Asma.pdf

3Vol. 66, enero-febrero 2009

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A R T C U L O D E R E V I S I N

Solicitud de sobretiros: Dra. Blanca Estela del Ro Navarro, Depto.de Alergia, Hospital Infantil de Mxico Federico Gmez, CalleDr. Mrquez Nm. 162, Col. Doctores, Deleg. Cuauhtmoc, C.P.06720, Mxico, D. F., Mxico.Fecha de recepcin: 21-04-2008.Fecha de aprobacin: 25-11-2008.

Asma

Asthma

Blanca Estela del Ro-Navarro, Emilia Mara Hidalgo-Castro, Juan Jos Luis Sienra-Monge

Departamento de Alergia, Hospital Infantil de Mxico Federico Gmez, Mxico, D. F., Mxico.

ResumenEl asma es una enfermedad inflamatoria crnica de las vas areasen la cual muchas clulas y productos celulares juegan un papelimportante. La inflamacin crnica produce un incremento enla reactividad de la va area y episodios recurrentes de sibilan-cias, dificultad respiratoria, tiraje intercostal, tos y opresin to-rcica, especialmente en la noche y en la maana. Estos episo-dios se asocian con obstruccin del flujo areo, reversibleespontneamente o con tratamiento. La inflamacin tambincausa un aumento en la respuesta bronquial a una gran variedadde estmulos. Es la enfermedad crnica ms comn en la infan-cia, los estudios epidemiolgicos en Amrica Latina han revela-do diferencias en prevalencia del asma con cifras de 5.7 a 16.5%en la poblacin peditrica. En los ltimos aos se han realizadoestudios en la Ciudad de Mxico aplicando la metodologa delISAAC, determinando que la prevalencia es de 8 a 12%. Variosfactores de riesgo se asocian con el desarrollo de esta enferme-dad, a continuacin se exponen stos, as como la fisiopatologade la enfermedad, manifestaciones clnicas, estrategias de diag-nstico y opciones teraputicas.Palabras clave. Asma; hiperreactividad bronquial; enfermedadcrnica; nios.

SummaryAsthma is a chronic inflammatory disorder of the airways inwhich many cells and cellular elements play a role. The chronicinflammation is associated with airway hyperresponsiveness thatleads to recurrent episodes of wheezing, breathlessness, chesttightness, and coughing, particularly at night or in the earlymorning. These episodes are usually associated with widespread,but variable, airflow obstruction within the lung that is oftenreversible either spontaneously or with treatment. It is the mostcommon respiratory disease in childhood, epidemiologic studiesin Latin America report prevalence varying from 5.7 to 16.5%.Recent studies using ISAAC methodology in Mexico City havereported prevalence from 8 to 12%. Numerous risk factors havebeen associated with this disease. This factors, physiopathology,clinical presentation, diagnosis and therapeutics options are re-viewed.Key words. Asthma; bronchial hyperreactivity; chronic disease;child.

El asma es la enfermedad crnica ms comn dela infancia; representa la primera causa de ausen-tismo escolar, consultas urgentes al pediatra o alservicio de urgencias y hospitalizacin. En el Hos-

pital Infantil de Mxico Federico Gmez, de las5 200 consultas anuales de 2007 en el servicio dealergia, 80% fue por asma.1

El impacto de esta enfermedad es tremendo, nosolo por su alta morbilidad, sino por el efecto eco-nmico y social asociado a ella. Frecuentemente, laenfermedad y los sntomas nocturnos acompaadoscon las alteraciones del sueo, tanto en los nioscomo en sus padres, dan como resultado un desem-peo escolar pobre y das de trabajo perdidos.

Artemisamedigraphic en lnea

4 Bol Med Hosp Infant Mex

del Ro NBE, Hidalgo CEM, Sienra MJJL.

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Es ms prevalente en nios con historia fami-liar de alergia, y los sntomas y exacerbaciones sonprovocados por una gran variedad de disparado-res como infecciones virales, alergenos intra y ex-tradomiciliarios, humo de cigarro y contaminacindel aire ambiente. Muchos lactantes y preescola-res presentan episodios recurrentes de sntomasbronquiales, especialmente sibilancias y tos queinician desde los primeros meses de vida y acom-paan a infecciones respiratorias.

Actualmente se considera que las principalescausas que contribuyen a la morbimortalidad delasma son el subdiagnstico y el manejo inadecua-do; factores que muy probablemente sean la cau-sa de una educacin mdica inadecuada. Nuestroobjetivo en la presente revisin es mostrar las prin-cipales evidencias cientficas para su diagnsticoy manejo de este padecimiento.

DefinicinDebido a su etiologa multifactorial, a las altera-ciones funcionales respiratorias y a sus diversas ex-presiones clnicas, de acuerdo a la edad de pre-sentacin, no hay una definicin que describacompletamente a esta entidad. Por lo tanto, defi-nir asma es complejo, ya que es una enfermedadmultifactorial (etiologa, caractersticas morfol-gicas, cambios funcionales y manifestaciones cl-nicas), en la cual existe una interaccin entre elsistema inmunolgico y el sistema nervioso aut-nomo. Sin embargo, la definicin ms completaes la que toma en cuenta tanto el punto de vistafuncional como el celular, es por eso que la defi-nicin que mejor se adapta es la propuesta por laIniciativa Global para el Asma (GINA 2006),2

que propone al asma como una enfermedad infla-matoria crnica de las vas areas, en la cual mu-chas clulas y productos celulares juegan un pa-pel importante. La inflamacin crnica produceun incremento en la reactividad de la va area yepisodios recurrentes de sibilancias, dificultad res-piratoria, tiraje intercostal, tos y opresin torci-ca, especialmente en la noche y en la maana.

Estos episodios se asocian con obstruccin del flujoareo, reversible espontneamente o con trata-miento. La inflamacin tambin causa un aumen-to en la respuesta bronquial a una gran variedadde estmulos.3 As entonces, en todos los casos sehace nfasis de que el asma es una alteracin in-flamatoria crnica de las vas areas, que puedeasociarse en forma aguda o crnica con limitacindel flujo areo como resultado de broncoconstric-cin, edema, secrecin mucosa (Cuadro 1), infla-macin y, en algunos pacientes, remodelacin delas vas areas. La remodelacin de la va areacorresponde a aquellos cambios estructurales ca-racterizados por engrosamiento de la lmina reti-cular con depsitos de fibrina subepitelial y peri-vascular, hiperplasia de las glndulas mucosas,msculo liso y vascular. Esto determina el engro-samiento de la pared de los bronquios de conduc-cin mayor (accesibles a su estudio por biopsia demucosa) y tambin en la pequea va area (ac-cesibles por lavado broncoalveolar).4 El engrosa-miento de la pared bronquial y su mayor rigidez,la disminucin del rea de seccin transversal y elacortamiento de la va area (por la disposicinen doble hlice del msculo), determina la prdi-da de la funcin pulmonar observada en algunospacientes asmticos en estudios longitudinales.5

Este mayor grosor y rigidez de la va area condi-ciona en parte la hiperreactividad bronquial(HRB) inespecfica (10 a 20 de los asmticos ten-drn remodelacin).

La atopia es el factor predisponente identifica-ble ms importante de esta enfermedad. sta es lapredisposicin gentica para producir inmunoglo-bulina E (IgE) como una respuesta antgeno-espe-

Cuadro 11111. Componentes bsicos del asma

Limitacin del flujo areo Hiperreactividad bronquial: broncoespasmo Edema de pared bronquial Hipersecrecin de moco con formacin de tapones

de moco Inflamacin y remodelacin


Asma.

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cfica a alergenos comunes inocuos para la mayo-ra, como polvo, epitelios de animales o plenes.

El asma es una enfermedad crnica de las vasareas producida por una compleja interaccinentre obstruccin de la va area, HRB e inflama-cin, y se caracteriza por sntomas variables y re-currentes.6 La interaccin de estas tres caracters-ticas determina las manifestaciones clnicas, lagravedad del asma y su respuesta al tratamiento(Fig. 1).

EpidemiologaLa prevalencia de asma vara de acuerdo con lazona geogrfica, el clima, el estilo de vida y eldesarrollo econmico de cada regin.7 La Organi-zacin Mundial de la Salud (OMS) estima queafecta a 300 millones de personas y an en la ac-tualidad es causa de muerte en todo el mundo,estimando 250 000 muertes por asma al ao.8 Enlas ltimas cuatro dcadas la prevalencia aumen-t de forma importante, principalmente en las ciu-dades industrializadas.9 Sin embargo, en los lti-mos 10 aos se ha establecido una meseta, endonde a pesar de permanecer alta, no se han re-portado incrementos.

En todo el mundo se estn realizando estudiosepidemiolgicos, predominantemente de tipotransversal, con la finalidad de determinar la pre-valencia de asma y su tendencia. As, se cre, en1991, el International Study of Asthma and Aller-gies in Childhood (ISAAC =Estudio internacionalde asma y alergias en nios) que junto con la Eu-ropean Community Respiratory Health Survey (ECR-HS =Comunidad europea de salud respiratoria),que estudia poblacin adulta joven, han determi-nado que pases como Estados Unidos de Nortea-mrica, Canad, Reino Unido, Nueva Zelanda yAustralia tienen prevalencias ms altas, mientrasque las ms bajas se encuentran en China, India,Etiopia, Indonesia y Europa del Este.

El ISAAC y la ECRHS ponen de manifiestouna gran variabilidad en la distribucin espacial

del asma. Los estudios epidemiolgicos en Am-rica Latina han revelado diferencias en prevalen-cia del asma, con cifras de 5.7 a 16.5% en la po-blacin peditrica. Valores que pueden deberseal uso de distintas metodologas o a la influenciade diversos factores geogrficos, demogrficos yambientales.10

En Mxico no se ha estimado la prevalencia delasma en la poblacin general del pas o en gruposdefinidos de edad y sexo. Sin embargo, se hanpublicado estimaciones de la prevalencia del asmaen varias zonas del pas. Por ejemplo, en Villaher-mosa, Tabasco, una encuesta realizada en 1986mostr una prevalencia de 8.7% en la poblacinescolar,11 en Guadalajara, Jalisco, en 1990 se re-port una prevalencia en escolares de 12.8%, conun predominio del sexo masculino.12 En 1991 enMonterrey, Nuevo Len, reportaron 2.7%.13 En1997 en Mrida, Yucatn, una encuesta en esco-lares report 12%.14 Con la metodologa delISAAC, existen en Mxico tres estudios: el pri-mero fue realizado en Cuernavaca, Morelos, en1997,15 donde se estableci una prevalencia deasma de 5.8% (5.2-6.4). En 1998-1999, en Ciu-dad Jurez, Chihuahua,16 se determin que la pre-valencia de asma era similar a la de Cuernavaca,desafortunadamente la muestra en ambos estudiostuvo una variacin de edad ms amplia que el querecomienda el ISAAC (seis a ocho aos y 11 a 14

Figura 11111. Interacciones en la fisiopatologa del asma. NAEPP 2007.

Hiperreactividadbronquial

Obstruccin de la vaarea

Sntomas clnicos

Inflamacin yremodelacin(10 a 20%)



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aos). En el estudio de Hermosillo, Sonora, la tasade contestacin del cuestionario fue muy baja(49%) para valorar adecuadamente la prevalen-cia y hacer comparaciones significativas.17 En losltimos aos se han realizado estudios en la Ciu-dad de Mxico, aplicando la metodologa delISAAC, determinando que la prevalencia es de 8a 12%. El grupo de adolescentes de 13 a 14 aoses el ms afectado, con una prevalencia de 9.9%,mientras que en el grupo de escolares de seis asiete aos es de 6.8%. A lo largo de este estudio,se observ mayor frecuencia y gravedad de asmaen las mujeres adolescentes,18 valorando el nme-ro de crisis, la presencia de tos y disturbios delsueo.19 La prevalencia de asma en Mxico es muysimilar a la observada en Europa del este y Asia;sin embargo, comparada con los pases de Amri-ca latina es de los pases con menos prevalencia.20

En cuanto a la mortalidad, se ha observado quees ms frecuente en invierno, con predominio dis-creto en las mujeres, y Mxico es uno de los pa-ses con tasas ms elevadas.21

Etiologa y clasificacinSe ha intentado clasificar el asma segn sus cau-sas, intensidad y obstruccin de la va area valo-rada por el volumen espiratorio mximo al finaldel primer segundo (VEF1) o el pico espiratoriomximo (PEF) y su respuesta al manejo. Esto noes apropiado, ya que el asma es multifactorial ycontribuyen tanto factores genticos como am-bientales.

Anteriormente, el asma se clasificaba en extrn-seca, la cual tena un componente alrgico, y enasma intrnseca, que representaba a un grupo depacientes donde no se encontraba una causa jus-tificada y con pruebas de laboratorio para alergianegativas.

El asma puede clasificarse por los factores etio-lgicos, la gravedad o el tipo de limitacin en elflujo areo. Dado que es una enfermedad hetero-gnea, existen mltiples factores causales tanto

para su induccin como para su exacerbacin,desde infecciones virales en la infancia hasta ex-posicin ocupacional en los adultos. La gravedadse estima por una evaluacin combinada de lossntomas, cantidad de agonistas broncodilatado-res beta dos (2) para controlar los sntomas y lafuncin pulmonar.22

Clasificacin etiolgicaLa clasificacin etiolgica (Fig. 2) divide al asma en:

Asma extrnseca: se presenta en edades tempra-nas, con carga familiar de atopia, con pruebas cu-tneas (PC) positivas a mltiples alergenos e IgEtotal elevada.

Asma intrnseca: se presenta en su mayora des-pus de los 35 aos de edad, no hay carga familiar deatopia, con PC negativas e IgE total normal. Se pre-senta como consecuencia de infecciones, por ejerci-cio, cambios hormonales, estmulos psicolgicos, etc.

Asma mixta: combinacin de caractersticas deambas.

Sin embargo, esta clasificacin se ve limitada porla existencia de pacientes asmticos, en quienes elambiente no tiene causa identificada. De todas for-mas, en todo paciente asmtico es necesario iden-tificar exacerbantes ambientales como parte inicialde la investigacin clnica, ya que esto ayudarposteriormente en la estrategia teraputica.

Figura 2. Clasificacin actual del asma. Johansson SGO, Houri-hane J, Bousquet J, Bruijnzeel-Koomen C, Dreborg S, HaahtelaT, et al. Position paper. A revised nomenclature for allergy. AnEAACI position statement from the EAACI nomenclature taskforce. Allergy. 2001; 56: 813-24.

Asma

Asma alrgica Asma no alrgica

Mediada por IgE No mediada por IgE


Asma.

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Clasificacin con base a la gravedadEn este tipo se agrupa una serie de variables queincluyen: a) la frecuencia de los sntomas duranteel da y la noche, b) su repercusin en las activi-dades cotidianas realizadas durante el da y la no-che, c) el uso, nmero de veces y la dosis en quese utiliza 2 agonista para tratar los sntomas, y d)la funcin pulmonar. Esta clasificacin es til, yaque relaciona la inflamacin de la va area conla clnica y con los ndices de gravedad de snto-mas segn la intensidad del asma. Adems, vin-cula los datos clnicos con el grado de obstruc-cin de la va area y la variabilidad de losparmetros paraclnicos que miden esta obstruc-cin (VEF 1 PEF).

De esta forma, se ha subdividido el asma crni-ca en: leve intermitente, leve persistente, mode-rada persistente y grave persistente. La ventaja deeste tipo de clasificacin es que de manera prcti-ca permite iniciar tratamiento basado en la grave-dad y establecer, posteriormente, un plan de tra-tamiento de acuerdo al control y estabilizacin desntomas. Ha sido propuesta por el Programa Na-cional de Educacin para Asma (NAEPP). As, lagravedad de los pacientes con asma puede clasifi-carse en uno de estos cuatro escalones antes deltratamiento y durante la vigilancia de ste. Si elcontrol de asma se mantiene, el grado de asma sereclasifica y se instala otro manejo de acuerdo a laintensidad. Otra forma para clasificar el asma escon base a los parmetros de funcin pulmonarque se correlacionan con obstruccin de la vaarea, as, con base al grado de obstruccin obte-nido mediante el VEF1 el PEF se cataloga la in-tensidad del asma. Este tipo de clasificacin ayu-da al manejo adecuado, que aunado a los sntomasmatutinos y nocturnos es ms til.

Como veremos en los siguientes prrafos, GINAtiene esta misma clasificacin pero para fines deinvestigacin, ya que actualmente se propuso otra,de acuerdo al control de los sntomas (mal con-trolada, regularmente y bien controlada), para sumanejo ms prctico.

Factores que influyen en la expresin ydesarrollo de asmaLa atopia es el factor de riesgo ms importantepara desarrollar asma. La respuesta inmune estenfocada al desarrollo de IgE antgeno-especficacomo esencial en la atopia. Los factores ambien-tales y el estilo de vida se han sugerido como mo-duladores en el desarrollo de atopia. La importan-cia de los agentes del medio ambiente en losprocesos atpicos, es conocer cmo influyen stosen la gestacin y en la edad temprana en nios,perodos de la vida donde ejercen mayor efecto.

Los factores que incrementan el riesgo de asmapueden dividirse en los que causan el desarrollodel asma y los que disparan o provocan los snto-mas de sta. Los primeros son factores propios delhusped (genticos) y los segundos son factores,principalmente, del medio ambiente (Fig. 3).23 Sinembargo, los mecanismos que influyen en la ex-presin y desarrollo del asma son complejos e in-teractivos.

I. Factores del huspedUna caracterstica comn de la enfermedad at-pica es el desarrollo de susceptibilidad individualcon la exposicin significativa al medio ambien-te, esto estimulado por su estilo de vida. La sus-ceptibilidad para desarrollar enfermedad atpicaparece tener asociacin familiar y componentesgenticos.24

a) Gentica (Cuadro 2). Las evidencias de loscomponentes genticos en el asma estn fun-damentadas en estudios de enfermedades fe-notpicas en gemelos. Esta significativa con-cordancia se ve en gemelos monocigotos (MZ)comparada con los dicigotos (D2) asmticos.Un estudio report que los gemelos MZ tie-nen 19.8% riesgo de asma y los D2 4.8%. Unsegundo estudio de 2 902 gemelos revel 30vs 12% para MZ y D2, respectivamente.25 Es-tos estudios indican que hay un componentegentico para asma y la atopia. Sin embargo,



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esto no es para todas las personas atpicas quetienen una misma enfermedad, y se han iden-tificado genomas que no tienen 100% de re-lacin con el desarrollo de asma o enferme-dad atpica. Las tcnicas de mapeo genticoy el cdigo gentico son importantes en elestudio de asma y atopia (por los fenotipossimilares y caractersticas de la enfermedad enasma y atopia). Numerosos estudios en labo-ratorio sugieren que las regiones del cromo-soma 5q 31-33 son importantes en asma y ato-pia,26,27 los genes de las IL-3, IL4, IL5, IL13 yGM-CSF se agrupan en el cromosoma 5. Es-tos estudios tcnicos indican que la subuni-

dad B de los receptores de alta afinidad deIgE est localizada en el cromosoma 11q. To-dos estos estudios de gentica consideran unaconexin importante dentro de las diferentesregiones: 5q (niveles de IgE y de eosinfilos,IL-4, 5 y 13), 6p (HLA-DR) 11q (subunidadB FcRI, factor de necrosis tumoral [FNT]),12q (interfern alfa), 13q (atopia y asma) y14q (TCR). Recientemente, el gene ADAM33, que codifica el procesamiento de la enzi-ma metaloproteinasa, se encontr asociadocon el desarrollo de asma.

Algunos estudios sugieren que, probablemen-te, el asma o la atopia estn determinados en lasregiones 2q, 5p, 11p, 17p, 19p y 21q.28

b) Obesidad. La obesidad tambin ha demostra-do ser un factor de riesgo para asma, algunosmediadores como las leptinas pueden afectarla funcin de la va area y aumentar el desa-rrollo de asma.29 La asociacin entre obesi-dad y asma ha sido particularmente fuerte enmujeres y en jvenes postpuberales.30 Anfaltan mayores estudios controlados de bue-na calidad, para evaluar si hay asociacin cau-sal de la obesidad y el asma.

c) Sexo. Ser del gnero masculino es un factorde riesgo para asma en los nios. Antes de los14 aos de edad, la prevalencia de asma es eldoble en nios, comparado con las nias. A

Figura 3. Interaccin entre facto-res ambientales y genticos en lapatognesis del asma.

Cuadro 2. Cromosomas relacionados conasma y atopia

a. El cromosoma 5q 31-33 aumenta la produccin de IgEy eosinfilos, citocinas e interleucinas 4, 5 y 13, y estrelacionado con el receptor CD14 de endotoxinas

b. En el cromosoma 6 se regula la produccin delcomplejo mayor de histocompatibilidad y el TNF(factor de necrosis tumoral) relacionados con lainflamacin en asma

c. El cromosoma 11q13 regula la cadena del receptorde alta afinidad de IgE

d. El cromosoma 12q se relaciona con el desarrollo deasma mientras que el 13q con asma y atopia

e. El gen ADAM 33 localizado en el brazo corto delcromosoma 20 se ha asociado con asma ehiperreactividad bronquial


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medida que se incrementa la edad, la preva-lencia se equipara entre sexos, pero en la edadadulta afecta ms al sexo femenino. Las dife-rencias entre sexos no estn claras; sin em-bargo, se sabe que el tamao de los pulmoneses menor en el sexo masculino que en el fe-menino al nacimiento pero mayor en la edadadulta.

II. Factores ambientalesa) Influencia del medio ambiente en el desarro-

llo de atopia y asma. Se han observado losfactores primarios que influyen en el desarro-llo de asma y atopia en la vida fetal, y proba-blemente en nios mayores; stos son la ex-posicin a alergenos, la exposicin materna ala dieta con alergenos y la expresin inmune,determinada genticamente en la vida fetal.Algunos estudios examinan el papel especfi-co de la influencia del medio ambiente (in-cluyendo enfermedades de transmisin sexual[ETS], escape de diesel, exposicin a endo-toxinas y criterios de contaminacin del aire)en el desarrollo de la expresin inmune dealergia.

b) Tabaquismo pasivo. El tabaco aumenta ines-pecficamente la reactividad bronquial, pue-de ser por aumento de la inflamacin bron-quial. El que una madre sea fumadora,aumenta el riesgo de comienzo de asma y deexacerbaciones. La exposicin intrauterina alhumo de tabaco puede afectar la reactividadbronquial y producir una alteracin inicial dela funcin pulmonar al nacimiento.31

c) Influencia del estilo de vida en el desarrollode atopia. Un gran nmero de estudios epi-demiolgicos han sostenido el papel impor-tante del estilo de vida como factor modula-dor de la expresin de la atopia en individuossusceptibles. Un ejemplo intrigante son losefectos del estilo de vida en el estudio de pre-valencia del asma y atopia en nios del occi-dente de Alemania, despus de la reunifica-

cin poltica del estado. Inmediatamente des-pus de la reunificacin en 1990, estudios deprevalencia de atopia y asma en nios al estey oeste de Alemania revelaron que los niosdel este tuvieron ms diagnsticos de bron-quitis y ms bajo para atopia, con PC positi-vas y ms bajo para asma que en el occiden-te. Esto establece que el factor estilo de vidatiene influencia en el desarrollo de atopia,siendo ste un candidato para esta entidad.Pocos aos despus, la velocidad de atopiaen el oriente de Alemania se ha ido incremen-tando progresivamente. Esto est muy asocia-do con su nuevo estilo de vida, incluyendo ladisminucin del uso del carbn industrial, in-cremento del uso del automvil y de la inges-ta de alimentos altos en grasa. La disminucinen el ejercicio y los cambios en el estilo devida son asociados al desarrollo de atopia yasma. Con todo esto, es probable que la ur-banizacin sea la caracterstica principal enel desarrollo de asma y atopia. Es posible quela combinacin de la respuesta a la alteracinproducida por el medio ambiente y la expre-sin gentica importante, produzca como re-sultado un fenotipo atpico.

Un ambiente no higinico puede protegercontra padecimientos alrgicos induciendo unarespuesta TH1, as como una regulacin inmuno-lgica adicional. No solo los parsitos helmintos,que se caracterizan por producir infecciones cr-nicas, sino tambin otros patgenos, y algunoscomensales, son capaces de promover una respues-ta reguladora antiinflamatoria, incluyendo clu-las T que secretan IL-10 y TGF beta (citoquinasantiinflamatorias que inhiben respuestas inmuno-patolgicas dainas). La evidencia sugiere que losreceptores Toll (TLR) expresados slo en las c-lulas dendrticas y en los macrfagos, pueden te-ner un papel crucial en esta regulacin. Estudioslongitudinales en Alemania y en frica, sobre ta-mao de la familia y cuidado en guarderas, sugie-ren que los factores ambientales son ms impor-tantes para el desarrollo de atopia y rinitis alrgica



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que de asma. Son necesarios ms estudios, puesaunque hay muchos datos en la literatura sobre laasociacin inversa entre la exposicin a helmin-tos y microorganismos y el desarrollo de enferme-dad atpica, an no se pueden sacar conclusionesseguras sobre la causalidad de esta asociacin.

d) Infecciones y antibiticos. Efectos de las ci-tocinas expresadas por TH1 vs TH2. La fun-cin inmune fetal inicial es de tipo TH2. Adi-cional a esto, se sugiere que el medio ambienteacenta la supresin de la respuesta de TH1en los nios en que persiste la funcin inmu-ne fetal, as se incrementa el potencial paradesarrollar enfermedad alrgica como el asma.Entre ms frecuente sea esta caractersticainmunolgica se mantendr la enfermedadatpica. El interfern alfa juega un papel im-portante en la expresin de TH1 y antagoni-za la accin de la IL4, permitiendo la produc-cin de IgE. Factores externos agonistastienen un papel importante para modificar larespuesta de TH1 (vacunas,32 infecciones,antibiticos). Quizs, una de las observacio-nes ms interesantes en el rol de TH1 es limi-tar la expresin de TH2, lo que fundamentalos efectos de la vacuna antituberculosa(BCG) en el desarrollo de la atopia. Japone-ses escolares fueron vacunados rutinariamen-te con BCG, observando una relacin inver-sa entre retardo de la hipersensibilidad aMycobacterium tuberculosis y la incidencia deasma y elevacin de IgE. Estudios en Inglate-rra fallaron en relacionar la vacuna de BCG yla atopia, mientras que un estudio en Alema-nia s demostr menor incidencia de asma enlos nios vacunados.33 Sin embargo, estudiosen ratas, han demostrado que la vacunacincon BCG bloquea el desarrollo de alergenosespecficos a IgE, y la respuesta eosinoflica aalergenos despus del contacto con stos, loque sustenta la idea de que la vacuna BCG esun potente estimulador de TH1.

La disminucin de la incidencia a infecciones,y el uso frecuente de antibiticos, ya est bien

documentado que contribuyen al desarrollo de ato-pia.34 La hiptesis se basa en la disminucin delestmulo a TH1 (probablemente por alteracin dela colonizacin bacteriana que estimula la respues-ta inmune a TH1), y una respuesta TH2 que sepresenta desde la vida fetal, y se mantiene depen-diendo del fenotipo inmune. El uso de antibiti-cos en edades tempranas de la vida se relacionacon la aparicin de atopia. En sociedades dondeel uso de antibiticos disminuye y la infeccinnatural es ms frecuente, la atopia ocurre menos.

Sin embargo, se ha observado que no todas lasinfecciones tienen efectos tericamente protecto-res contra el asma con factor atpico. Las infec-ciones de las vas respiratorias causadas por virusy microorganismos atpicos como Chlamydia yMycoplasma estn involucradas en el desarrollo deasma. El virus sincitial respiratorio (VSR) es el quems se ha asociado con las infecciones de vas res-piratorias inferiores en nios y el desarrollo poste-rior de asma.35 El aumento en la frecuencia de in-fecciones que producen sntomas de las vasrespiratorias inferiores se debe a la interaccinentre la sensibilizacin alrgica, la exposicin enel medio ambiente a factores irritantes y contami-nantes, y las infecciones virales o microorganis-mos atpicos que actan como factores asociados.36

No podemos confirmar que las infecciones respi-ratorias virales favorezcan el desarrollo de asma,pero s que son desencadenantes de los cuadrosagudos.37

e) Contaminantes especficos y sus efectos en lainflamacin por TH2. Un buen nmero decontaminantes del aire contribuyen a la exa-cerbacin del asma. Por cierto, contaminantescomo NO2 y O3 se han asociado con exacer-baciones de asma en estudios epidemiolgicosy en animales, teniendo un incremento inme-diato en la respuesta de fase tarda a alergenosinhalados en individuos sensibilizados. Sinembargo, en algunos animales sucede lo con-trario, estos contaminantes aparentemente notienen un rol importante en el desarrollo ac-tual del fenotipo TH2. En contraste, algunos


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estudios sugieren que las partculas de diesel(DEPs) favorecen la inflamacin bronquial enasma, producen HRB sin desviar la respuestainmune hacia TH238 y tienen la capacidad deactivar a los basfilos, tanto en los sujetos alr-gicos como en los no alrgicos, lo que sugieresu papel importante en el aumento de las en-fermedades alrgicas.39,40

f) Humo de cigarrillo. Fumar cigarrillo se ha aso-ciado con disminucin acelerada de la fun-cin pulmonar en pacientes asmticos, conaumento de la gravedad del asma, puede ha-cer que los pacientes respondan menos al tra-tamiento con esteroides inhalados41 y sistmi-cos, 42 y reduce el control del asma. Laexposicin al humo del cigarrillo en el pero-do prenatal y despus del nacimiento, se aso-cia con efectos dainos, incluyendo mayorriesgo de presentar sntomas parecidos al asmaen la infancia. Sin embargo, no existe eviden-cia certera sobre su efecto directo en el incre-mento de enfermedades alrgicas.

Estudios han demostrado que los hijos de ma-dres fumadoras tienen cuatro veces ms riesgo dedesarrollar enfermedades sibilantes en el primerao de vida.43

La exposicin ambiental al humo del cigarrillo(fumador pasivo) aumenta el riesgo de infeccio-nes del tracto respiratorio en la infancia y en laniez.44

g) Alergenos. Los alergenos intra y extradomi-ciliarios son bien conocidos como causantesde exacerbaciones de asma; sin embargo, supapel en el desarrollo de esta enfermedad noest bien conocido. Estudios de cohorte al na-cimiento han observado que la sensibilizacina caros, gato, perro y Aspergillus son factoresindependientes para sntomas de asma en ni-os de hasta tres aos de edad.45,46 Sin em-bargo, la asociacin entre sensibilizacin ydesarrollo de asma no es directa y dependedel alergeno, la dosis, tiempo de exposicin,edad del nio y la herencia.

En la fisiopatologa del asma se debe tener encuenta: inflamacin bronquial (con o sin factor alr-gico), obstruccin del flujo areo e HRB (Fig. 1).

En la inflamacin intervienen clulas, media-dores qumicos y neurotransmisores:

Clulas. La presencia de eosinfilos y mastoci-tos activados en el epitelio y en la luz bronquial,se traducen en el aumento de las concentracionesde los productos elaborados por estas clulas (his-tamina, prostaglandinas D2 y leucotrienos).

Mediadores qumicos. Los eosinfilos y mastoci-tos liberan numerosas sustancias qumicas capa-ces de ocasionar edema y broncoconstriccin dela mucosa respiratoria: histamina, eicosanoides(derivados del cido araquidnico) y factor acti-vador de las plaquetas (FAP).

Neurotransmisores. Las vas areas estn regula-das por el sistema nervioso autnomo (SNA), queacta sobre la musculatura lisa bronquial y las gln-dulas secretoras. El SNA est formado por el sis-tema adrenrgico o simptico (broncodilatador)y el colinrgico o parasimptico (broncoconstric-tor). Los neurotransmisores son la noradrenalinay la acetilcolina, respectivamente.

Alergia. En sta interviene la IgE, cuya forma-cin depende de los linfocitos B, y es regulada porla IL4 y el interfern gamma, sintetizados por loslinfocitos TH2 y TH1, respectivamente. La infla-macin alrgica se encuentra slo en el pacientesensible que se expone a un alergeno, ste se pegaa su IgE especfica que se posa sobre la membranacelular del mastocito con liberacin de mediado-res inflamatorios como histamina, tromboxanos,prostaglandinas y leucotrienos que ocasionan lasmanifestaciones clnicas del asma. La sntesis deesta IgE se inicia despus de la exposicin repeti-da a un alergeno, para ser llevada a los nduloslinfticos, que es donde se imprime la memoriainmunolgica.47

En la fase temprana hay espasmo del msculoliso bronquial, y en la fase tarda la inflamacin eslo ms importante.



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Muchas clulas participan en este proceso y li-beran sustancias proinflamatorias o enzimas pro-teolticas que daan directamente el epitelio bron-quial. El inicio de la respuesta origina la activaciny liberacin de mediadores, este proceso ha sidodenominado como cascada alrgica (Fig. 4).48

El patrn caracterstico de la inflamacin en-contrada en las enfermedades alrgicas es la delasma, con mastocitos activados, nmero incremen-tado de eosinfilos activados, clulas naturalesasesinas (natural killer [NK]) y linfocitos TH2 queprovocan la liberacin de mediadores inflamato-rios. Otras clulas participantes son: a) mastoci-tos, que tienen un papel muy importante en la fasetemprana alrgica, la cual depende de la presen-cia de IgE especfica en su superficie, que se uneal alergeno y condiciona la liberacin de histami-na, cido araquidnico y sus metabolitos, inter-leucinas como la IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, fac-tor estimulante de colonias de granulocitos ymacrfagos, interfern gamma y FNT alfa.49 Eldao producido sobre el epitelio de la va area

estimula la generacin de factores de crecimientofibrolinfoproliferativos y profibrogenticos, loscuales promueven la proliferacin y diferenciacinde fibroblastos a miofibroblastos para secretar co-lgeno intersticial y son mitgenos para msculoliso y clulas endoteliales, causando remodelacinpulmonar; b) eosinfilos, se producen en la m-dula sea, contienen en su interior grnulos conenzimas proteolticas, como la protena bsica ma-yor, que daa el epitelio de la va area de mane-ra directa y estimula la degranulacin de basfilosy mastocitos. Produce leucotrienos, especialmen-te C4, que contrae el msculo liso, aumenta lapermeabilidad vascular y puede reclutar ms eosi-nfilos. Su ciclo de vida est regulado por IL-5,RANTES, protena inflamatoria de macrfago 1y la eotaxina;50 c) macrfagos, captan, procesan ypresentan los alergenos a los linfocitos T, activn-dolos para que liberen citocinas inflamatorias. Losmacrfagos de la va area eliminan los detrituscelulares, fagocitan microorganismos y poseen lacapacidad de migrar a los sitios de la reaccin in-flamatoria, donde secretan leucotrienos, FAP,

Figura 4. Presentacin de antge-no y activacin celular en la respuestaalrgica.

Linfocito

CD4

Cluladendrtica

Prot. bsicamayorLeucotrienos

Cl Plasmtica

IL-4, IL13

CD40L

TCR

HistaminaLeucotrienos

PAF

MHC II

CD40

IgE

Linf. B

IL-5

EosinfilosEosinfilos

Clula cebadaClula cebadaCl PlasmticaLinf. B


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xido ntrico y nitritos. Esto produce dao directosobre el epitelio e inflamacin crnica; d) neutr-filos, son clulas polimorfonucleares que contienenen su interior grnulos de proteasas, hidrolasas, mie-loperoxidasas y enzimas. Son capaces de secretarcitocinas proinflamatorias (FNT alfa, IL-1, IL-6),hematopoyticas (IL-3, GM-CSF) y quimiocinas(IL-8), las cuales reclutan clulas inflamatorias ypromueven una respuesta en cascada.51

Mediadores inflamatoriosAproximadamente, han sido reconocidos 100mediadores diferentes como involucrados en asmay como mediadores de compleja respuesta infla-matoria de la va area.52

Las citocinas son molculas glucoproteicas so-lubles, secretadas por diferentes tipos de clulas,las cuales se unen a los receptores de membranaen las clulas blanco, iniciando la activacin ce-lular. Esta actividad requiere de factores de trans-cripcin y activacin, algunos de los cuales sonde la familia de Janus Kinasa (JAK) y STAT (sig-nal transducers and activators of transcription).STAT5 y STAT6 son responsables de las respues-tas celulares de IL-4 e IL-5, regulando la trans-cripcin gentica y su produccin.

Fisiopatologa del asmaEl estrechamiento de la va area es la va finalcomn que desemboca en los sntomas y cambiosfisiopatolgicos del asma. Las principales altera-ciones anatomo-funcionales del asma son la obs-truccin del flujo areo, la HRB y la inflamaciny remodelacin de la va area.

Obstruccin del flujo areoLas vas areas de los asmticos presentan aumen-to de la masa de msculo liso bronquial, causadopor hipertrofia e hiperplasia celular. Los miofibro-blastos, fibroblastos y pericitos del endotelio vas-cular son clulas que poseen la capacidad de con-

vertirse en clulas musculares a travs de un pro-ceso de diferenciacin.

El broncoespasmo es la respuesta sbita que tienecomo va efectora el msculo liso bronquial y gene-ra contraccin del mismo ante diversos estmulos,ocasionando el estrechamiento de la va area condisminucin del flujo. Varios factores regulan el tonodel msculo liso bronquial, destacando las clulasresidentes (mastocitos, clulas epiteliales, macrfa-gos y clulas endoteliales) y las clulas inflamatorias(eosinfilos, linfocitos, neutrfilos, basfilos) capa-ces de liberar sustancias proinflamatorias (histami-na, cisteinil-leucotrienos, prostaglandina D2, FAP),las cuales producen contraccin del msculo liso yliberacin de una mayor cantidad de mediadores. Elestmulo neural del msculo liso bronquial y los es-tmulos directos, liberan acetilcolina que causa bron-coespasmo. La sustancia P y neurocinina A son tam-bin reguladores del tono muscular.

HRBLa HRB es la respuesta exagerada que induce unbroncoespasmo mucho ms intenso del que seobserva en los individuos normales que son ex-puestos a estmulos que afectan directamente alrbol bronquial (contaminantes, ejercicio).

Inflamacin y remodelacinLa inflamacin es una de las principales caracte-rsticas del asma y contribuye de manera signifi-cativa a la expresin de la enfermedad.

El patrn inflamatorio depender del estado dela enfermedad. Algunos factores que contribuyena la inflamacin y a la remodelacin son las infec-ciones virales, sensibilizacin alrgica y la conta-minacin ambiental. El proceso inflamatorio pro-duce edema de la submucosa con infiltrado celular,angiognesis de los vasos con dilatacin y conges-tin, hipertrofia e hiperplasia del msculo liso.2 Elaumento del nmero y tamao de los vasos con-tribuye al engrosamiento de la pared bronquial yfavorece la obstruccin de la va area.



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El dao que produce la inflamacin sobre elepitelio respiratorio se traduce en una prdida dela barrera epitelial. La extensin del dao epite-lial parece ser el resultado de la disfuncin del re-ceptor del factor de crecimiento epidrmico(EFGR), el cual regula al factor de crecimientoepidrmico (FCE) necesario para una reepiteliza-cin adecuada. Los FCE estimulan la proliferacinepitelial y produccin de metaloproteasas (MMP)que degradan la matriz extracelular (MEC) y man-tienen un balance con el TGF- que incrementala sntesis de los componentes de la MEC e inhibela produccin de MMP.

El fibroblasto es una clula clave en el procesode remodelacin del asma, produce una gran can-tidad de citocinas y factores de crecimiento e in-duce la sntesis de cido hialurnico y otros pro-teoglicanos de la MEC.

En la remodelacin de la va area coexistenfenmenos que tienden a agravar la obstrucciny la HRB (incremento de la masa de msculo liso,reorganizacin de la elastina y cartlago), juntocon mecanismos compensadores del dao infla-matorio bronquial (regeneracin epitelial, dep-sito de colgeno subepitelial y entre las capasmusculares). Hay angiognesis durante la recons-truccin de la va area, infiltracin vascular yvasodilatacin, cambios que pueden ser resulta-do del dao directo sobre el epitelio y producirremodelacin. Estos cambios pueden ser el re-sultado del dao directo sobre el epitelio y pro-ducir remodelacin.53

Mecanismos neuroefectoresLos neurotransmisores producen cambios en elcalibre bronquial, afectando la reactividad bron-quial y pueden inducir o aumentar el grado deinflamacin. El sistema colinrgico (acetilcolina)es el principal estmulo neural broncoconstrictor,cuyo sistema broncodilatador es el inhibidor noadrenrgico no colinrgico (iNANC), siendo susprincipales neurotransmisores el pptido intesti-nal vasoactivo (VIP) y el xido ntrico.

Existe adems un sistema excitatorio no adre-nrgico no colinrgico (eNANC), con efectosbroncoconstrictores; sus principales mediadoresson la sustancia P (SP) y la neurocinina A (NKA).

Los neuropptidos son tambin producidos poreosinfilos, monocitos, macrfagos, linfocitos yclulas dendrticas.54

Historia natural del asma en niosEst bien establecido que el asma es una enferme-dad variable que puede presentarse de forma dife-rente entre individuos, y cuya progresin y snto-mas varan dentro de la experiencia de un mismopaciente a travs del tiempo.

El curso natural de esta enfermedad, ya sea ha-cia la remisin o al agravamiento, es lo que co-mnmente se conoce como historia natural de laenfermedad. El rumbo que toma esta enfermedadpuede variar, principalmente entre los nios pe-queos, nios mayores, adolescentes y adultos, yesta variacin es ms dependiente de la edad quede los sntomas.

El asma inicia frecuentemente en la infancia,diferentes estudios se han realizado al respecto,siendo uno de los ms importantes el de Mel-bourne,55 en el cual se incluyeron nios de sieteaos de edad, en 1964, con historia pasada desibilancias, y otro grupo de nios con sibilan-cias severas se seleccion de esta misma cohor-te a la edad de 10 aos. Estos paciente llevaronun seguimiento prospectivo en intervalos de sie-te aos, con una ltima revisin en 1999, cuan-do su edad promedio era de 42 aos. Este estu-dio mostr que la mayora de nios que slotuvieron pocos episodios de sibilancias asocia-dos con infecciones respiratorias, tuvieron uncurso benigno, con cese de sibilancias en la edadadulta. Contrariamente, los nios con asma enla infancia continuaron con sibilancias signifi-cativas en la edad adulta, y mientras ms graveshaban sido sus sntomas en la infancia, ms sin-tomticos continuaban en la adultez. Hubo una


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prdida de la funcin pulmonar a la edad de 14aos en los pacientes con asma grave, pero sinprogresin a la edad adulta. Cabe aclarar que elasma en la infancia se trat antes de que estu-vieran disponibles los corticosteroides inhala-dos. En los pacientes con sntomas leves no huboprdida de la funcin pulmonar. Se observ ade-ms que los nios con atopia tuvieron sntomasms graves y asma persistente, comparados conlos nios cuyos episodios haban sido provoca-dos por infecciones respiratorias.

El Estudio Respiratorio de Nios de Tucson,iniciado en 1980, es otra investigacin pros-pectiva, longitudinal, que ha proporcionado in-formacin importante sobre la historia naturaldel asma con inicio en la infancia.56 Se siguie-ron a 826 pacientes por ms de 20 aos, desdesu nacimiento hasta la fecha, y se concluy que39% de los asmticos cursan con su primeracrisis antes del primer ao de edad, 50% de loscasos de asma persistente iniciaron antes de lostres aos de edad, y 80% antes de los seisaos.57 De este estudio se identificaron tres di-ferentes tipos de nios con sibilancias recurren-tes (Fig. 5).

a) Sibilantes transitorios. Son nios que presentansibilancias durante el primer ao de vida, ypueden continuar hasta el tercer ao. En msde 60% la sintomatologa remitir entre los tresy seis aos de edad, y estos nios suelen tenersibilancias casi exclusivamente al cursar coninfecciones virales. En este grupo, la intensi-dad de los cuadros durante los primeros aosde vida es un factor predictor de persistencia ygravedad de los episodios en su vida futura.

b) Sibilantes persistentes (no atpicos). Cerca de40% de los sibilantes transitorios continuarncon episodios a los seis aos de vida. Slo lamitad de estos nios estarn sensibilizados aaeroalergenos y la otra mitad sern no atpi-cos. Los episodios se presentarn, sobre todo,en invierno y asociados a infecciones virales.Se ha observado que la mayora de ellos pre-sent bronquiolitis en el primer ao de vida yesta entidad fue ocasionada por el VSR; elriesgo de presentar sibilancias a los seis aosse incrementa tres veces ms en estos casos.

Las sibilancias en este grupo de nios se deben auna alteracin en la regulacin del tono muscularde la va area, no causado por aeroalergenos, locual explica por qu con la edad disminuyen lossntomas. Este dato se corrobor en estudios de fun-cin pulmonar con reto de metacolina, que demos-traron que en pacientes con niveles de IgE bajos oPC negativas, la HRB disminuy con la edad. Porel contrario, en pacientes sensibilizados no hubomodificacin en el grado de HRB con la edad.

c) Sibilantes persistentes (atpicos). Este grupo denios generalmente comienzan durante el se-gundo o tercer ao de vida, los cuadros sonms graves que en los otros dos grupos, y pue-den o no tener relacin con el ambiente e in-fecciones de las vas areas. Estos nios tie-nen de tres a cuatro veces ms historia familiarde asma y dos a tres veces ms historia dedermatitis atpica. Adems se ha observadoque estos nios presentan eosinofilia mayorde 4% con aumento de los productos libera-dos por estas clulas.

Modificado Referencia Castro-Rodrguez. Am J Resp Crit CareMed. 2000; 162: 1403-6.

Figura 5. Tipos de sibilantes en la infancia.



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En estos nios, la funcin pulmonar estar msalterada que la de cualquier otro grupo, pero esuna alteracin reversible con broncodilatador yesteroides, y el grado de HRB est asociado con elpronstico. Adems, a los seis aos de vida la obs-truccin de la va area y el grado de HRB aumen-tan. Aproximadamente, desde los tres aos de vidase observan cambios de aumento de la resistenciade la va area. Todo esto es producto de la infla-macin y precede al desarrollo de asma.58

El patrn de sensibilizacin muestra que a losseis aos de edad, 33% de los asmticos tienenuna PC positiva, 38% comenzaron con sntomasantes de los tres aos, y ms de 50% lo hicierondespus de los tres aos.59 En el cuadro 3 se mues-tra el ndice predictivo de acuerdo a este estudio,para determinar quines de los nios que tengansibilancias en la infancia tendrn asma.

Otro estudio llevado a cabo en Poole, ReinoUnido, incluy a 100 nios que tuvieran al me-nos un padre asmtico o rinitis alrgica y fueronseguidos hasta los seis aos de edad. Las conclu-siones principales de este estudio fueron que eldesarrollo de asma estaba asociado con sensibili-zacin temprana e HRB, y tambin con sibilan-cias que persistieron durante la infancia o que ini-ciaron despus de los cinco aos de edad.32

Un anlisis que incluy a 18 156 pacientes enel Estudio de Salud Respiratoria de la ComunidadEuropea,60 observ que la tasa de remisin de asmaque inici antes de los 10 aos de edad fue de43%, cayendo a 30% para asma que inici entrelos 10 y 20 aos de edad, y a 15% para asma coninicios entre los 20 a 40 aos.

En resumen, las sibilancias leves ocasionales enla infancia rara vez persisten para convertirse enasma para la edad escolar. La gravedad del asmacrnica persistente queda generalmente establedurante la adolescencia, rara vez se incrementa, perofrecuentemente remite. Hay factores que predicenla persistencia y gravedad del asma en la infancia,como son: episodios de sibilancias frecuentes y gra-ves durante la edad preescolar, inicio durante laedad escolar, historia familiar de asma y alergia, IgEsrica elevada, positividad a temprana edad de PC,desarrollo temprano de HRB, frecuencia de infec-ciones respiratorias, ausencia de contacto con ni-os mayores, mayor riesgo psicolgico en la infan-cia, y mala relacin entre los padres.32

DiagnsticoEl diagnstico se basa en la historia clnica delpaciente, en donde es importante interrogar, ade-

Cuadro 3. ndice predictivo de asma

Nio menor de tres aos con:

a) Sibilancias frecuentes (ms de tres episodios de sibilancias en un ao)MsUn criterio mayor o dos menoresndice positivo. Se puede asegurar con 77% de certeza que ese nio va ha padecer asma en edad escolar (6-13 aos). Si por elcontrario es negativo este ndice predictivo, tenemos 68% de certeza que los cuadros de sibilancias van a desaparecer con eltiempo y ese nio no ser un futuro asmticoLos nios con ndice predictivo positivo tienen siete veces ms riesgo de tener asma a edad escolar comparados con los que nob) Criterios mayoresDiagnstico mdico de dermatitis atpica en los primeros tres aos de vidaAntecedentes de asma en alguno de los padresc) Criterios menoresDiagnstico mdico de rinitis alrgica en los primeros tres aosSibilancias no asociadas a resfros en los primeros tres aosEosinofilia perifrica 4% en los primeros tres aos


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ms de los sntomas, sobre el entorno social yambiental, antecedentes familiares, aunado al exa-men fsico. Los estudios de funcin pulmonar sir-ven como apoyo al diagnstico clnico y son con-firmatorios.

El cuadro clnico caracterstico es tos, sibilan-cias, opresin torcica y, en cuadros graves, difi-cultad respiratoria. Es de carcter episdico, cursacon exacerbaciones que ceden espontneamen-te o mediante tratamiento farmacolgico. En losperodos entre exacerbaciones, el paciente pue-de estar asintomtico, y la exploracin fsica sue-le estar normal. Usualmente, los sntomas apare-cen progresiva y lentamente durante varios das(cuadro crnico), pero a veces pueden iniciarsbitamente y de forma aguda y rpida (cuadroagudo), requiriendo el uso inmediato de bronco-dilatadores y antiinflamatorios.

El cuadro crnico del asma tiene sntomas cons-tantes con exacerbaciones espordicas. El pacien-te suele referir tos intermitente exacerbada por

factores como el aire fro, el humo del cigarro, elejercicio fsico y exposicin a alergenos del am-biente. La tos es ms comn en la maana al des-pertar y por las noches antes de dormir, o en eltranscurso de la noche, es de intensidad baja yusualmente los padres la consideran como tosnormal. Hay otros sntomas que traducen grave-dad del cuadro, como son: sibilancias, disnea yopresin torcica.

El asma crnica se clasifica segn las guasGINA y del Instituto de Corazn, Sangre y Pul-mn de Estados Unidos de Norteamrica, enasma controlada, parcialmente controlada y nocontrolada (Cuadro 4), pero para fines de in-vestigacin sigue en pie la clasificacin antiguade asma intermitente, leve persistente, mode-rada persistente y grave persistente (Cuadro 5).Estas clasificaciones se hacen con base a la fre-cuencia de sntomas clnicos de asma, frecuen-cia de crisis y pruebas de funcin pulmonar (PEFy VEF1).

Cuadro 4. Evaluacin de gravedad de asma, GINA 2006

Controlado Parcialmente controlado No controlado

Sntomas da No, 2 < sem > 2 por semLimitacin actividades No Cualquiera 3 ms de parcialmente controladoSntomas nocturnos No CualquieraMedicamento rescate No, 2 < /sem > 2/semPEF o VEF1 Normal ao 1 ms por sem

Cuadro 5. Clasificacin de la intensidad del asma, GINA 2006

Sntomas diurnos Sntomas nocturnos PEF o VEF11111

Grave persistente Continuos, actividad fsica limitada Frecuentes 60% del predichoVariabilidad >30%

Moderada persistente Diarios, ataques afectan la actividad >1 vez/sem 60-80% predichoVariabilidad >30%

Leve persistente > 1 vez/sem pero 2 veces/mes >80% predichoVariabilidad 20-30%

Intermitente 80% predichoPEF normal entre ataques Variabilidad



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Sntomas clnicosa) Tos. Es el sntoma ms frecuente y persisten-

te, suele ser seca e irritativa al inicio para vol-verse posteriormente productiva, se presentadurante el da, de predominio nocturno, oambas, y usualmente se incrementa con elejercicio, al exponerse a irritantes ambienta-les o alergenos.

b) Sibilancias. La presencia de sibilancias es unode los sntomas ms caractersticos pero noindispensables para hacer diagnstico deasma. Adems, es importante recordar queexisten otras entidades que pueden ocasionarsibilancias, por lo que es importante hacerdiagnstico diferencial.

c) Disnea. Se presenta de forma episdica y va-riable, normalmente est relacionada con laintensidad del cuadro y acompaa al resto delos sntomas. Usualmente se presenta en for-ma tarda y es un indicador de gravedad. Enocasiones se acompaa de dolor u opresintorcica que acompaan a la sensacin de fal-ta de aire.

Estudios de laboratorio y gabineteEl diagnstico del asma es clnico, los estudios delaboratorio y gabinete sirven para descartar enti-dades agregadas o complicaciones, y buscar posi-bles causas.

Uno de los estudios de laboratorio que se reali-za es la biometra hemtica para buscar eosinofi-lia (eosinfilos > 600/mm3), sugestiva de un pro-ceso alrgico, aunque no hay que olvidar quepuede ser ocasionada por parsitos que invadenlos tejidos, algunos frmacos, causas autoinmunes,endocrinopatas y malignidad.

La determinacin de IgE puede ser til, puesaltas concentraciones de IgE total estn comn-mente presentes en enfermedades alrgicas; sinembargo, es inespecfica y no es un indicador deasma. La bsqueda de IgE especfica a alergenosde ambiente o alimentos es de utilidad en los ca-

sos de asma alrgica. El mtodo que ms se utilizason las PC por Prick, administradas por un alerg-logo; si stas no se pueden realizar hay que mediranticuerpos IgE especficos in vitro por tcnicas deinmunoensayo enzimtico (ELISA) o radioaler-goabsorbencia (RAST).

Las PC pueden realizarse a cualquier edad, yaque los elementos fundamentales para una respues-ta de hipersensibilidad temprana estn presentesdesde el primer mes de vida, aunque la sensibili-zacin a aeroalergenos se presenta entre el prime-ro y tercer ao de vida.61 Es importante aclararque unas PC positivas no establecen diagnsticode asma, pero s confirman el factor alrgico e iden-tifica a los alergenos responsables de los sntomas.

Radiografa de trax: como parte de la evalua-cin inicial es necesario tomar radiografas ante-roposterior y lateral de trax; los hallazgos pue-den variar dependiendo de la etapa de laenfermedad en que est el paciente al momentode la toma del estudio. Cuando el paciente estasintomtico, la radiografa puede estar normal,mientras que en crisis hay datos de atrapamientode aire (abatimiento de diafragma, incremento enel dimetro anteroposterior, horizontalizacin delos arcos costales).

En el asma crnica pueden observarse cambiosinflamatorios peribronquiales y puede ser comnla presencia de atelectasias que afecten el lbulomedio del pulmn derecho.

Pruebas de funcin pulmonarLas pruebas de funcin pulmonar sirven comomedicin objetiva, ya que pueden demostrar laexistencia de una alteracin anatmica o funcio-nal. Sin embargo, este tipo de pruebas slo se rea-lizan comnmente en nios mayores de cinco aos,pues en los menores de esta edad se necesitanequipos especiales para poder efectuarlos y no sehacen de rutina.

Es importante sealar que los sntomas y los sig-nos al examen fsico se relacionan con la grave-


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dad y la variabilidad de la obstruccin bronquial,parmetros que sirven tambin para clasificar alasma bronquial.

La variabilidad es la diferencia que existe entreel VEF1 el PEF al realizar la prueba con diferen-cia de horario (valores de la maana contra valo-res de la noche).

La reversibilidad es la capacidad de la va a-rea de mejorar el flujo areo despus de usar unbroncodilatador, es decir, es el porcentaje decambio que existe entre el VEF1 PEF pre bron-codilatador y post broncodilatador. ste es unparmetro importante para establecer el diag-nstico de asma. Para realizar esta prueba sehace una espirometra basal, luego se aplica sal-butamol inhalado (por un inhalador de dosismedida o nebulizado) y despus de 15-20 minse realiza otra espirometra. Se valora as el por-centaje de cambio, siendo la prueba positivacuando hay una mejora igual o mayor a 15% 200 mL entre la espirometra basal y la postbroncodilatador.

Las anormalidades de la funcin pulmonar sepueden dividir en restrictivas u obstructivas, losdefectos restrictivos se asocian con padecimien-tos del parnquima pulmonar o limitacin delmovimiento de la caja torcica, mientras que elpatrn obstructivo se debe a una dificultad parael paso del flujo del aire a travs de la trquea ylos bronquios, como es el caso del broncoespas-mo, prdida del tejido de sostn y edema de lapared bronquial.

FlujometraEl PEF es una forma ms sencilla de monitorear lafuncin pulmonar, no requiere de aparatos sofisti-cados para medirlo, se recomienda en mayores decuatro aos de edad, y su interpretacin depen-der de los predichos para cada paciente. La ma-niobra es dependiente de esfuerzo y medir espe-cficamente la obstruccin de la va area degrueso calibre.

Una caracterstica del asma es la variacin c-clica de sus valores durante el da. Los ms bajosse presentan en las primeras horas de la maanay los ms altos por la tarde. Para observar estepatrn se debe medir como mnimo dos veces alda. Los pacientes asmticos sin tratamiento, ge-neralmente muestran diferencias de al menos 15%entre los valores promedio de la maana y de latarde.

La variabilidad del PEF se calcula mediante lasiguiente frmula: [(PEF nocturno d PEF matuti-no)/(0.5 x PEF nocturno + PEF matutino)] x 100.

La mayora de guas sugieren que una variabili-dad del flujo espiratorio de 12 a 15% (200 a 250mL en adultos) en el VEF1 un cambio de 15 a20% en el PEF apoya el diagnstico de asma.62 Sumedicin es til, accesible, fcil de realizar y per-mite una valoracin objetiva en el control de estepadecimiento.

EspirometraLa espirometra es un estudio completo que midevolmenes y capacidades pulmonares (capacidadvital forzada [CVF], VEF1, y flujo espiratorio for-zado [FEF] a 25, 50, 75% y a 25-75% de la CVFFEF25, FEF50, FEF75, FEF25/75). Estas medidasreflejan de forma reproducible la funcin pulmo-nar del paciente, aunque la mayora de pacientespeditricos slo pueden hacer maniobras espiro-mtricas hasta despus de los seis aos de vida.Cuando la reversibilidad del VEF1 es de 12%, seconsidera un dato sugestivo de asma, pero el cam-bio debe ser igual o mayor de 15% para que seasignificativo.38 Se recomienda realizar una espiro-metra a todos los nios mayores de seis aos dereciente diagnstico, as como evaluaciones unao dos veces al ao, dependiendo de la intensidadde la enfermedad, para valorar evolucin de laenfermedad y respuesta al tratamiento. La espiro-metra tambin valora el ndice de Tiffaneau(FEV1/CVF), el cual refleja un patrn obstructi-vo cuando es menor a 90% (Fig. 6).



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PletismografaLa pletismografa es un instrumento mucho mspreciso que la espirometra, permite el clculo deotros volmenes pulmonares como el volumenresidual (VR), la capacidad pulmonar total (CPT),el volumen de gas intratorcico, el radio volumenresidual/CPT, que mide el atrapamiento de aire yes sensible a la disfuncin que puede estar presen-te en nios con asma leve intermitente, la con-ductancia especfica y la resistencia de la va a-rea. Es un instrumento ms preciso que elespirmetro, permite determinar de manera msobjetiva si el tratamiento administrado da resul-tados y permite hacer intervenciones tempranas,ya que detecta cambios mnimos de la funcin pul-monar.63

Pruebas de retoEjercicioLa broncoconstriccin puede diagnosticarse em-pleando diferentes ejercicios: pruebas de carreralibre, bicicleta fija y correr sobre banda sinfn, loscuales han sido estandarizados.

El reto en una banda sinfn motorizada se rea-liza con una inclinacin de 5.5%, incrementan-do la velocidad hasta alcanzar una frecuencia car-diaca de 95% de la mxima calculada ymantenida durante cuatro minutos, a una tem-peratura ambiente de 20 C y una humedad re-lativa de 40%. La frecuencia cardiaca se calcula

restando la edad del paciente a la constante 220.La funcin pulmonar se mide antes e inmediata-mente despus de la prueba de ejercicio, y a los3, 6, 10, 15 y 20 min. La medicin del VEF1 esel parmetro ms utilizado, una cada de 10 a15% indica el diagnstico. La definicin msaceptada es cuando existe una cada del VEF1mayor de 15% con espirometra o una disminu-cin mayor de 20% del PEF. Si el VEF1 alcanzasu nadir, la prueba puede darse por terminada alos 20 min; en la mayora de los casos el nadirocurre dentro de 5 a 10 min.

Para la realizacin de estas pruebas hay que sus-pender el uso de broncodilatadores inhalados seishoras antes, los orales o de liberacin prolongadadeben suspenderse por lo menos 24 horas antes.Los corticosteroides inhalados (CI) reducen la res-puesta al ejercicio, pero usualmente no se suspen-den antes de la prueba.

FrmacosSe usan agentes como la metacolina, histamina,solucin hipertnica y la exposicin al aire fropara inducir hiperreactividad. Es importante re-saltar que la respuesta a los estmulos qumicos esindicativa de HRB, y aunque sta sea una carac-terstica de los pacientes asmticos, no es un diag-nstico especfico para asma. As, un reto negati-vo a metacolina es ms til para descartar asmaque una prueba positiva para establecer el diag-nstico.64 Esta prueba se realiza incrementando ladosis de metacolina hasta que el VEF1 caiga pordebajo de 80% de los valores predichos para elpaciente. La respuesta generada est relacionadacon la gravedad de la enfermedad y la hiperres-puesta de las vas respiratorias.

En conclusin, el diagnstico de asma no estan fcil como parece, el mdico debe apoyarseen la historia clnica y en los estudios de labora-torio y gabinete. Con todos estos elementos sepodr hacer un diagnstico presuncional y dife-renciarlo de otras entidades que causan sntomasparecidos al asma.

Figura 6. Espirometra.

PEF

FVC

Volumen

FVCFEV 1

Tiempo1 seg.

FEV1/CVF


Asma.

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Diagnstico-diferencial (Cuadro 6)Las sibilancias son un sntoma que puede presen-tarse en el lactante y el nio, en la mayora de loscasos relacionado con episodios de infeccionesvirales respiratorias. Otras causas posibles de sibi-lancias son la fibrosis qustica, anomalas anat-micas, aspiracin de cuerpo extrao y reflujo gas-troesofgico. Se ha clasificado a los nios comosibilantes transitorios (slo en los primeros tresaos de vida), persistentes (ms all de los tresaos) y tardos (comienzo de los sntomas entrelos tres y los seis aos). Los primeros dependerande disminucin de la funcin pulmonar (posible-mente por tamao pulmonar reducido), los per-sistentes suelen tener padres asmticos, y los tar-dos se relacionan con aumento de lasensibilizacin alrgica. Se ha diseado un ndicede riesgo de asma para nios con sibilancias recu-rrentes (ms de tres episodios en el ltimo ao),con criterios mayores (antecedentes paternos deasma, dermatitis atpica o sensibilidad a aeroa-lergenos) y menores (eosinofilia >4%, sensibilidada alimentos, sibilancias no relacionadas con infec-ciones); aquellos con un criterio mayor o dos me-nores tienen 65% de posibilidades de ser asmti-cos a los seis aos de edad.

TratamientoEn el asma crnica se describen objetivos de tra-tamiento, aunque no son alcanzados en todos lospacientes: ausencia de sntomas crnicos, reduc-

cin de frecuencia de exacerbaciones, mnimanecesidad de tratamiento de rescate, estilo de vidanormal, sin limitaciones de ejercicio, funcin pul-monar normal y mnimos o ausentes efectos ad-versos del tratamiento (Cuadro 7). Se propone unenfoque por etapas, que consiste en aumentar elnmero, frecuencia y dosis de los medicamentoshasta alcanzar la remisin; luego se realiza unacuidadosa reduccin de la teraputica para man-tener la remisin con la menor cantidad posiblede medicamentos. El tratamiento debe ser indivi-dualizado y modificado para obtener y mantenerel adecuado control de los sntomas.65

El curso crnico inflamatorio hace que la basedel tratamiento sea la terapia antiinflamatoria tem-

Cuadro 6. Diagnstico diferencial de asma en pediatra

Obstruccin de la va area inferior Granuloma endobronquial y carcinoideBronquiolitis viral bronquialFibrosis qustica Estenosis traquealBronquiolitis obliterante Otras causasDisplasia broncopulmonar Aspiracin por RGE o trastornoDiskinesia ciliar de deglucinCuerpo extrao de la va area Sndrome de hiperventilacinAnillo vascular Disfuncin de cuerdas vocalesCardiopatas congnitas Inmunodeficiencia primariaTumores de mediastino Aspergilosis broncopulmonar alrgica

Cuadro 7. Objetivos a largo plazo en elmanejo del asma

Mejora de sntomas crnicos con medicamentosmnimos

Prevencin o disminucin de las exacerbacionesagudas y el uso de intervencin mdica de urgencias

Optimizacin de la funcin pulmonar Minimizacin de trastornos del sueo

desencadenados por los sntomas Normalizacin de actividades diarias y de

atencin escolar Reduccin de efectos secundarios a frmacos,

particularmente en el crecimiento, aparienciay desarrollo escolar

Participacin en actividades deportivas Educacin e involucro tanto del paciente como

de los miembros de la familia en el manejo



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prana, ms que sintomtica, siendo indispensableevitar los factores de riesgo.

Para instaurar un tratamiento adecuado es ne-cesario clasificar su intensidad.

El tratamiento de nios pequeos es complica-do, debido a que existen pocas recomendacionesen cuanto a qu y por cunto tiempo pueden sertiles los medicamentos. Hay escasos estudios so-bre seguridad y eficacia, adems que la medicinde la funcin pulmonar es poco til. Las estrate-gias de manejo estn determinadas de acuerdo ala gravedad (Cuadro 8).1,66

La intervencin teraputica la dividimos en: con-trol ambiental, educacin al paciente y sus familia-res, el manejo farmacolgico e inmunoterapia.

Control ambientalEvitar la exposicin a aeroalergenos y otras modi-ficaciones ambientales, tienen impacto en el de-sarrollo y curso clnico de la enfermedad.

Alergenos: los alergenos difieren dependiendo dela comunidad, clima, estacin del ao y factoressociales, algunos pacientes son ms susceptibles queotros. La sensibilizacin ms frecuente es con ca-ros del polvo casero, cucaracha, Alternaria y gato.Paradjicamente hay datos recientes que sugierenque la exposicin al gato o perro desde el naci-miento puede proteger contra el desarrollo de asma.

El polvo casero es la fuente ms importante dealergenos intradomiciliarios, est constituido poruna gran variedad de sustancias orgnicas e inorg-nicas como: caspa de animales, esporas de hongos,excremento y desechos de caros y cucarachas. Enclimas templados la concentracin media de ca-ros (Der p1) puede ser hasta de 20 a 40 g/g depolvo, un gramo de polvo contiene de 1 000 a3 000 caros; la exposicin a 2 mg de alergeno au-menta el riesgo de sensibilizacin, y con slo 500se incrementa el riesgo de sntomas agudos.67 Loscaros se encuentran en interiores donde existe pre-sencia humana, ya que su principal nutriente sonclulas epidrmicas de descamacin y flora micti-ca, se reproducen a temperatura entre 20 y 25 C.

Las cucarachas tambin provocan sensibiliza-cin, cerca de 80% de sus alergenos estn asocia-dos con partculas mayores a 10 m. Habitan reashmedas, calurosas, hacinadas y sin higiene, sonomnvoras y hasta 57% de los escolares alrgicosde reas urbanas, son sensibles a ellas.68 Para sucontrol se han utilizado procedimientos, tantoqumicos como fsicos; hay diferentes pesticidas,sin embargo, la limpieza de la casa es fundamentalantes de aplicar algn insecticida; los alergenos seadhieren a pisos, paredes, superficies de la cocina(vasos, adornos y utensilios), por lo que todos ellosdeben ser lavados con agua y jabn.

Las mascotas domsticas contribuyen con unagran variedad de alergenos encontrados en el pelo,

Cuadro 8. Pasos de tratamiento en asma, GINA 2006

Paso 1 Paso 2 Paso 3 Paso 4 Paso 5Educacin en asma y control ambiental

Beta 2 de accin corta cuando se requiera

Seleccionar 1 Seleccionar 1 1 ms hasta control 1 ms hasta control Agregar uno o ambosBeta 2 accin corta Dosis bajas de CEI Dosis media o alta de CEI Dosis media o alta Esteroide oral

de CEI + LABAAntileucotrienos Dosis baja de CEI + LABA Antileucotrieno Anti-IgE (omalizumab)

Dosis baja CEI Teofilina de+ antileucotrienos liberacin prolongadaDosis baja CEI + teofilina

CEI: corticoesteroides inhalados


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plumas, escamas de la piel, orina, saliva y secre-ciones lagrimales entre otras. La ms frecuente esla sensibilizacin al gato domstico (9 a 41%) ylas personas sensibles pueden presentar sntomasal ponerse en contacto con ms de 8 mg de aler-geno de gato por gramo de polvo.

El crecimiento de hongos en el interior de lascasas es otro factor, existen en dos formas: leva-duras y micelios. Las primeras encontradas en in-teriores, como Aspergillus, Fusarium, Penicillium yRhizopus; el incremento de la humedad relativa seha asociado con el mayor nmero de colonias dehongos por metro cbico de aire (por ejemplo,cocinas, saunas, baos, etc.).69 Los filtros de aireson tiles para removerlas, pero hay que recordarque los sistemas de aire acondicionado puedenestar contaminados con esporas, por lo que se re-comienda estar atentos a su mantenimiento.

Otros contaminantes ambientales como humode tabaco, sustancias qumicas (perfumes, pintu-ras, solventes, gasolina, etc.) y oxidantes, se hanasociado a disminucin de la funcin pulmonar eincremento de la HRB.

La mejor opcin teraputica en una personaalrgica es evitar la exposicin al alergeno una vezque se ha identificado, se proponen para esto al-gunas medidas:

a) El aspirado de alfombras, sofs, colchones ybase de la cama, puede resultar infructuoso yaque los caros se adhieren a las fibras del col-chn y la aspiradora slo retira algunas part-culas fecales y el resto se mantienen en el aire.

b) Cubrir el colchn y su base, para retirar elpolvo gradualmente.

c) No usar almohadas de plumas.

d) Sustituir los muecos de peluche por jugue-tes de plstico o que tengan este tipo de cu-bierta.

e) Eliminar los objetos que acumulen o generenpolvo, lavar cada semana las fundas de las al-

mohadas, sbanas y cobijas, con agua calien-te (ms de 55 C) puede ser efectivo.

f) Los purificadores de aire ayudan pero no sus-tituyen las otras medidas; los ms efectivosson los que tienen filtros de aire de alta efica-cia, aunque tambin pueden colonizarse conmohos.

g) Los acaricidas, por ejemplo benzoato de ben-cilo, matan caros y son efectivos in vitro; sinembargo, ponerlos sobre alfombras es imprc-tico, ya que consumen mucho tiempo y hayque aplicarlos cada dos o tres meses. El prin-cipal problema es que penetran las capas pro-fundas de muebles y alfombras, y permiten larecolonizacin de caros.

h) El cido tnico es un producto que desnatu-raliza protenas y ha sido recomendado paradisminuir los niveles de alergenos dentro dela casa; sin embargo, los altos niveles de pro-tenas (por ejemplo, alergeno de gato) blo-quean este efecto. Est indicada una intensaaspiracin antes de usar este producto, y noes recomendable usarlo en casas con masco-tas, adems slo destruye alergenos pero nomata caros.70

i) La mejor va para reducir la exposicin a aler-geno de perro y gato es no tener uno. Lasmascotas deben permanecer fuera de casa y,de preferencia, baar a los perros con jabndos veces por semana; no obstante es pocoprobable que mejore el asma en pacientes sen-sibilizados.

Manejo farmacolgicoLa eficacia clnica depende en gran medida de laadherencia al tratamiento. Los frmacos utiliza-dos para el manejo del asma los podemos dividiren: medicamentos de rescate y medicamentos parael control a largo plazo.

Broncodilatadores. Los agonistas adrenrgicosbeta dos (2) son broncodilatadores rpidos y po-tentes. Estn disponibles en mltiples formas y di-



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versos sistemas de administracin. Adems de re-lajar el msculo liso, aumentan el aclaramientomucociliar, disminuyen la permeabilidad vascu-lar y modulan la liberacin de mediadores por losmastocitos. Los efectos adversos son poco frecuen-tes cuando se administran por va inhalatoria. Sonde los medicamentos de rescate que ms se usanen el manejo del asma, existen dos tipos de bron-codilatadores: los 2 agonistas de accin rpidason los de eleccin en los eventos agudos de asma.Revierten de forma casi inmediata y por tiempolimitado el espasmo del msculo liso bronquial;su mecanismo de accin est relacionado con lainteraccin del receptor 2 agonista, que se en-cuentra en la membrana celular, y al acoplarseimpide la entrada de calcio intracelular.

El salbutamol es el ms representativo, su ini-cio es de accin rpida y tiene un efecto mximoa los 15 min; su vida media es de seis horas. Seadministra por va oral, por inhalador de dosismedida o IDM, en soluciones para nebulizar e in-travenoso. Los efectos secundarios que se repor-tan son: taquicardia, alteraciones del comporta-miento, del sueo o temblor.

Es preferible siempre usar la va inhalada a do-sis de 150 g/kg/da hasta un mximo de 5 mg.Los efectos secundarios siempre estn en relacincon las dosis altas.71 Para el tratamiento de resca-te pueden usarse cada cuatro a seis horas, en for-ma de aerosol IDM o nebulizados.

Para el tratamiento de rescate de las exacerba-ciones se sugieren los agonistas 2 de accin rpi-da (albuterol, terbutalina, pirbuterol) en aerosol;en el caso de que la necesidad de administracinsupere las dos veces semanales, debe considerarseque el proceso inflamatorio subyacente necesitaun tratamiento ms intensivo.

Los 2 agonistas de accin prolongada (LABA),son de eleccin para el control a largo plazo, pre-vienen los sntomas nocturnos y el asma inducidopor ejercicio. Su vida media es de 12 horas, no serecomiendan solos, hay que asociarlos a un anti-inflamatorio. Tanto salmeterol como formoterol

(de accin prolongada) son eficaces para el trata-miento del asma persistente moderada a grave,pero no deben usarse como monoterapia en lospacientes que requieren medicaciones de controlen forma diaria. Sin embargo, en los pacientes quereciben corticosteroides por va inhalatoria conresultados subptimos, el agregado de estos agen-tes permite mejor control que cuando se duplicala dosis de corticosteroides. Una vez que se hamejorado el control, el corticosteroide puede re-ducirse, aunque no eliminarse, en la mayora delos enfermos, sobre todo adultos. No est acepta-do su uso para las crisis agudas. Recientemente, laFDA emiti una alerta que indica que el uso desalmeterol como monoterapia, puede exacerbarel asma grave y se ha asociado a riesgo de muer-te.72 No est comprobada su eficacia y seguridaden nios y se recomiendan a partir de los cuatroaos de edad.

Anticolinrgicos. Se han utilizado para con-trolar las crisis; el prototipo de este grupo es laatropina; produce mltiples efectos secunda-rios (secreciones espesas, visin borrosa, esti-mulacin cardiaca y de sistema nervioso cen-tral), lo que limita su empleo. El bromuro deipratropio es un anticolinrgico que producepocos efectos secundarios y sinergiza con los2 agonistas.

El mecanismo de accin est relacionado conel SNA, la broncoconstriccin/broncodilatacin,secrecin de moco y posiblemente la degranula-cin de la clula cebada. La liberacin de acetil-colina activa a los receptores muscarnicos M3del msculo liso, causando broncoconstriccin ehipersecrecin de moco. Los receptores M2 lo-calizados sobre los nervios post ganglionares, li-mitan la liberacin de acetilcolina y la disfun-cin de stos puede causar hiperreactividadmediada por el nervio vago (inducida por expo-sicin a aeroalergenos, infecciones virales y con-taminantes). Los anticolinrgicos disponibles noson selectivos, antagonizan tanto receptores M3como M2, lo que puede causar broncodilataciny broncoconstriccin.73


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Antiinflamatorios (corticosteroides). Los cortico-esteroides son los agentes antiinflamatorios mspotentes disponibles. En el asma, inhiben la res-puesta inflamatoria evitando la liberacin de fos-folipasa A2 y de citocinas inflamatorias.74 Funcio-nan bajo la influencia de transcripcin genticade molculas que se encuentran involucradas enel inicio y mantenimiento de la respuesta inflama-toria. Son transportados hacia las clulas, y unavez en ellas, en el citoplasma se unen reversible-mente al receptor especfico de glucocorticoides,de esta manera ingresan al ncleo para unirse conel DNA.

Los glucocorticoides endgenos son importan-tes reguladores del metabolismo, incluyendo elmetabolismo de la glucosa, homeostasis del hue-so, balance electroltico y funcin inmune. Den-tro de los efectos adversos secundarios a la admi-nistracin exgena de dosis superiores a lasfisiolgicas, se encuentran: supresin del eje hi-potlamo-hipfisis-glndulas adrenales, osteopo-rosis e inmunosupresin.75 Debido a que las vasareas y los pulmones representan adecuados ac-cesos de administracin tpica mediante la vainhalada, los esteroides inhalados disminuyen laHRB, previenen la respuesta tarda y mejoran lafuncin pulmonar. Los esteroides sistmicos estnrecomendados en ciclos cortos (cinco a siete das)en los casos agudos graves y pueden administrarsediariamente a la menor dosis si el asma es grave yno se ha logrado su control con el manejo insti-tuido (esteroide inhalado a dosis alta ms 2 de

accin prolongada ms otro frmaco) en asma gra-ve persistente. Las complicaciones por el uso deesteroides sistmicos por tiempos prolongados in-cluyen: disminucin de la mineralizacin sea,cataratas, equimosis, atrofia cutnea, supresin deleje hipotlamo hipofisario, aumento de peso, dia-betes, hipertensin, retardo en el crecimiento, in-munosupresin y alteraciones psicolgicas.

Seguridad de los CI en nios.76 El esteroide idealdebe tener actividad local a nivel pulmonar, conpocos o ningn evento adverso sistmico, per-manecer en pulmn el tiempo necesario, ya seaa travs de la formacin de conjugados lipdi-cos o como resultado de una baja difusin, unirsealtamente a protenas, y tener una eliminacinrpida, para minimizar la posibilidad de interac-tuar con los receptores que se encuentran a ni-vel extrapulmonar, adems de baja biodisponi-bilidad para evitar la absorcin al mximo.Debe ser activado a nivel local mediante unaprodroga para que reduzca los efectos en orofa-ringe.

Los CI son antiinflamatorios tpicos cuya ven-taja es actuar en el sitio de aplicacin, a dosis ba-jas y con efectos adversos mnimos. Son la prime-ra lnea de tratamiento en los casos de asmacrnica, y se debe tener en cuenta su vida media,la potencia y biodisponibilidad (Cuadro 9).

Los efectos adversos estn directamente relacio-nados a la susceptibilidad individual, tipo de CI,dosis, forma de administracin, biodisponibilidad

Cuadro 9. Caractersticas de los esteroides inhalados

Dipropionato PropionatoVariable de beclometasona Budesonida de fluticasona Ciclesonide

Biodisponibilidad oral



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sistmica y local. Los efectos adversos pueden divi-dirse en locales (orofarngeos) y sistmicos.

Los efectos locales corresponden a disfona, can-didiasis orofarngea, tos e irritacin orofarngea.stos usualmente son ms frecuentes con CI inha-lados en forma de polvo y cuando no se realiza unadecuado enjuague bucal. La disfona se puedeencontrar hasta en 33% de los pacientes tratados.Usualmente revierte con la suspensin del medi-camento. Debe tenerse especial cuidado en per-sonas que realicen actividades de canto o locu-cin, en las cuales este efecto adverso puede llegara ser invalidante. La candidiasis orofarngea es msfrecuente en ancianos, pero puede observarse en4 a 10% de los nios que utilizan esteroides inha-lados.77 La incidencia de candidiasis orofarngeareportada con dosis de 160 y 320 g/da fue de4.1%.78

Los efectos adversos sistmicos estn determi-nados por la biodisponibilidad sistmica de losCI. Lo anterior es la suma del CI absorbido a ni-vel pulmonar, ms el porcentaje del CI que esdeglutido, absorbido y que finalmente pasa a lacirculacin sistmica. Los efectos adversos sist-micos potenciales de los CI son mltiples; desta-cando entre los ms importantes los efectos en latalla, supresin del eje hipotlamohipfisis-su-prarrenal (HHS), efectos en el metabolismo seo,como los de mayor relevancia. Otras complica-ciones potenciales son las alteraciones en el teji-do conectivo y en el sistema nervioso central(psicosis), que son muy poco frecuentes.79 LosCI a dosis teraputicas no seran causantes decataratas80 o alteraciones metablicas significa-tivas.81 La alteracin del crecimiento ha sido hastala fecha el efecto adverso ms temido por los fa-miliares de los pacientes y mdicos tratantes. Loscorticoides en general pueden afectar el creci-miento por mltiples vas, como la estimulacinde somatostatina, que inhibe la secrecin de hor-mona de crecimiento (GH), disminucin de laexpresin del receptor de GH al nivel heptico,disminucin de la protena ligante de GH en el

plasma, disminucin de mitosis de condrocitos ysntesis de colgeno en la placa de crecimiento.A la fecha slo se ha demostrado que los CI endosis teraputicas determinan una disminucinen la velocidad de crecimiento con dosis mode-radas y altas.82 Este efecto se va atenuando conlos aos de uso. Las dosis bajas de FP no deter-minan una disminucin en la velocidad de creci-miento de los pacientes tratados.83 No se ha de-mostrado que la talla final se altere con el uso deCI a dosis teraputicas.84-86

La supresin del eje HHS es el efecto adversosecundario al uso prolongado de los CI ms temi-do. Se ha demostrado en laboratorio que dosis deFP superiores a 750 g/da producen supresinadrenal.87 La experiencia nacional publicada porMilinarsky y col.88 demostraron que 15% de losnios asmticos que reciban BUD a 800 g/daen forma de inhalador de polvo, tenan pobre res-puesta del cortisol, posterior al estmulo conACTH, compatible con una insuficiencia supra-rrenal de laboratorio. Es difcil saber si estos ha-llazgos de laboratorio podran ser predictores deuna crisis adrenal aguda en una situacin de es-trs, pero claramente los ponen en un grupo deriesgo. Existen, descritos en la literatura, casos deinsuficiencia suprarrenal clnica, asociada al usode CI en dosis elevadas, por sobre las recomenda-ciones peditricas.89 Las dosis habituales de usode CI no han demostrado afectar la densidad seaen nios.90,91 ste es un tema que requiere mayoranlisis, ya que en ancianos se han descrito au-mentos leves en las tasas de fracturas de caderas yextremidades superiores con dosis altas de CI,92

pero no en aquellos que utilizan dosis bajas.93

Los sistemas de deposicin del medicamentoincluyen los IDM o aerosoles, soluciones para ne-bulizar o inhaladores en polvo seco.

Uno de los ms recientes en el mercado es elciclesonide y la mometasona, en el cuadro 994

estn las caractersticas, y en el cuadro 10 lasdosis recomendadas de esteroides de acuerdo aGINA 2006.


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Para minimizar el riesgo de efectos adversos serecomienda:

1. Usar la menor dosis posible.

2. Aumentar la frecuencia y disminuir la dosis.

3. Optimizar el apego.

4. Mejorar la forma de administracin (uso deespaciadores).

5. Evaluar y tratar las complicaciones del asma.

6. Maximizar el tratamiento no farmacolgico(control ambiental).

7. Asegurar la ingesta diaria de calcio (800 a 1500 mg/da) y de vitamina D (400 UI/da).

Cromonas. Cromolin y nedocromil son antiin-flamatorios estructuralmente diferentes, con pro-piedades similares, que se absorben rpidamentey son muy seguros. Actan fosforilando una pro-tena tipo miosina en la membrana celular, que esla responsable de la liberacin de mediadores delos mastocitos, e inhiben la activacin del clorointracelular. Esto es importante, ya que precedena la apertura de los canales de calcio y degranula-cin del mastocito. Su alto perfil de seguridad loshacen una droga ideal para lactantes y nios me-nores de dos aos. Sin embargo, en una revisinsistemtica, no se demostr utilidad en el controla largo plazo.95 Se ha comparado con CI, sin ofre-cer tantos beneficios.

Inhibidores de los receptores de leucotrienos. Sonmiembros de una nueva clase de medicamentoscontroladores, los cisteinil leucotrienos (LTC4,LTD4, LTE4) son potentes broncoconstrictores,as como agentes proinflamatorios y mucorreicos.

Existen tres clases de antagonistas de leucotrie-nos, entre estos agentes el montelukast est apro-bado por la FDA en Estados Unidos de Nortea-mrica en nios mayores de seis meses, zafir-lukasten mayores de cinco aos y pranlukast en mayoresde dos aos. Comparado con placebo, el monte-lukast ha demostrado ser efectivo para mejorar lossntomas de asma, disminuir el uso de beta-ago-nistas y esteroides sistmicos en nios de dos a cin-co aos con asma leve persistente o intermiten-te.96 Comparados con los CI, pueden ser igual deefectivos para disminuir los sntomas clnicos, perono disminuyen el grado de inflamacin, el nme-ro de recadas, dosis de esteroides sistmicos ex-tras, ni los das de hospitalizacin. Los inhibidoresde los receptores de los leucotrienos mejoran elVEF1 matutino, disminuyen el nmero de dosisde medicamentos de rescate en comparacin concromoglicato o placebo en nios que reciben cor-ticosteroides inhalados.97

Metilxantinas. Actualmente se usa la teofilina,que es una metilxantina broncodilatadora, su me-canismo de accin est relacionado con la inhibi-cin no selectiva de la fosfodiesterasa, el antago-nismo sobre el receptor de adenosina, latranslocacin del calcio intracelular y el aumentode la secrecin de catecolaminas endgenas, lo

Cuadro 111110. Dosis de esteroides inhalados, GINA 2006

Adultos NiosBaja Media Alta Baja Media Alta

Beclometasona 200-500 500-1 000 >1 000-2 000 100-200 200-400 >400Budesonida 200-400 400-800 >800-1 500 100-200 200-400 >400Ciclesonida 80-160 160-320 320-1280 80-160 160-320 >320Flunisolida 500-1 000 1 000-2 000 >2 000 500-750 750-1 250 >1 250Fluticasona 100-250 250-500 500-1 000 100-200 200-500 >500Mometasona 200-400 400-800 500-1 200 100-200 200-400 >400Triamcinolona 400-1 000 1 000-2 000 >2 000 400-800 800-1 200 >1 200



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cual probablemente en conjunto sea lo que causala relajacin del msculo liso de las vas respirato-rias. Puede agregarse al tratamiento con corticos-teroides, pero en estos casos es menos eficaz quelos agonistas 2 de accin prolongada. Su meta-bolismo est muy condicionado a variables comoedad, dieta e interacciones medicamentosas, yentre sus efectos adversos se destacan los gastro-intestinales. Su uso en el control del asma en ni-os ha disminuido a nivel mundial y, de acuerdocon las guas internacionales de manejo del asma,es una terapia de tercera o cuarta lnea en pacien-tes mal controlados. Su empleo se ha limitadodebido a sus efectos secundarios a corto y largoplazo, se recomienda vigilar los niveles sricos(valores entre 5 y 15 /mL), adems no est apro-bada en menores de seis aos.

Inmunomoduladores. El omalizumab es un anti-cuerpo monoclonal recombinante humanizadocontra IgE, que ha sido desarrollado para el trata-miento de enfermedades mediadas por esta inmu-noglobulina. Su uso ya est aprobado en EstadosUnidos de Norteamrica para mayores de 12 aos,se aplica por va subcutnea mensualmente en as-mticos moderados a graves con PC positivas ycon IgE elevada y con escaso control de sntomascon CI. Es una opcin ms para pacientes con asmagrave que no responden al tratamiento habitual oque sufren los efectos secundarios de los medica-mentos.

Inmunoterapia. La inmunoterapia no forma par-te del tratamiento del asma, slo ser de utilidadcuando un proceso alrgico sea el gatillo dispa-rador del cuadro. El NAEEP recomienda la in-munoterapia bajo los siguientes criterios: eviden-cia clara de la relacin entre los sntomas y laexposicin a un alergeno inevitable al que elpaciente es sensible, los sntomas ocurren todoel ao o durante la mayor parte de l, y existedificultad en el control de sntomas con el mane-jo farmacolgico.

La evaluacin de la sensibilizacin es un pre-rrequisito del tratamiento. Se consideran de tres a

seis aos como el tiempo mnimo indispensablepara que el tratamiento sea efectivo.

La respuesta inicial se presenta entre los 3 y 12meses. Los riesgos incluyen reacciones locales leves,c

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