INMUNOPATOLOGÍA DE LA HIPERSENSIBILIDAD TIPO I Margarita Paz Curso de Inmunología UMG 2011.
ASPECTOS BASICOS DE LA INFLAMACION Margarita Paz Curso de Inmunología UMG – 2013.
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ASPECTOS BASICOS DE LA INFLAMACION
Margarita PazCurso de Inmunología
UMG – 2013
INFLAMACIÓN Respuestas inmunitarias, innatas o
adquiridas, acompañadas de reacciones fisiológicas y bioquímicas en el hospedero.
La respuesta inflamatoria es una respuesta a la agresión y/o al trauma.
Infiltración de células fagocíticas: PMN y MØ. Proceso de reparación de tejido dañado y
defensa contra la infección. Eventos individuales controlados por
citocinas u otros mediadores inflamatorios
MECANISMOS DE INFLAMACIÓN No inmune Liberación de productos bacterianos o
componentes celulares Respuesta a: lesión, trauma, calor, sustancias
químicas. Inmune Activación específica por Ac o T con Ag Citocinas (células T) Derivados de Complemento (Ag-Ac) Sustancias químicas de células cebadas (IgE)
INFLAMACIÓN AGUDA
Aumento del flujo sanguíneo (vasodilatación)Aumento de la permeabilidad vascularInfiltración de PMNLiberación de los componentes plasmáticos y
celulares a los espacios extravasculares.EDEMA dilución de material tóxico y aumento
del flujo linfático.CÉL. FAGOCÍTICAS destrucción de bacterias,
depuración de restos necróticos de tejido y liberación de citocinas.
INFLAMACIÓN CRÓNICA
Infiltración de monocitos"Curar" la lesión producida por la
inflamación aguda, limpiando el sitio y reemplazando el tejido dañado.Resolución Cicatrización
Respuesta fisiológica limpia y repara el sitio.
Respuesta patológica daño tisular y cicatriz.
Marginación y emigración de PMN
Enlace débil mediado por selectinasAl contacto con el endotelio L-selectina se expande Las integrinas median el enlace fuerte a la superficie
Activación Transmigración
Células inflamatoriasCirculantes En tejidoLinfocitos Células
cebadas
Neutrófilos Macrófagos
Eosinófilos
Basófilos
Plaquetas
QUIMIOTAXISEn el lugar de inflamación la
activación de C por el agente infeccioso produce liberación de péptidos quimiotácticos
Estos péptidos difunden a los capilares adyacentes provocando adherencia al endotelio (pavimentación)
Movimiento por pseudópodos y pasaje de la membrana (diapédesis)
Avance hacia el lugar de mayor gradiente (quimiotaxis)
FAGOCITOSIS NEUTRÓFILAAproximación celular
• Producción de neutrófilos medulares• Movilización de PMNs a la circulación• Alteración de la permeabilidad vascular• Adherencia del PMN a la pared vascular• Migración por diapédesis• Atracción por quimiotaxis
FAGOCITOSIS NEUTROFILAInteracción célula-bacteria
• Recubrimiento por opsoninas: IgG, IgM o C3b• Adherencia PMN-bacteria• Ingestión por fagocitosis• Alteración metabólica (explosión respiratoria)• Ruptura o degranulación• Destrucción de las bacterias por PMNs• Digestión intracelular
Etapas de la fagocitosis
Movilidad y quimiotaxisReconocimiento y adherenciaFormación de pseudópodos y
englobamientoFusión de pseudópodos
(fagosoma)Fusión de lisosomas
(fagolisoma)Destrucción intracelularFormación de cuerpo residualExocitosis
ETAPAS DE LA FAGOCITOSIS
Movilidad y quimiotaxisReconocimiento y adherencia Formación de pseudópodos y
englobamiento Fusión de pseudópodos
(fagosoma) Fusión de lisosomas
(fagolisoma)Destrucción intracelular Formación de cuerpo residualExocitosis
Mecanismos bactericidas
Dependientes de oxígenoRadicales libres: Anión superóxido (O2
-), singlete de oxígeno (1O2), Hidroxilo (OH), halocompuestos (OCl-)
Metabolismo del H2O2 (dependiente e independiente de peroxidasas).
Independiente de oxígenoEnzimas: Peroxidasa, lactoferrina, lisozima, enzimas hidrolíticas y proteínas catiónicas.
MECANISMOS DE OPSONIZACIÓN
Actividad intrínseca de fagocitos
Factores de C activados (C3b) vía receptor C3b
Sin activación de C, vía receptor de Fc
Mecanismo sinergístico de Ac y C3b
Mecanismos de evasión de la fagocitosis
Secreción de sustancias tóxicas o bloqueadoras de quimiotaxis.
Presencia de cápsula bacteriana.
Prevención de fusión lisosomal.
Resistencia de la pared celular o habilidad de neutralizar las proteínas bacterianas.
Escape del fagosoma. Multiplicación intracelular y
destrucción del fagocitos.
RESULTADO FINAL
Beneficioso Inactivación o eliminación
de sustancias dañinas. Limitar su diseminación en
le organismo Perjudicial Daño a tejido del
hospedero Interferencia con las
funciones normales Hipersensibilidad, alergia,
anafilaxia
Mediadores inflamatorios• Vasoactivos y de músculo liso
– Histamina– Metabolitos del araquidonato (PGD2, LTC4,
LTD4, TXE4)– PAF– Adenosina
• Factores quimiotácticos– Quimiocinas– PAF– C5a– LTB4
• Mediadores enzimáticos: Triptasa• Mediadores de proteoglucano: Heparina
Inflamación aguda
Signos Cardinales (Galeno & Virchow)
1. Rubor
2. Tumor
3. Calor
4. Dolor
5. Pérdida de la función
Características histológicas• Inflamación aguda:
– infiltración de neutrófilos– necrosis por enzimas proteolíticas– infiltración de linfocitos y mØs
• Inflamación crónica:– proliferación de fibroblastos + células
endoteliales– depósitos de colágeno– cicatrización (tejido fibrótico)– granuloma
Términos usados para describir manifestaciones de inflamación
Hiperemia: aumento de sangre en tejido. Edema: exceso de fluido en tejido. Transudado: fluido del edema con baja
concentración proteica (albúmina). Exudado: fluido con alta proteína (Igs y
macroglobulina) Pus: exudado rico en g. blancos y restos
necróticos. Necrosis fibrinoide: digestión enzimática de
tejido.
• Tipos de exudado: – Seroso: líquido claro (como el trasudado)– Fibrinoso: con hebras, contiene fibrina– Supurativo: pus– Hemorrágico: sanguinolento (necrosis
vascular)– Fibroso: exudado, cicatriz, adherencias.
• Tipos de lesión:– Úlcera: erosión superficial– Absceso: cavidad llena de pus– Celulitis: infiltrado inflamatorio difuso– Pseudomembrana: capa necrótica o fibrosa
sobre la superficie epitelial.– Catarral: producción excesiva de moco.
Sistemas de Amplificaciónde la Respuesta Inmune
Características de la respuesta inflamatoria• Es una reacción compleja• Se activan numerosos sistemas
enzimáticos del plasma• Intervienen numerosos sistemas de
traducción de la señal.• Se expresan genes que codifican
proteínas.• Hay múltiples interacciones
moleculares entre las células.
Respuesta Inflamatoria
INFLAMACIÓN:Activación de sistemas enzimáticos del plasma
• Sistema de CININAS• Sistema de COAGULACIÓN Y
FIBRINÓLISIS• Sistema de COMPLEMENTO
CASCADA DE CININAS
BradicininaPotente inductor de la
vasodilatación.Aumenta la permeabilidad
vascular. Induce el DOLOR.
Sistema de péptidos de bajo peso molecular derivados de los precursores plasmáticos, mediante una división proteolítica.
El sistema es activado por una de las proteínas de la coagulación: Factor de Hageman
CASCADA DE CININASSe inicia con la activación del FH: Vidrio, caolín, colágeno, membrana basal, cartílago, cristales de urato, tripsina, plasmina y endotoxinas bacterianas.
Efectos de la activación de FH Inicia la coagulación Inicia el sistema fibrinolíticoActivador de la precalicreína
(fragmento de FH).
El sistema de generación de cininas es el segundo en importancia formadora de mediadores en la sangre.
Consiste en una serie de pasos enzimáticos con amplificación progresiva de las moléculas participantes.
CASCADA DE CININAS
Componentes:Factor de Hageman (FH)Factor XI de coagulaciónPrecalicreínasCininógeno de alto PMCalicreínasBradicininas
ACTIVIDAD DE CININASBradicinina:
Péptido de 9 aa, que actúa con receptores B-1 y B-2 presentes en varios tipos celulares (endotelio vascular, músculo liso, células nerviosas y células de recubrimiento sinovial).
Efectos:
Incremento de la permeabilidad vascular, vasodilatación, dolor, hipotensión,
Contracción de músculo liso, hiperalgia,
Activación de fosfolipasa A2 con activación subsecuente del metabolismo del ácido araquidónico celular.
Liberación de citocinas
Homeostasis de la presión arterial y flujo de plasma renal
ACTIVACION DE CININAS Amplificación y
regulación de la generación de cininas
Inhibidores plasmáticos de la generación de cininas
Cininasas:- cininasa I (Enz.
Convertidora de la angiotensina)
- aminopeptidasa P- carboxipeptidasa N
INMUNOPATOLOGÍA DE CININASPresentes en secreciones
durante rinitis e inflamación nasal viral
Contribuye al asma por contracción del músculo liso
Produce el dolor intenso en pancreatitis y sinovitis
Formación del angioedema
SISTEMA DE COAGULACIÓN
• Es responsable de la activación del fibrinógeno para formar fibrina.
• La fibrina en el exudado estimula la activación del sistema trombolítico o fibrinolítico, formando productos de degradación de fibrina.
• Estos actúan como factores quimiotácticos y aumentan la permeabilidad vascular.
• Activan el complemento y las cininas.
SISTEMA DE COAGULACIONSe activa como respuesta a estímulos de daño tisular y lleva a la formación de tapones plaquetarios y agregados de proteína insolubles (fibrina).
Simultáneamente se activa un sistema regulador del proceso que es limitante y facilita la restauración tisular (sistema fibrinolítico).
PRODUCTOS ACTIVOSFactor Hageman (XII) y fragmentos:
Participación en el sistema de cininas.
Trombina: Actúa sobre el fibrinógeno y libera fibrinopéptidos que manifiestan su actividad aumentando la permeabilidad vascular y quimiotaxis de PMN.
Productos de degradación de la fibrina: Producidos por acción de la plasmina sobre la fibrina y tiene actividad quimiotáctica sobre PMN.
Cascada de la coagulación
XII XIIa
XI XIa
X Xa
II IIa I Ia
FLCa+2
Ca+2
VIIaFACTOR TISULAR
Vía intrínseca Vía extrínseca
Coágulo estable de fibrina
Complejo protrombinasa
Ca+2
Va V
XIIIa
XIII
IX IXa
VIIIa
VIII
Factores de la coagulación
Sistema de Complemento
• Sistema funcional de unas 30 proteínas del suero, que interaccionan entre sí de modo regulado formando una cascada enzimática, permitiendo una amplificación de la respuesta humoral.
• Su activación y fijación a microorganismos constituye un importante mecanismo efector del sistema inmune, facilitando la eliminación del antígeno y generando una respuesta inflamatoria.
Funciones
Lisis del microorganis-mo o célula "blanco"
Opsonización, con la consiguiente mejora de la fagocitosis y destrucción
Genera fragmentos peptídicos difusibles que provocan incremento de la quimiotaxis sobre los fagocitos (anafilotoxinas) en la regulación de la respuesta inflamatoria.
Amplificación de la respuesta humoral específica
Regulación de la actividad biológica celular: activa, promueve su división y aumenta "capacidad inmunogénica"
Eliminación de los inmunocomplejos.
Activación del complemento:Vías clásica, de las lectinas y alterna
Rutas del Complemento
la ruta clásica conecta con el sistema inmune adaptativo por medio de su interacción con inmunocomplejos.
La ruta alternativa conecta con el sistema de inmunidad natural o inespecífica, interaccionando directamente con la superficie del microorganismo.
La ruta de las lectinas es una especie de variante de la ruta clásica, pero que se inicia sin necesidad de anticuerpos, y por lo tanto pertenece al sistema de inmunidad natural.
las tres comparten la ruta lítica o CAM
ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO
formación de una C3-convertasa, capaz de convertir catalíticamente el componente C3 en C3b y C3a.
en la ruta clásica (y de las lectinas) la C3-convertasa es el complejo activo C4b2a;
en la ruta alternativa, la C3-convertasa es el complejo activo C3bBb.
Componentes de la vía clásica y lectinas
Generación de C3 convertasa
Generación de C3 convertasa
Generación de C3 convertasa
Generación de C3 convertasa
Generación de C3 convertasa
Generación de C3 convertasa
Generación de C3 convertasa
Generación de C3 convertasa
Generación de C3 convertasa
C4b2a es C3 convertasa
Generación de C5 convertasa
Generación de C5 convertasa
Generación de C5 convertasa
C4b2a3b es C5 convertasa que conduce al CAM
Componentes de la Vía lítica
Activación de la vía lítica
Activación de la vía lítica
Activación de la vía lítica
Activación de la vía lítica
Ensamble del complejo lítico (CAM)
Ensamble del complejo lítico (CAM)
Ensamble del complejo lítico (CAM)
Inserción del complejo a la membrana
Inserción del complejo a la membrana
Inserción del complejo a la membrana
Inserción del complejo a la membrana
Inserción del complejo a la membrana
Sistema de complemento: Vía Clásica
VIA ALTERNA
C3 se hidroliza en agua por un enlace tioéster y resulta en una forma activada llamada C3i (C3b).
El C3b actúa como sitio de unión para el factor B, generando el complejo C3bB, sobre el que actúa el factor D, que rompe el B unido para generar Ba y el complejo C3bBb: C-3 convertasa en fase fluida. Como tal, escinde el C3 en C3a y C3b*.
Si C3b* se encuentra con una superficie no propia (p. ej., la membrana de una bacteria), se une covalentemente a ella e inicia el bucle de amplificación de la vía alterna.
La properdina estabiliza esta reacción.
Bucle de amplificación de C3
Bucle de amplificación de C3
Ruta lítica y muerte bacteriana
La fase final de la activación y fijación del complemento consiste, en esencia, en la formación de una C-5 convertasa, que al romper enzimáticamente el C5 desencadena el ensamblaje en la superficie del microorganismo del complejo de ataque a la membrana (MAC).
Actividad del complemento
ReconocimientoProliferación y
diferenciaciónProducción de
anticuerposOpsonizaciónFagocitosisLisis
Productos de fisión y fusión del sistema de complemento
Ag-Ac-CC2a y C4bC3 convertasaC3a y C3bC5a y C5bC6-C9 y ataque
a la membrana
Regulación del complemento Inactivación de componentes del
complemento activado por degradación rápida al alejarse del lugar de interacción con la célula blanco.
C1Inh, que se une e inactiva C1r y C1s del complejo C1.
Inhibición de la formación de C3-convertasas en las superficies del hospedador, por acción de las llamadas proteínas de control del complemento (CCPs).
Reguladores del complemento
Proteína S (o vitronectina) del plasma se une a C5b67 e induce en este complejo libre una transición hidrófila; por lo tanto, este complejo ya no podrá unirse a membranas cercanas, evitando la lisis de los expectadores inocentes.
La molécula de superficie CD59 se une al C8 del complejo C5b678 que se hubiera anclado accidentalmente a membranas propias, y evita el ensamblaje del poro de poli-C9 y del MAC.
Proteínas reguladoras
DAF: decay accelerating factor MCP: membrane cofactor protein