Artritis reumatoidea: Panorama de la enfermedad. El impacto de la AR La AR es una enfermedad...
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Artritis reumatoidea:
Panorama de la enfermedad
El impacto de la AR
• La AR es una enfermedad inflamatoria crónica destructiva que tiene síntomas tanto articulares como sistémicos1
• La AR afecta al 0,3–1% de la población mundial adulta2
• La incidencia de AR fluctúa entre alrededor de 20–300 casos por 100.000 adultos por año3
• Hasta 40% de los pacientes queda incapacitados para trabajar dentro de los 5 años del diagnóstico (50% a los 10 años)4
• La expectativa de vida de quienes sufren AR es menor4
1. Smolen JS and Steiner G. Nat Rev Drug Discov 2003; 2:473–488;2. WHO – www.who.int/chp/topics/rheumatic/en/;
3. Reportre OMS– www.who.int/healthinfo/statistics/bod_rheumatoidarthritis.pdf;4. NICE Rheumatoid Arthritis Consultation Document 2006; www.nice.org.uk.
Manifestaciones articulares de la AR
• Afecta pequeñas articulaciones de las manos y de los pies, así como grandes articulaciones
• Inflamación/proliferación del sinovio con formación de pannus
• Las erosiones óseas subcondriales y la degradación del cartílago generan daño articular estructural
• Destrucción de las estructuras de soporte articular
• Una causa importante de discapacidad
Firestein G. Nature 2003; 423:356–361.
La destrucción articular es el sello distintivo de la AR
Tibia
Cartilago
Sinoviocitos
Membrana sinovial
Cápsula
Fémur
Plasmocitos
Angiogénesis Neutrófilos
Célula T
Célula B
Vellosi-dades
sinoviales
Hueso erosionado
Pannus
Articulación sana Articulación reumatoidea
Choy E and Panayi G. N Eng J Med 2001; 344:907–916.
La AR está caracterizada por dolor, rigidez y tumefacción articular
Destrucción articular debido a pérdida de hueso y de cartílago
Manifestaciones sistémicas de AR
• Anemia1
• Osteoporosis2
• Dolor3
• Fatiga4
• Enfermedad pulmonar intersticial5
• Pleuritis5
• Vasculitis5
• Caquexia6
• Producción de autoanticuerpos7
• Diferenciación y homeostasis periférica anormal de linfocitos7
• Fiebre7
• Hipergammaglobulinemia7
• Trombocitosis8
• Incremento de enfermedad cardiovascular9,10
1. Fitzsimons E, et al. Lancet 2002; 360:1713–1714; 2. Solomon DH, et al. Arthritis Rheum 2006; 55:873–877;3. McCabe CS. Musculoskeletal Care 2004; 2:75–89; 4. Olsen N, et al. N Engl J Med 2004; 350:2167–79;
5. Turesson C and Matteson EL. Curr Opin Rheum 2004; 16:206–211;6. Walsmith JM and Roubenoff R. Int J Cardiol 2002; 85:89–99;
7. Yoshizaki K, et al. Springer Semin Immunopathol 1998; 20:247–259;8. Kacena MA and Horowitz MC. Curr Opin Rheum 2006; 18:405–410;
9. del Rincon ID, et al. Arthritis Rheum 2001; 44:2737–2745;10. Snow MH and Mikuls TR. Curr Opin Rheum 2005; 17:234–241.
La AR representa una carga económica importante para el paciente y los sistemas de salud
• Una revisión sistemática de 15 estudios de costo por enfermedad* reveló que el impacto económico de la AR es sustancial
Cooper NJ. Rheumatol 2000; 39:28–33.
* Los estudios fueron realizados en EE.UU (11), Canadá(1), Suecia (1), Países Bajos (1) y el Reino Unido (1)† Equivalente a EUR 3921 de costos directos y a EUR 3991 de costos indirectos
0
2,000
3,000
4,000
5,000
6,000
Costos directos Costos indirectosMed
ia d
e co
sto
an
ual
po
r p
acie
nte
($)
1,000
USD 5720† USD 5822†
1. Klareskog L, et al. Nat Clin Pract Rheumatol 2006; 2:425-433;2. van der Helm-van Mil AH, et al. Arthritis Rheum 2007; 56:1728–1735;
3. Smolen JS, et al. Lancet 2007; June 13 (Epub ahead of print);4. Begovich A, et al. Am J Hum Genet 2004; 75:330–337;
5. WHO report – www.who.int/healthinfo/statistics/bod_rheumatoidarthritis.pdf;6. Symmons D and Harrison B. Rheumatology 2000; 39:835–843.
Factores de riesgo para el desarrollo de AR
Factores de riesgo genético Factores de riesgo ambiental
Alelos HLA-DR1–3 >80% de los pacientes tienen el alelo HLA-DR1*04
Tabaquismo1,2
Alelo menor PTPN224 Codifica la proteína tirosina fosfatasa tipo 22 no receptora
Factores de riesgo médico6 Transfusiones de sangre previas Enfermedades autoinmunes
Género femenino5
La AR es el doble de común en mujeres
Obesidad6
Criterios del American College of Rheumatology (ACR) para el diagnóstico de AR
• Se requieren al menos 4 de 7 criterios para el diagnóstico:
1. Rigidez matinal durante 1 hora como mínimo
2. Inflamación (líquido o tumefacción de tejidos blandos) en ≥3 articulaciones
3. Inflamación de muñeca y articulaciones de los dedos
4. Inflamación bilateral de articulaciones
5. Nódulos reumatoides
6. Elevación de los niveles séricos del factor reumatoideo
7. Cambios radiográficos típicos en la mano o la muñeca
8. Criterios 1–4 deben estar presentes durante 6 semanas como mínimo
• Criterios 1–4 deben estar presentes durante 6 semanas como mínimo
Arnett FC, et al. Arthritis Rheum 1988; 31:315–324.
Fisiopatología: características claves del sistema inmune
• Una red compleja de órganos, tejidos, células y productos celulares tales como citoquinas y anticuerpos que defienden contras las células anormales, patógenos y sustancias extrañas no infecciosas
• Inmunidad innata
• Respuesta inmune rápida pero no específica
• Inmunidad adaptativa
• Respuesta inmune menos rápida pero más específica
Inmunidad innata
Infección Reconocimiento Eliminación de agentes infecciosos
Resolución
Inmunidad adaptativa
InfecciónPresentación de antígenos
Remoción de agentes infecciosos
ResoluciónActivación de células
B y T
Producción de
anticuerpos
Fisiopatología: la respuesta de fase aguda
• Defensas corporales innatas que involucran la producción aumentada de proteínas de fase aguda
• Proteínas incluídas PCR y amiloide A séricos
• Producción estimulada de citoquinas proinflamatorias tales como TNF-, IL-1 e IL-6
• Cambios de proteínas de fase aguda que reflejan la presencia y la intensidad de la inflamación, y son usadas como una guía clínica para el diagnóstico y el tratamiento
Gabay C and Kushner I. N Engl J Med 1999; 340:448–454.
Proteína C reactiva
Amiloide A sérico
Haptoglobina
Fibrinógeno
Albúmina Transferrina
0 7 14 21
0
100
200
300
400
500
600
700
30,000
30,100
C3
Tiempo después del estímulo inflamatorio (días)
Cam
bio
en
las
co
nce
ntr
acio
nes
p
las
mát
icas
(%
)
Fisiopatología: AR es una enfermedad autoinmune
• Las enfermedades autoinmunes tiene lugar cuando el sistema inmune reconoce “autoantígenos” como si fueran “extraños”
• Se generan células T y anticuerpos dirigidos contra los propios tejidos corporales y células
• El tejido blanco puede ser localizado, lo cual induce enfermedad autoinmune específica de órgano
• Por ej. Diabetes tipo 1 insulinodependiente
• Respuesta autoinmune persitente dirigida con autoantígenos ubicuamente expresados, que produce enfermedad inflamatoria sistémica crónica.
• Por ej. artritis reumatoidea
Fisiopatología: células claves y mediadores solubles en la respuesta inflamatoria en AR
1. Firestein GS. Nature 2003; 423:356–361;2. Smolen JS, et al. Lancet 2007; June 13 (Epub ahead of print);
3. Smolen JS and Steiner G. Nat Rev Drug Disc 2003; 2:473–488.
Macrofágo
IL-18
IL-15
Cartílago
Hueso
RANKL
FGFTGFIL-8
Fibroblasto
Proteínas de fase aguda Hepcidina
IL-17IFN
Célula T
sTNFR, TNF-IL-10, IL-1, IL-18, IL-IR
Célula B
Hígado
Factor reumatoideo
IL-6
Osteoclasto
Condrocito
Fisiopatología: citoquinas y AR
• Muchos de los efectos de la AR están mediados por moléculas pequeñas de señalización (por ej. citoquinas)1
• Pro-inflamatorias y antiinflamatorias1
• Rápidamente sintetizadas y secretadas después de la estimulación2
• No almacenadas en glándulas, a diferencia de las hormonas
• La citoquinas actúan sobre células blanco cercanas al sitio de secreción a través de receptores específicos de superficie2
• Las citoquinas pueden también actuar sobre células blanco distantes vía trans-señalización a través de ligandos de receptores ubicuamente expresados.
• Por ej. interleuquina 6 (IL-6)
1. Firestein GS. Nature 2003; 423:356–336; 2. Heinrich PC, et al. Biochem J 1998; 334:297–314.
Fisiopatología: el papel de las células T en la AR
1. Smolen JS and Steiner G. Nat Rev Drug Disc 2003; 2:473–488;2. Smolen JS, et al. Lancet 2007; June 13 (Epub ahead of print).
TNF, IL-6, IL-1
IL-1, IL-6, IL-18
IL-15
IL-17
IFN-
IL-2IFN-
Células dendríticas
TNF, IL-12
Célula T
TH1
Macrófago
CD80
CD28
TCR
MHC II
(Auto?) antígeno
Fisiopatología: el papel de las células B en la AR
1. Smolen JS and Steiner G. Nat Rev Drug Disc 2003; 2:473–488;2. Smolen JS, et al. Lancet 2007; June 13 (Epub ahead of print).
BCR=receptor de células B; TCR=receptor de células T; CI= complejo inmune; FR=factor reumatoideo
CD40
CD40L
TCR
MHC II
TH1
Formación de CI
Células T helper
Co-estimulación
Autoanticuerpos(FR y otros)
Plasmocito
Enlaces cruzados
BCR
IL-6
Macrófago
TNF, IL-6, IL-1
Célula B
(Auto?) antigeno
Fisiopatología: El papel de los fibroblastos y los condrocitos en el daño cartilaginoso durante la AR
1. Smolen JS and Steiner G. Nat Rev Drug Disc 2003; 2:473–488;2. Smolen JS, et al. Lancet 2007; June 13 (Epub ahead of print).
Fibroblasto sinovial
Cartílago
Hueso
Condrocito
TNF, IL-1
MMPs
Fisiopatología: los osteoclastos tienen un papel central en la mediación de la destrucción ósea en AR
1. Schett G. Arthritis Res Ther 2007; 9:203; 2. Teitelbaum SL, et al. Science 2000; 289:1504–1508;
3. Kudo O, et al. Bone 2003; 32:1–7.
Fibroblasto sinovial
RANKM-CFS
Macrófago
Osteoclasto
IL-6, TNF-, IL-1
Cathepsina K
RANKL
Hueso
IL-6
Diferenciación
Activación
Expresión RANKL
Fisiopatología: el papel del VEGF en la formación del pannus
• La angiogénesis es un proceso clave en la formación y mantenimiento del pannus a medida que la invasión del cartílago y el hueso demanda mayor aporte de sangre1
• Se identificó al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) como un elemento clave en el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos1,2
1. Paleolog EM. Arthritis Res 2002; 4 (Suppl 3):S81–90;2. Koch AE. Ann Rheum Dis 2003; 62 (Suppl 2):ii60–ii67.
Fibroblastos sinoviales
Células endoteliales
VEGF
Formación del pannus
Fisiopatología: la sobreexpresión de moléculas de adhesión facilita la infiltración celular en la AR
• En AR, las células endoteliales vasculares sanguíneas, dentro de la membrana sinovial, son activadas y expresan moléculas de adhesión que promueven el reclutamiento de células inflamatorias dentro de la articulación
• Otros posibles roles:
• Organización y activación de leucocitos en la porción submembranosa sinovial
• Formación y funcionamiento del revestimiento sinovial hiperplásico
• Incluye selectinas, integrinas, la superfamilia de inmunoglobulinas y cadherinas
Agarwal S and Brenner M. Curr Opin Rheumatol 2006; 18:268–276.
Fisiopatología: quimoquinas y reclutamiento leucocitario en AR
• La migración de células inflamatorias en los tejidos extravasculares se ve aumentada por la liberación de diversas quimoquinas
• Las quimoquinas son moléculas de pequeños péptidos que están constitutivamente expresados o inducidos durante la inflamación
• Las células que expresan el receptor de quimoquina apropiado migran a través de la pared de los vasos hacia el sitio que libera las quimoquinas
Tarrant T and Patel D. Pathophysiology 2006; 13:1–14.
Manifestaciones sistémicas: anemia de inflamación crónica es comúnmente observada en AR
• Aproximadamente, 30–70% de los pacientes con AR experimentan anemia1
• Las citoquinas inflamatorias tales como IL-6 inducen la producción de la hormona hepcidina reguladora del hierro
• La hepcidina inhibe la absorción de hierro dietario y la liberación de hierro desde los depósitos en los macrófagos2,3
• El exceso de hepcidina reduce la cantidad de hierro disponible para la síntesis de hemoglobina y la producción de eritrocitos que lleva a la anemia
Liberación de hierro de los macrófagos
Absorción intestinal de hierro
Hepcidina
Ganz T and Nemeth E. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2006; 290:G199; 2. Andrews NC. J Clin Invest 2004; 113:1251–1253;
3. Nemeth E, et al. J Clin Invest 2004; 113:1271–1276.
↓ síntesis de hemoglobina
↓producción de eritrocitos
Manifestacciones sistémicas: los perfiles lipídicos y de PCR alterados contribuyen al mayor riesgo CV en AR
• La proteína C reactiva (PCR) es un marcador de inflamación y un predictor independiente de riesgo de enfermedad cardiovascular (CV)1,2,4
• Los pacientes con AR exhiben dislipidemia:2,3
• Triglicéridos aumentados
• LDL aumentado
• HDL aumentado
• Colesterol total aumentado
• PCR elevada y dislipidemia en pacientes con AR están altamente correlacionadas con mayor riesgo de enfermedad CV 1–5
1. Libby P, et al. Circulation 2002; 105:1135–1143; 2. Khovidhunkit W, et al. J Lipid Res 2004; 45:1169–1196;3. Georgiadis A, et al. Arthritis Res Ther 2006; 8:R82(1–7); 4. Dessein PH, et al. Arthritis Res 2002; 4:R5(1–6);
5. Ridker P and Cook N. Circulation 2004; 109:1955–1959.
Manifestaciones sistémicas: PCR como un mediador de enfermedad cardiovascular
Estímulo inflamatorio
IL-1, IL-6, TNF PCR
Macrófagos y activación celular, factor tisular y moléculas de adhesión
Aterosclerosis
Yeh ETH. Circulation 2004; 109(21 Suppl 1):II11–14.
La AR es una enfermedad inflamatoria crónica
• La AR es una enfermedaad autoinmune con manifestaciones articulares y sistémicas que afectan sistemáticamente la calidad de vida del paciente
• La destrucción articular es su sello distintivo
• La anemia, la osteoporosis sistémica y el mayor riesgo cardiovascular también contribuyen a la morbilidad del paciente
• El impacto económico de la AR es sustancial para los servicios de salud y el paciente
• Dentro de la red de citoquinas en AR, la IL-6 es un impulsor principal de la inflamación y el eventual daño articular
Términos claves
• Respuesta de fase aguda
• Anemia
• Articular
• Autoimmune
• Célula B
• Cardiovascular
• Cartílago
• Colesterol
• PCR
• Diagnóstico
• Epidemiología
• Fibroblasto
• Hepcidina
• HDL
• Infiltración
• Inflamación
• Daño articular
• LDL
• Macrófago
• Osteoclasto
• Pannus
• Fisiopatología
• Factores de riesgo
• Sinovia
• Sistémica
• Célula T