopatología 

Los hechos patológicos más notables de la AR son su tendencia a la inflamación y destrucción articular y la presencia de manifestaciones extra articulares. 

Las tres características patológicas principales de la AR son: 

1) Serositis. 

a ‐ Sinovitis de las articulaciones, vainas tendíneas y bursas. b ‐ Serositis de la pleura y del pericardio. 

2) Nódulos subcutáneos. 3) Vasculitis. 

Los cambios patológicos precoces de la articulación en la AR son: 

• Daño microvascular asociado con angiogénesis y con proliferación de las células de la membrana sinovial (la que normalmente es una capa de una a tres células de espesor) que llega a ser de 6 o 7 capas de células. Los eventos   celulares iniciales asociados con daño de células endoteliales incluyen la actividad fagocítica de las células sinoviales, MN y PMN.  

• Infiltración de la sinovial por linfocitos y células plasmáticas; edema, ingurgitación venosa, obstrucción capilar.  

La membrana sinovial se encuentra engrosada por la gran proliferación de los sinoviocitos, edematosa, con infiltración masiva por células linfoplasmocitarias. Esta infiltración puede tomar uno de tres aspectos: 1) Formación de acúmulos linfáticos con centros germinales y células dendríticas foliculares, similares a un ganglio linfático. 2) Acúmulos linfáticos, sin llegar a constituir centros germinales. 3) Infiltración difusa de linfocitos. Aparentemente, al desarrollarse la AR,  se constituye alguno de estos ordenamientos y no parecen evolucionar en etapas sucesivas. La formación de folículos linfáticos sinoviales, se ha asociado con una evolución más agresiva y grave de la artritis. 

La sinovial reumatoide produce localmente inmunoglobulinas (Ig) y factor reumatoide.  Estas Ig de síntesis local se pueden autoasociar o reaccionar con componentes del colágeno, fracciones de cartílago, derivados de fibrina o con ácidos nucleicos. Como resultado se forman complejos inmunes (CI), los que gatillan la cascada del complemento (C') en el espacio extracelular de la articulación como es el fluido sinovial. Esto podría explicar la abundancia de polimorfonucleares (PMN) en el líquido sinovial y su rareza en la membrana sinovial. Los  PMN son atraídos al espacio articular por factores quimiotácticos liberados por activación del Complemento. Los CI se depositan en el cartílago articular y hasta ahí llegan los PMN para ejercer la fagocitosis de los mismos con la consiguiente liberación de proteasas, colagenasas, radicales de oxígeno y de metabolitos del ácido araquidónico, con la consiguiente  destrucción del cartílago. Este es otro mecanismo de daño articular aparte del mediado por metaloproteinasas y agrecanasas activadas por acción de los macrófagos y sinoviocitos.  

El PANNUS REUMATOÍDEO es un tejido de granulación vascular compuesto por células sinoviales proliferadas, pequeños vasos sanguíneos, proteínas estructurales, proteoglicanos y células inflamatorias. El pannus causa destrucción (erosión) del tejido articular situado en la zona de unión entre la membrana sinovial y el cartílago por activación de osteoclastos.  

Nódulos subcutáneos: 25 % ‐ 30 % de los enfermos desarrollan nódulos. Son granulomas en los tejidos subcutáneos y en los tendones; rara vez en vísceras como el corazón o pulmón. En la histología hay un área central de necrosis rodeada por células MN, los macrófagos se alinean en empalizada y hay una capa externa de tejido fibroso.  

Vasculitis: se observa en 8 % ‐ 10 % de los enfermos. La inflamación de los pequeños vasos sanguíneos puede producir variadas manifestaciones clínicas, como por ejemplo la mononeuritis múltiple. Las lesiones más comunes ocurren alrededor de las uñas y aparecen transitoriamente durante el curso de una fase de "actividad" de la enfermedad. Vasculitis más persistentes pueden conducir a úlceras, que son muy dolorosas y aún, a gangrena con necrosis alrededor de los maléolos. Es una característica de gravedad de la enfermedad. 

 

Clínica y diagnóstico  

La AR es una enfermedad sistémica que se caracteriza por síntomas constitucionales y manifestaciones articulares y extra articulares. 

Las características Clínicas y Radiológicas (Rx) varían entre los distintos pacientes y en las distintas etapas de la enfermedad. Al comienzo predomina la inflamación articular mientras que en la fase crónica es más prominente la destrucción articular y las complicaciones sistémicas.  

La inflamación generalmente aparece en las articulaciones periféricas y en las vainas tendíneas, con tendinitis y bursitis, y luego en las articulaciones más centrales. Respeta la columna, pero no en su porción cervical. La Tabla 1 muestra las articulaciones más frecuentemente comprometidas.   

 

 

 

Tabla 1 

 

 Frecuencia de compromiso de 

distintos  sitios articulares en AR 

Otros órganos  comprometidos 

en la AR  

    Sitio Articular  %           Cricoaritenoidea Temporo‐mandibular Esterno‐Clavicular Columna cervical Codo Cadera Hombro Muñeca Rodilla Tobillo MCFs, IFPs MTCFs  

10  

30  

50 50 60 80 80 80 90 

 90 

   Ojo Pericardio Pleura Pulmón Nodulos linfaticos Bazo Medula ósea Músculo Piel Sistema nervioso 

Escleritis, queratoconjuntivitis Derrame Fibrosis  Linfadenopatias Esplenomegalia Anemia Atrofia Atrofia,   Neuropatía periférica  

 

 La sinovitis precoz produce edema o sensibilidad dolorosa de las pequeñas articulaciones de las manos (IFP y MCF) o pies (MTF). Es característicamente una artritis simétrica, afecta el mismo grupo de articulaciones al  lado  izquierdo y derecho. En etapas más avanzadas 

aparecen las erosiones. El líquido sinovial es inflamatorio, rico en PMN durante todas las etapas de la enfermedad. 

La  persistencia  de  la  sinovitis  reumatoídea  causa  destrucción  y  deformidad  de  las articulaciones y también afecta  los tejidos periarticulares. 

Presentación clínica y diagnóstico 

La presentación puede variar de episodios intermitentes insidiosos de inflamación articular a un curso persistente progresivo y destructivo; puede ser de comienzo brusco con poliartritis en el que las manifestaciones articulares se acompañan de postración y fiebre. Su presentación proteiforme puede hacer difícil el diagnóstico en las etapas iniciales de la enfermedad. Se han desarrollado criterios clínicos que ayudan a establecer el diagnóstico. (Tabla 2).  

   

Tabla 2 Criterios para la clasificación de la Artritis Reumatoidea Revisados por la ARA 1987  

 1.‐ Rigidez articular matutina y por una hora 2.‐ Artritis de tres o más áreas articulares 3.‐ Artritis de las manos (muñecas, MCF, IFP) 4.‐ Artritis simétrica 5.‐ Nódulos reumatoídeos 6.‐ Factor reumatoídeo sérico positivo 7.‐ Radiología típica en manos y muñecas 

  

Los síntomas constitucionales son rigidez matutina, fatiga, fiebre, anorexia y baja de peso. El síntoma más característico es la rigidez matutina que dura de 30 minutos a varias horas (refleja la inflamación y el edema articular y periarticular que se acumuló en el reposo nocturno y que lentamente la circulación linfática reabsorbe). El dolor en la movilidad o la presencia de sensibilidad de una articulación es un criterio diagnóstico que debe estar presente de modo contínuo durante más de 6 semanas. Edema de partes blandas de al menos una articulación debe ser documentado y presentarse por más de 6 semanas. El compromiso de una segunda articulación y el compromiso simétrico deben verificarse adecuadamente.  

Las manifestaciones extra‐articulares de la AR incluyen: 

• Nódulos reumatoides en el 25 % de los enfermos. Los nódulos se observan en las superficies extensoras y en las estructuras periarticulares sometidas a presión mecánica. Son característicos de las AR con FR presente (AR seropositivas) y se asocian con formas más destructivas de la enfermedad.  

• La vasculitis en AR compromete capilares y vénulas y a veces arteriolas. Son poco frecuentes, 8 % ‐ 10 % de los enfermos, a veces parecen una Poli arteritis Nodosa. Pueden producir úlceras y necrosis sobre los maléolos o los dedos.  

• Formas agudas y febriles de AR se asocian con pleuritis, pericarditis y miocarditis. Estos enfermos tienen títulos de FR elevados y leucocitosis.  

• Puede ocurrir una mononeuritis múltiple que se manifiesta por disminución de fuerzas (caída) de un pie o de la muñeca. Se debe a una vasculitis de los pequeños vasa nervorum.  

• Las manifestaciones pleuropulmonares de la AR incluyen nódulos reumatoides en el pulmón, fibrosis pulmonar intersticial difusa, neumonitis y pleuresía con o sin derrame. En general la enfermedad reumatoídea pleural es asintomática. A veces se ven grandes derrames,  que son exudados, con baja concentración de glucosa (20 mg/dl o menos).  

• Las  manifestaciones  oculares  de  la  AR  incluyen  la  epiescleritis,  escleritis  y escleromalacia perforans  (raras).   También puede aparecer con cierta  frecuencia, sequedad ocular                          ( xeroftalmia) o sequedad de  la boca (xerostomía), que obliga al uso de  lágrimas artificiales. Esto se debe al compromiso autoinmune de las  glándulas  salivales  y  lagrimales  lo  que  constituye  el  Síndrome  de  Sjögren (frecuente).  

• Los órganos no articulares comprometidos en la AR se ven en la Tabla 1.  

En los últimos años se ha hecho evidente la necesidad de diagnosticar la AR en las primeras semanas o meses de evolución, ya que parece fundamental iniciar tratamiento agresivo apenas se diagnostica. Como los criterios ACR no son tan claramente aplicables en este contexto,  se han sugerido algunas manifestaciones clínicas que son más frecuentes de ver en artritis persistente que más adelante pueden evolucionar  hacia una AR, por lo que su presencia debe hacer referir estos enfermos a especialistas.  

Las señales de alarma frente a un enfermo con artritis de comienzo reciente, que hacen pensar que se tratará de una artritis persistente son: 

a) Presentación con tres o más articulaciones inflamadas  b) Rigidez matinal superior a 30 minutos 

c) Sugerencia de compromiso de Metatarso o Metacarpofalángicas por la prueba de la compresión lateral del pie o de la mano. 

En el seguimiento de grupos grandes de enfermos por más de 15 años, ha aparecido un exceso de muertes de origen cardiovascular, en los cuales se han excluido las causas habituales de enfermedad coronaria, tales como diabetes, hipertensión, cigarrillo o diabetes. Se destaca la presentación clínica con dolores en el pecho atípicos o muerte súbita. Se plantea que la inflamación crónica con liberación mantenida de citokinas como el TNFα, IL‐6 e IL‐1, es un factor determinante en la aparición de enfermedad ateromatosa. 

 

 

 

Curso y pronóstico Estudios de largo plazo de la AR han demostrado que sólo un 10 % de los enfermos alcanza una remisión prolongada de la enfermedad. La mayoría de los enfermos tiene un curso lentamente progresivo que se caracteriza por exacerbaciones y mejorías.

La predicción del curso clínico de la AR inicial es un problema difícil. Son factores de mal pronósticos entre otros ser FR positivo, tener nódulos reumatoides, cursar con una poliartritis persistente, presencia de problemas psicosociales, tener manifestaciones extra articulares, tener una artritis erosiva y tener marcadores genéticos como el epítopo compartido.

Artritis reumatoídea en manos y pies Las manos y los pies son frecuentemente los sitios que primero se comprometen en AR. A medida que la enfermedad progresa se desarrollan deformaciones características y se altera su función. En estos sitios se observan algunas de las manifestaciones extra articulares de AR. Las Rx de manos y pies son las más útiles para el diagnóstico precoz y para determinar la progresión de la enfermedad. Algunos cambios articulares característicos se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3 Algunas características articulares de la mano

reumatoídea MUÑECAS

sinovitis estiloides cubital prominente subluxación y colapso del carpo desviación radial

MCFs (Metacarpofalángicas)

sinovitis desviación cubital subluxación de las articulaciones subluxación de los tendones extensores

IFPs (interfalángicas proximales)

sinovitis y quistes sinoviales deformaciones fijas en flexión o en extensión (cuello de cisne o en ojal)

PULGARES

sinovitis de MCF, IF, CMC (carpo metacarpiana) deformación en Z inestabilidad de la IF

Manos

La AR se puede presentar en las manos como sinovitis, tenosinovitis o como un síndrome de compresión del nervio mediano en el túnel del carpo. Se observa atrofia muscular leve, edema con inflamación y aumento de la vascularización. Las áreas inflamadas al tacto se sienten

más calientes y a veces hay eritema palmar.

Sinovitis: en IFP o MCF. Se manifiesta con edema o hinchazón en estas articulaciones con tirantez de la piel y dedos rígidos. Cuesta poner y sacar anillos. Se acompaña de pérdida de la musculatura interósea, lo que se observa mejor en el dorso de la mano. Hay una rigidez matutina especialmente en las manos; durante este período cuesta mucho o es imposible moverlas, doblarlas, estirarlas y empuñarlas. La sinovitis de la muñeca produce un leve edema difuso con inestabilidad de la articulación radio cubital que permite al clínico desplazar la cabeza del cúbito (signo de la tecla de piano).

Tenosinovitis: 1) edema de las vainas tendíneas dorsales en el dorso de la muñeca por compromiso de las vainas de los tendones extensores. 2) tenosinovitis en los flexores de los dedos lo que restringe el movimiento (dedo en gatillo).

Síndrome del túnel del carpo: se produce por compresión del nervio mediano en la muñeca. El techo del canal del carpo es el flexor del retináculo de la muñeca. Pequeños grados de edema por sinovitis reumatoídea producen compresión del nervio a ese nivel. Los enfermos refieren parestesias nocturnas que afectan al pulgar, índice, dedo medio y la mitad del anular.

Radiología

Las características Rx precoces incluyen en las áreas con sinovitis, edema de tejidos blandos y osteoporosis periarticular. El compromiso Rx es simétrico y compromete las MCF y las IFP. La osteoporosis puede llevar a pérdida del margen de la articulación antes de la aparición de las típicas erosiones en el borde de la articulación. Las primeras erosiones se suelen ver en el estiloides cubital. El uso de Ultrasonido y de Resonancia Magnética detecta erosiones más precozmente que las Radiografías, pero su uso está limitado por ser muy operador dependiente la ecografía y muy costosa la resonancia.

En la AR establecida los cambios son característicos. Hay gran osteoporosis periarticular, numerosas erosiones y pérdida del espacio articular. Deformidades por AR en manos y muñecas se muestran en la Tabla 3. A ésas se agregan rupturas tendinosas, con considerable pérdida de la función. Influyen la actividad (oficio) que desarrolle el enfermo (en general es peor en el lado dominante). Sin embargo la función puede ser independiente de la deformación.

Pies

El antepié puede ser el primer sitio en dar síntomas en la AR. Las MTF suelen presentar los primeros cambios Rx, aunque sean asintomáticas. Los síntomas son dolor, incomodidad al levantarse en la mañana con dolor en los dedos de los pies al caminar y al calzarse. Esto es por sinovitis en las MTF y en las bursas entre los huesos. Al examen hay dolor al ejercer presión lateral a través de las articulaciones y los dedos están separados entre ellos por la inflamación. El cojín de tejido blando situado bajo los MTF migra hacia anterior y se produce una subluxación dorsal en la articulación. Como resultado el peso del cuerpo recae en la cabeza de los MT. La subluxación de las MTF es palpable, se desarrollan callosidades muy sensibles y aparece una deformación en los dedos de los pies (dedos en garra). Los enfermos dicen que "caminan sobre piedras". Se desarrolla hallux valgus (juanete) en el dedo gordo y el “juanetillo” o “juanete de sastre” en el dedo chico. Es una medida útil examinar los zapatos como una guía para saber como se protege el pie y donde hay presión extra.

Rodillas

Es común el compromiso precoz en una o ambas rodillas; la sinovitis se observa como derrame. A veces se desarrollan quistes (en el hueco poplíteo se llaman quistes de Baker) que extruyen hacia posterior o se rompen. En etapas tardías la laxitud de los ligamentos laterales y cruzados es común y el enfermo nota inestabilidad de la rodilla. Se acompaña de atrofia muscular del cuádriceps, lo que aumenta su inestabilidad. La rodilla duele menos en posición en flexión, por lo que muchos enfermos resultan con fibrosis capsular y acortamiento de los músculos con una deformidad fija en flexión. Al inicio la Rx muestra derrame, luego pérdida de espacio articular por pérdida de cartílago y erosiones en los márgenes articulares. Eventualmente aparece colapso de los cóndilos tibiales con deformación en valgo o en varo. Más común en AR es la rodilla en valgo.

Columna cervical

En la columna cervical aparece sinovitis de las articulaciones espinales. Se puede desarrollar una lesión especialmente grave por subluxación cervical en el nivel C1-C2 (atlanto-axial). Los síntomas de la mielopatía por AR son habitualmente de comienzo lento, no siempre acompañado de dolor cervical. Lo más frecuente son parestesias de las manos y, al examen físico, aparece hiperrreflexia, acompañada o no de signo de Babinski. Lo habitual es que un paciente con AR de larga data presente hiporreflexia como resultado de la atrofia muscular, contracturas articulares y probable neuropatía periférica. Por lo tanto, el hallazgo de una hiperreflexia debe alertar acerca de la posibilidad de compromiso cervical por AR.

Otras articulaciones comprometidas en la AR son las caderas, el retropié,

los tobillos, los codos y los hombros. Ver Tabla 1.

Laboratorio Es frecuente la presencia de Anemia con las características de enfermedad crónica, como también la presencia de trombocitosis y, a veces, discreta leucocitosis. La VHS suele estar elevada sobre 30 mm/h.

Factor Reumatoide (FR): Son autoanticuerpos, generalmente de tipo IgM, dirigidos contra el fragmento Fc de la IgG. En el 80% de los enfermos el FR está presente, especialmente en la etapa inicial de la enfermedad. Su sola presencia no es diagnóstica, ya que se puede encontrar también presente en otras enfermedades del tejido conectivo, en algunos enfermos con infecciones crónicas por bacterias, hongos y parásitos y en algunas otras enfermedades inflamatorias crónicas e idiopáticas.

Péptidos Citrulinados. Se producen por acción de las peptidilarginina deiminasas sobre los residuos de arginina. Se encuentran en diversas condiciones inflamatorias y también en la sinovial reumatoide, sin embargo, es en la AR la única situación en que aparecen anticuerpos contra estos péptidos.

La presencia de estos autoanticuerpos es más específica que el Factor Reumatoide para el diagnóstico de la enfermedad. Se puede encontrar presente años antes que ella se haga evidente, y se la ha asociado a una enfermedad más grave.

Líquido sinovial: es del tipo inflamatorio: el aspecto es turbio y la viscosidad está disminuida, con un recuento celular que varía entre 5 mil a 50 mil células/mm3, en su mayoría PMN.

Imagenología-Radiología: osteoporosis periarticular, edema de partes blandas. Luego disminución de espacio articular y erosiones en los márgenes articulares. En etapa tardía puede aparecer anquilosis. Otros estudios como el cintigrama óseo rara vez se requieren en la práctica clínica.

Biopsia: por artroscopía o por punción, se puede observar el pannus característico. No es práctico para el diagnóstico, salvo en los raros casos en que la presentación de la AR es la de una monoartritis crónica (25 % en algunas series) de rodilla, por ejemplo.

Tratamiento de la Artritis Reumatoídea

Son muy importantes las medidas generales de educación, reposo adecuado, terapia física y terapia ocupacional. A todos los enfermos con AR se les debe aconsejar para que alternen períodos de reposo (de modo de disminuir la inflamación debida a estrés mecánico) con períodos de actividad articular (para mantener los rangos de movilidad articular y la potencia muscular). Hay que individualizar cada paciente para indicar férulas de reposo en la muñeca, bastones, muletas o aparatos ortopédicos de apoyo. Existe consenso general acerca de que la progresión radiológica con destrucción gradual del cartílago y del hueso, que conduce a deformación articular, ocurre invariablemente en la mayoría de los pacientes. Los estudios prospectivos a largo plazo en la AR señalan una declinación progresiva de la capacidad funcional a lo largo del tiempo.

Sin embargo, en los últimos años, la introducción del concepto de tratamiento precoz, rigurosamente controlado y agresivo junto con el desarrollo de nuevas modalidades terapéuticas, está cambiando este pronóstico tan ominoso de la enfermedad, ya que el porcentaje de remisión ha ido aumentando y la aparición de erosiones se retarda notablemente.

Esta situación exige que en la AR se establezca el diagnóstico correcto rápido para iniciar un tratamiento oportuno.

Hay un grupo minoritario de enfermos que hacen una evolución más benigna, pero eso no es lo más frecuente.

Pronóstico en relación con tratamiento de la Artritis Reumatoídea

El comienzo gradual o insidioso es más frecuente que el comienzo brusco. Sobre el curso de la AR alrededor del 20 % de los pacientes tendrá un curso monocíclico y la AR disminuirá en unos 2 años. El otro 80 % va a tener un curso policíclico o progresivo. La AR es una de las causas de invalidez comunes por las que la gente debe acogerse a jubilación por enfermedad. En un estudio reciente se encontró que el porvenir de un paciente con AR después de 12 años de enfermedad era que el 20 % había mantenido su capacidad funcional y un 80 % estaba parcialmente incapacitado (en un 12 % a 16 % esta invalidez será total). Otro estudio demostró que la expectativa de vida se acorta en 7 años para los hombres y en 3 años para las mujeres. Este desenlace parece tan sombrío como el de los pacientes que padecen diabetes, enfermedad de Hodgkin y accidentes vasculares encefálicos. Los factores que contribuyen al mal pronóstico vital son la presencia de manifestaciones extra-articulares de la AR, las infecciones y las complicaciones de los medicamentos como la

toxicidad gastro-intestinal de los antiinflamatorios no esteroidales (AINEs).

AR activa comparada con AR inactiva. Estas son dos situaciones importantes para el tratamiento.

Las características de la enfermedad en los períodos de actividad son rigidez matutina que dura 30 minutos o más; fatiga y malestar general; una poliartritis con dolor articular y al examen físico la palpación de las articulaciones dolorosas o sensibles que muestra una hinchazón articular que es blanda al ser tocada o con edema de las vainas tendíneas o ambas. La VHS y la PCR suelen elevarse en los períodos de inflamación.

Un enfermo se encuentra en fase de inactividad o de remisión si durante 3 meses no ha tenido hinchazón articular dolorosa, si tiene una rigidez matutina que dura menos de 15 minutos, no hay inflamación con sinovitis al examen físico y la VHS es menor de 30 mm/hora.

El tratamiento de la AR ha cambiado considerablemente en los últimos 15 años. Hay tres factores que han contribuido: 1.- El inicio precoz de tratamiento agresivo, ojalá en el primer año de enfermedad. 2.- Control estricto del tratamiento, buscando la mejor estrategia terapéutica, evaluando constantemente cada 6 a 8 semanas. 3.- La introducción de los tratamientos llamados biológicos.

De este modo, es posible ahora controlar mejor la enfermedad, retardando la aparición de erosiones, disminuyendo la inflamación y mejorando la calidad de vida, sin embargo no es posible aún, curar la enfermedad.

Terapia con drogas Tres clases de drogas son las utilizadas habitualmente:

• Antiinflamatorios no esteroidales y analgésicos. • Esteroides. • Drogas Modificadoras del curso de la AR (DMARs) • a) Antirreumáticos de síntesis. • b) Antirreumáticos Biológicos

• Antiinflamatorios No Esteroidales (AINES)

Disminuyen el dolor y la inflamación. Hay numerosos AINEs los que no

son más eficaces como antiinflamatorios que la aspirina tradicional, pero pueden ser mejor tolerados. Si el AINE elegido no es suficiente en disminuir el dolor y la inflamación (luego de 2 semanas de terapia al menos), se puede cambiar a otra variedad de AINE. No hay beneficio en combinar AINEs entre sí y, por el contrario, aumentan las complicaciones (alergias, daño al tubo digestivo). Ocasionalmente, se puede utilizar con éxito sólo analgésicos (Paracetamol por ejemplo), lo que disminuye el riesgo de los efectos adversos de los AINEs. Los antiinflamatorios ayudan a reducir el dolor y la inflamación, pero no eliminan por completo los signos y síntomas de AR activa. Inhiben uno o ambos tipos de enzima ciclooxigenasa COX-1 (constitutiva) y COX-2 (en órganos inflamados). El bloqueo selectivo de COX-2 por el celecoxib, no difiere en los efectos antiinflamatorios de los AINEs convencionales pero tienen a su favor los menores efectos adversos gastrointestinales, especialmente menos hemorragias del aparato gastrointestinal superior. A pesar de estas ventajas tan importantes se deben considerar sus reacciones adversas como alergias y retención de líquido por lo que se deben usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal.

Corticoesteroides. (CS)

Se utilizan en dosis bajas y para algunos enfermos. El uso de CS (habitualmente 7,5 mg/día o menos de prednisona por 1 a 6 meses) exige que ambos, el médico y el enfermo, conozcan bien los numerosos efectos colaterales potenciales. Los CS pueden retardar el daño articular al interferir con las actividades de la membrana celular, inhibir la síntesis de prostaglandinas y de leucotrienos. Utilizados en conjunto con los agentes antirreumáticos pueden cubrir el lapso que ellos demoran en comenzar a actuar y otorgarle al paciente un período confortable con buena capacidad funcional. Se debe vigilar el desarrollo de efectos adversos como hipertensión arterial, hiperglicemia y osteoporosis.

DMARs

a) Antirreumáticos Sintéticos

Agentes antimaláricos:

Cloroquina e Hidroxiclororoquina, se acumulan en los tejidos y tienen vida media prolongada. El comienzo de su acción es tardío, 3 a 5 meses. Se utilizan en el tratamiento de la AR y del Lupus eritematoso y otras enfermedades del tejido conectivo desde los años cincuenta. Las reacciones adversas incluyen indigestión, exantema cutáneo, alteraciones visuales y retinopatía. La toxicidad de la retina es baja en las dosis recomendadas que son hasta 4 mg / kilo de peso ideal para la cloroquina difosfato y de hasta 6mg / kilo día peso ideal, para la hidroxicloroquina

sulfato, la que es mucho menos tóxica para la retina. Aunque no hay datos de la relación costo efectividad de la monitorización por oftalmología, se recomienda control cada 6 meses con oftalmólogo para la cloroquina y cada 1 año para la hidroxicloroquina. Si aparecen indicios de retinopatía se suspende el tratamiento.

Mecanismo de acción:

Inhibe a las enzimas lisosomales; inhibe in vitro las respuestas de PMN y de linfocitos; inhibe in vitro la liberación de IL-1 y protegería al cartílago in vitro. Altera la presentación de antígenos.

Metotrexate (MTX)

Ha demostrado ser la droga de elección en el tratamiento de la AR, contra la que se comparan todas las que son propuestas para tratar esta enfermedad.

Es de acción rápida, 3 a 4 semanas. La sinovitis desaparece en 1 a 2 meses y hay sensación de bienestar. Es un agente efectivo y bastante seguro para el tratamiento de la AR. También se usa para tratar la sinovitis de otras enfermedades del tejido conectivo. Se usa en una dosis una vez por semana; las dosis se han de ajustar según respuesta y según toxicidad, a partir de 7,5 mg hasta 25 mg semanal. Es de uso oral, intramuscular o subcutáneo. Hay que hacer énfasis en NO usarlo a diario en estos enfermos acostumbrados a tomar numerosas tabletas todos los días. En general a los 6 meses de uso el MTX ha alcanzado su acción máxima. Son contraindicaciones absolutas para su prescripción una enfermedad renal preexistente o una enfermedad hepática o el abuso de alcohol. En estas tres condiciones la toxicidad del MTX es alta. Como es un teratogénico hay que poner gran cuidado al administrarlo a mujeres en edad fértil, haciendo ver el riesgo de embarazo bajo ese tratamiento. Si estando con MTX, la mujer desea embarazarse, debe suspenderse tres meses antes de la concepción. Si es el hombre el que está en tratamiento, se suspende 1 mes antes. Está absolutamente contraindicado usarlo durante el embarazo.

Son complicaciones potenciales graves la mielosupresión y la neumonitis por MTX.

Efectos adversos comunes son dolor abdominal, náuseas, estomatitis y más raro diarrea; ceden en general a la disminución de la dosis y al agregar terapia con ácido fólico. La Hepatotoxicidad por tratamiento con MTX es común, con elevación de enzimas hepáticas, las que se normalizan al retirar la droga; la fibrosis o cirrosis hepática es muy rara. Por MTX es frecuente la anemia macrocítica, y más raras son neutropenia

y pancitopenia. Puede haber alopecía que cede al bajar las dosis. En el sistema respiratorio hay neumonitis, más frecuente en pacientes fumadores lo que obliga a suspender la droga. A veces se infecta secundariamente esta neumonitis con gérmenes oportunistas. Los pacientes en tratamiento con MTX tienen mayor riesgo de hacer infección por virus Herpes zoster. La dosis de suplemento de ácido fólico es 1 mg al día o 5 mg una vez por semana, administrado 24 horas después del Metotrexato. Parece reducir la frecuencia de algunos efectos adversos como la estomatitis, el adelgazamiento del pelo y la mielosupresión.

Mecanismo de acción:

Es controvertido. El MTX es un análogo del ácido fólico y de la aminopterina, inhibe la enzima dihidrofolato reductasa. Circula unido a albúmina sérica y es metabolizado por el hígado. Disminuye la actividad de la thymidilato sintetasa y así altera la síntesis de DNA. Disminuye la quimiotaxis de los PMN, reduce los receptores solubles de IL-2.

Leflunomida:

Es un agente nuevo desarrollado para el tratamiento de la AR. Su eficacia clínica es similar a la del MTX. Sus efectos adversos son exantema, polineuritis, alopecía, alergia, baja de peso, diarrea, trombocitopenia y hepatotoxicidad.

Mecanismo de acción:

Es un inmunorregulador. Inhibe de un modo reversible la enzima dihidroorotato deshidrogenasa a la que se une el metabolito activo de la leflunomida, por lo que se reduce la producción de uridina y por lo tanto de UDP; y así inhibe la síntesis de novo de las pirimidinas. Las células en proliferación activa como son los linfocitos autoinmunes activados aumentan la síntesis de nucleótidos de 8 a 16 veces; los niveles bajos de uridina detienen a estas células en la fase G1 del ciclo celular, lo que se produce por activación del proto-oncogen P53. Otros mecanismos de acción de la leflunomide son que inactiva a la enzima tirosinakinasa lo que interfiere con la activación de los linfocitos T; inhibe la adhesión de los leucocitos al endotelio; altera la síntesis de citoquinas, aumenta las que son inmunosupresoras: TGFβ 1 y disminuye a las inmunoestimuladoras: IL-2. También inactiva a la enzima ciclooxigenasa COX-2, y así tiene un efecto antiinflamatorio.

Sulfasalazina:

Se desarrolló en los años treinta para el tratamiento de la AR. Es mejor que el placebo en la AR y en las espondiloartropatías. La mitad de los

pacientes desarrolla algún efecto adverso durante los primeros 4 meses de terapia como exantema cutáneo, náuseas, dolor abdominal, elevación de las enzimas hepáticas, oligoespemia, alteraciones del sistema nervioso central y discrasias sanguíneas en los portadores de déficit de la enzima glucosa 6 fosfato deshidrogenasa.

Mecanismo de acción:

Es una combinación de dos drogas sulfapiridina y ácido 5-amino salicílico. Inhibe la migración de los PMNs, reduce la respuesta linfocitaria e inhibe la angiogénesis.

Azatioprina:

Es un inmunosupresor y es otra opción en la terapia de la AR si otros agentes han fallado. Si bien es igualmente efectiva que otros DMARs la toxicidad es mayor. Sería de más utilidad en presencia de manifestaciones extra-articulares graves de la AR. Se utiliza en AR, Lupus eritematoso y en otras enfermedades del tejido conectivo donde se ha demostrado que es superior a placebo y que tiene un efecto ahorrador de esteroides, es decir permite indicar dosis menores de esteroides en los enfermos. Son manifestaciones adversas comunes la diarrea, náuseas y vómitos. Son graves pero más raras y obligan a suspender la droga la supresión de la médula ósea y la hepatitis. Un problema es que se asocia con el desarrollo tardío de enfermedades linfoproliferativas luego de tratamientos prolongados. Está contraindicado el uso de azatioprina en los sujetos portadores de déficit de la enzima de los eritrocitos tiopurina metiltransferasa.

Mecanismo de acción:

Es un análogo de las purinas que interfiere en la síntesis de DNA (adenosina y guanina) e inhibe la proliferación de linfocitos.

Ciclofosfamida.

Es un agente alquilante derivado de la mostaza nitrogenada, se usa por vía oral o intravenosa (IV). La vida media en el plasma es de 2 a 10 horas. Es convertida a su metabolito activo por el hígado y así causa su efecto inmunosupresor y citotóxico. Es una droga demostradamente efectiva en la AR grave con vasculitis. Las dosis habituales son de 50 mg oral a 150 mg oral (alrededor de 0,7 a 3 mg / kilo día) y en general en clínica se prefiere el uso IV ya que permite que las dosis totales acumulativas de ciclofosfamida sean menores y posiblemente que haya una menor toxicidad mediante dosis en bolos intermitentes de ciclofosfamida de 0,5 a 1 g IV por bolo (alrededor de 0,5 a 1 g metro cuadrado de área de

superficie corporal) cada 4 a 6 semanas. Los efectos adversos son frecuentes: neutropenia, supresión de la médula ósea; inmunosupresión con un riesgo aumentado de infecciones por germenes habituales y no habituales; supresión gonadal en mujeres (esterilidad, menopausia prematura) y en hombres; la cistitis hemorrágica que tiene un potencial de transformarse en cáncer vesical; y un aumento de la frecuencia de linfomas y de otras neoplasias hematólogicas a veces mucho tiempo después de haber discontinuado la droga.

Mecanismo de acción:

Mediante "cross-linking" de DNA conduce a muerte celular. Disminuye los linfocitos T y B de la circulación.

Otros antirreumáticos como la d-penicilamina, minociclina, clorambucil, ciclosporina, sales de oro y otros, ya no se usan frente a la mayor efectividad y menor toxicidad de los antimaláricos, MTX, Sulfasalazina y Azatioprina. La Ciclofosfamida en AR tiene un uso muy limitado, circunscrito al tratamiento de la vasculitis reumatoide.

b) Antirreumáticos biológicos

La investigación en la respuesta inmune ha permitido ir identificando mecanismos de inflamación que son susceptibles de bloquear, ya sea con anticuerpos monoclonales contra determinadas moléculas o con receptores solubles generados en los laboratorios, que impiden la unión de determinada citokina a su receptor en las células.

Antagonistas del factor de necrosis tumoral - alfa (TNF-α )

Anticuerpos monoclonales contra el TNF:

El Infliximab (Remicade). Es un anticuerpo monoclonal quimera, porque la región hipervariable es de ratón. Se usa i.v. cada uno o dos meses.

El Adalimumab (Humira). Es un anticuerpo monoclonal humanizado, que se usa subcutáneo cada 1 o 2 semanas.

Receptor soluble del TNF. Es el Etanercept (Enbrel). Impide que el TNFalfa que circula como trímero, se una a dos receptores en las células para transducir señales, al bloquearse dos de sus tres sitios de unión. Se usa subcutáneo en dosis de 50 mg semanal.

Si bien estos tres compuestos bloquean el TNF, su efecto biológico no es

igual. Por ejemplo, el Infliximab es útil en la AR y también en la enfermedad de Crohn, en tanto que el Enbrel sólo es efectivo en la AR y no en el Crohn.

Antagonistas de la Interleukina 6.

Tocilizumab (Actemra) es un anticuerpo monoclonal anti receptor de Il-6. Se usa i.v. cada mes.

Bloqueadores de la activación de Linfocitos T

Abatacept (Orencia), es la molécula CTLA4 que se une a CD80 86 en la célula presentadora de antígeno, impidiendo la activación de los linfocitos T. Se usa i.v. cada mes.

Citotoxicidad dirigida a los linfocitos B

Conocido desde hace muchos años para tratar linfomas, se usó en AR por primera vez a comienzos de los 2000. Es el Rituximab (Mabthera), monoclonal anti CD20, que se usa en dos dosis de 500mg o 1000mg i.v. separadas por 15 días. Lleva a la desaparición en la sangre de los linfocitos B. Este efecto no sólo altera la producción de anticuerpos sino que afecta la respuesta inmune en forma que no ha sido del todo aclarada, con beneficio marcado en enfermos con AR.

Antagonista fisiológico del receptor de la Interleukina 1.

Anakinra (Kineret), se desarrolló para bloquear el efecto proinflamatorio de la interleukina 1, pero el resultado clínico no fue lo esperado y su uso en AR es casi nulo. Sin embargo ha habido muy buenos resultados en algunas formas de AR juvenil y en algunos enfermos con Gota de difícil manejo.

Todos estos agentes (excepto la Anakinra) tienen un potente efecto antiinflamatorio en AR, retardando o suprimiendo la aparición de erosiones articulares. Son capaces de inducir remisión de la enfermedad en un porcentaje variable de enfermos. La asociación de un biológico con Metotrexato aumenta el efecto antiinflamatorio y es la norma de uso de ellos, aunque si hay intolerancia al Metotrexato, podría usarse otro fármaco, como la Leflunomida o la Azatioprina. Ninguno de estos biológicos puede usarse en embarazo por falta de experiencia en esa situación. La aparición de este tipo de medicamentos ha abierto una veta terapéutica enorme, en la medida que se va desentrañando la respuesta inmune y se encuentran nuevas vías susceptibles de ser blanco de estos

tratamientos.

Hay que hacer notar, que estos compuestos no están exentos de riesgos, porque al bloquear determinadas vías pueden también limitar la capacidad de respuesta normal del organismo, especialmente en la defensa a gérmenes. Con la experiencia acumulada, es imprescindible descartar la infección tuberculosa antes de la indicación de biológicos en AR, de acuerdo a pautas internacionales.

Al iniciar un tratamiento con un DMAR, vale la pena consignar la normalidad de una Rxfía de tórax, hemograma, recuento de plaquetas, creatininemia, serología para Hepatitis B y C, fosfatasas alcalinas, SGOT, SGPT y albuminemia. Al tomar estas precauciones se evita el iniciar estas drogas en individuos que padecen además una tuberculosis pulmonar, o una hepatitis B o C o que tienen una insuficiencia renal; todos estos pacientes pudieran hacer complicaciones muy graves al usar estas drogas. El uso de un inmunosupresor en estas condiciones es difícil y se debe hacer con las precauciones del caso. Si el enfermo presentara factores de riesgo para SIDA descartar que sea un portador del virus de la inmunodeficiencia humana adquirida VIH.

Como se usan los DMARs en AR Las drogas modificadoras de la AR (DMARs) se asocian con una reducción de la morbilidad y mortalidad de los enfermos con AR. Se deben utilizar apenas se establece el diagnóstico y antes de que se presenten las erosiones de la enfermedad. Habitualmente se usan junto con los AINES y con dosis de prednisona entre 2,5 mg y 10 mg / día si es necesario. En la tabla 4 hay una lista de algunos de los DMARs en uso actual.

Tabla 4. Tratamiento con algunos DMARs para la Artritis

Reumatoídea. Drogas Dosis En el

Seguimiento.

Posibles efectos tóxicos de temer que requieren observación.

Cómo vigilar los efectos adversos de la droga

tóxicos de temer que requieren observación.

Prednisona

Comprimidos de 1, 5, 20 mg.

Por sinovitis: 2,5 mg a 12,5 mg/día

Por AR extra-articular (vasculitis) de 20 a 60 mg/día según respuesta

Hipertensión

Hiperglicemia

Osteoporosis

Al inicio:

Presión arterial, Perfil bioquímico, Perfil lípidos

Densitometría ósea en pacientes de alto riesgo.

Seguimiento con presión arterial, glicemia, lípidos

Hidroxicloroquina

Plaquinol.

Comprimidos de 200 mg

200-400 mg (tomar con los alimentos)

Máximo 6 mg/kg de peso ideal

Daño en la mácula

Examen anual por oftalmólogo

Metotrexate.

Inactiva la dihidrofolato reductasa. Antagonista del ácido fólico.

Comprimidos de 2,5 mg

Frasco ampolla de 50 mg en 2 ml y 5 ml.

7,5 a 25 mg

Dosis una vez por semana

Por vías oral o intra muscular o sub cutánea.

Agregar ácido fólico 1 mg al día

Supresión de la médula ósea

Fibrosis hepática

Cirrosis hepática

Fibrosis pulmonar o infiltrados pulmonares.

Cada 4-8 semanas:

Hemograma con Recuento de plaquetas, SGOT, SGPT, fosfatasas alcalinas.

Sulfasalazina

Azulfidine. Mezcla de sulfa y aspirina.

Comprimidos de 500 mg

2 a 3 g en 2 a 4 dosis

Supresión de la médula ósea

Al inicio cada 2-4 semanas y luego cada 3 meses: Hemograma, Recuento de plaquetas, SGOT, SGPT, Creatininemia.

Leflunomide

Arava. Inhibe la síntesis de las pirimidinas. Comprimidos de 100 mg y de 20 mg

100 mg al día por 3 días y luego se continúa con 10 a 20 mg al día

Trombocitopenia

Hepatotoxicidad

Diarrea

Cada 4-8 semanas

Hemograma con Recuento de plaquetas,

, SGOT, SGPT, fosfatasas alcalinas.

Sales de Oro intra muscular

Frasco Ampolla de Anitur de con 50 mg de auro tioglucosa por ml en 10 ml. Frascos de Crytioro 50 mg y Aurotioglucosa en 50 mg polvo suspensión

Dosis semanal o cada 10 días. 10 mg la primera semana, luego 25 a 50 mg la semana hasta completar 1g. Dosis mensual: después de completar un total de 1 gramo se reduce la dosis a 25 o 50 mg al mes.

Supresión de la médula ósea

Proteinuria

Hemograma con Recuento de plaquetas,

Examen de orina completo o dipstick para proteinuria cada 2 semanas hasta que la dosis sea estable. Luego antes de la próxima inyección.

Azatioprina

Comprimidos de 50 mg de azatioprina o imurán.

De 50 a 150 mg al día en 1 a 3 dosis; según peso corporal (2 mg Kg / día)

Supresión de la médula ósea

Hepatotoxicidad

Enfermedades linfoproliferativas

Hemograma con Recuento de plaquetas cada 1 a 2 semanas mientras se ajusta la dosis y luego cada 1 a 3 meses

imurán. según peso corporal (2 mg Kg / día)

Hepatotoxicidad

Enfermedades linfoproliferativas

semanas mientras se ajusta la dosis y luego cada 1 a 3 meses

Ciclofosfamida

Uso Restringido a Vasculitis reumatoídea

Endoxán

Comprimidos de 50 mg

Ampollas de 200 o 500 mg

50 a 150 mg dosis oral o 500 mg a 1 g al mes vía IV (0,5 a 1 g por metro cuadrado de ssuperficie corporal). Ingesta de líquidos a 3 l de agua día y / o MESNA

Supresión de la médula ósea

Enfermedades linfoproliferativas

Cánceres

Cistitis hemorrágica

Hemograma con Recuento de plaquetas cada 1 a 2 semanas mientras se ajusta la dosis y luego cada 1 a 3 meses.

Sedimento urinario cada mes y después de haber suspendido la droga cada 6 a 12 meses para siempre.

Elección de un DMAR. La elección de la droga depende de la gravedad de la enfermedad y de las condiciones del paciente por los posibles perfiles de toxicidad frente a ellas. En la elección de un DMAR el paciente debería participar informadamente. El metotrexate y casi todos los DMARs, con la excepción de la hidroxicloroquina y talvez la azatioprina, son potencialmente teratogénicos. Muchas mujeres con AR están en edad fértil lo que se debe tener en cuenta.

En pacientes con AR que tienen una actividad leve o no intensa, que es la minoría, la hidroxicloroquina suele ser la droga elegida porque es fácil de usar y la retinopatía es muy poco frecuente en dosis apropiadas. En general el comienzo de la acción es lento 3 a 4 meses y el efecto máximo posible de obtener es evidente a los 6 meses. La retinopatía por cloroquina es muchísimo más frecuente, así este antimalárico pese a que su costo es bajo y es muy accesible a los enfermos no es recomendable en tratamientos crónicos.

En pacientes con enfermedad moderadamente activa o AR grave de reciente inicio la mayoría de los reumatólogos suele elegir al metotrexate o a veces a la azulfidina como primera droga. El metotrexate es para muchos la droga de elección. Una respuesta favorable se logra en general alrededor de 2 a 4 meses y se espera entre 3 a 6 meses antes de decidir que estos agentes son inactivos a dosis máximas y antes de continuar al paso siguiente. Con el metotrexate a los enfermos se les aconseja moderar el consumo de alcohol a 1 vaso de vino al día, y no se indica en alcohólicos. En los pacientes en que la enfermedad siguió activa pese a estas drogas se pueden usar combinaciones de metotrexate con azulfidine o hidroxicloroquina o leflunomida, buscando la remisión de la enfermedad.

En Chile el acceso a medicamentos biológicos es restringido, por el alto costo del mismo. Si bien la reciente introducción del sistema AUGE para la AR ha facilitado su tratamiento, éste consulta el uso de biológicos en un número muy reducido de enfermos.

Tratamiento de Rehabilitación. Los objetivos de la terapia son aliviar el dolor, controlar la inflamación y prevenir o impedir la destrucción articular. Un objetivo fundamental de la terapia es preservar y cuidar las capacidades y habilidades del enfermo para que ejecute sus actividades de la vida diaria en su casa, ejerza su trabajo y pueda participar activamente en cosas entretenidas y en la vida social. Las intervenciones apropiadas y a tiempo no sólo disminuirán los síntomas de la AR sino que pueden detener su progreso. Para el logro de estos objetivos es vital la participación del médico general en el reconocimiento precoz de los síntomas de AR, en el diagnóstico temprano y en el tratamiento con las drogas más adecuadas a las fases de la enfermedad. La educación que sobre la enfermedad se provea al paciente y a su familia debiera ser optimista ya que los resultados con las terapias actuales permiten este optimismo.

Modalidades físicas como la protección articular, aparatos de órtesis (como las férulas de reposo o correctoras, bastones, sillas de rueda, calzado) y de adaptación y los ejercicios físicos mejoran los síntomas, el funcionamiento y el ánimo y bienestar de los enfermos. El reposo adecuado reduce la fatiga asociada con la AR activa y el reposo de las articulaciones inflamadas disminuye los síntomas de la inflamación. Se puede enseñar a alternar reposo con ejercicio. Para lo anterior es importante el contar con un equipo de profesionales especialmente entrenados en el tratamiento de pacientes con AR y conocedores de la enfermedad como médicos de medicina física y rehabilitación y de los kinesiólogos que practican terapia física con modalidades como medidas de protección articular, aplicación de medidas físicas para el dolor (frío-calor, baños de contraste o de parafina, ultrasonido, TENS) y ejercicios que fortalecen la musculatura aún en miembros con articulaciones

inflamadas, estos profesionales ponen especial atención en mantener la deambulación y la movilización independiente de los enfermos. Los terapeutas ocupacionales se dedican en especial a las manos, practican terapia mediante actividades de juego o recreación, domésticas y laborales. Enseñan medidas de protección articular y diseñan adaptaciones laborales y para las actividades de la casa: cocinar, bañarse, vestirse, hacer el aseo y el lavado y para distintos juegos o artesanías. Ellos están orientados según los intereses, preferencias y necesidades de cada enfermo. Desgraciadamente en Chile un equipo de profesionales dedicado a la rehabilitación en AR no está en funciones.

Referencias 1. Lipsky P.Rheumatoid Arthritis. HARRISON’S PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE. Mc Graw Hill. 15th edition. 2001: 1929-1937 2. Canoso JJ. RHEUMATOLOGY IN PRIMARY CARE. Ed. WB SAUNDERS. PHILADELPHIA. 1997 3. KLIPPEL-DIEPPE. ATLAS OF PRIMARY CARE 4. Matteson EL. Current treament strategies for rheumatoid arthritis. Mayo Clin Proc 2000, 75:69-74