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Aspectos Regulatorios de los productos biológicos/biotecnológicos
Lic. Lucas Marletta, Gerente de Control y Garantía de Calidad
Roche Argentina
El Desafío de la Manufactura de ProteínasTamaño molecular y estructura 3-D
Fuente: M. Clark,http://www-immuno.path. cam.ac.uk/~mrc7/
Anticuerrpo molecula de IgG
Interferon-
Aspirina
Complejidad intrínseca
Tamaño
Estructura
Modificación
Estabilidad
Eritro-poyetina
Aspirina
Desnaturalización, Agregación, Degradación, Oxidación, ...
Glicosilación, Acilación, etc.
Productos Biológicos
Medicamentos Biológicos / Biotecnológicos: Características (1/2)• Tienen probada actividad biológica.
• Peso Molecular alto y una estructura molecular compleja (si se lo compara con productos resultantes de la “química fina”)
• Composición molecular heterogénea. Con un perfil de impurezas que depende del proceso de manufactura y con un impacto claro en la eficacia y la seguridad
• Muy sensibles a las condiciones físicas (temperatura, pH, medio, etc.) a la acción enzimática durante el proceso de manufactura y a los cambios de formulación
Todo esto con impacto potencial o cierto en la calidad, eficacia y seguridad.
Medicamentos Biológicos / Biotecnológicos: Características (2/2)• Son generados y afectados por el material biológico o
genético de inicio, por el sistema de expresión, y por la microheterogenicidad celular.
• Sus características están definidas por los distintos pasos del proceso productivo propio, el cual a su vez define el set de pruebas de calidad de laboratorio para testear estabilidad, identidad de lotes y determinación de pureza. “El producto es el proceso”
Todo esto con impacto potencial o cierto en la calidad, eficacia y seguridad.
• Falta o diferencia de Eficacia
• Efectos adversos no esperados
• Inmunogenicidad
Caracterización Analítica de los Productos Biológicos/Biotecnológicos El análisis físico-químico, el análisis bioquímico proteico y el
análisis microbiológico y virológico contribuyen en forma
importante a la caracterización de estos productos.
PERO….la complejidad molecular supera muchas veces las
capacidades analíticas por lo que la eficacia y seguridad de
productos presuntamente similares deben ser garantizadas
por un exhaustivo programa pre-clínico y clínico y una
adecuada farmacovigilancia post-comercialización
e.g., bacterial or mammalian cell
Fermentación
Se clona el DNA en un vectorDNA Vector
ATG
Stop
DownstreamingDownstreamingExtracciónConcentración Purificación
Es el mismo vector ?
Es el mismo proceso de
fermentación?
Es el mismo protocolo de
Downstreaming?
Es la misma secuencia genética?
Es la misma línea celular
recombinante?
Se transfiere a una célula
Secuencia del gen humanoSecuencia del gen humano
AUG STOP
Expresión
Es el mismo control del proceso?
Elaboración de Productos Biotecnológicos: Biosimilares
Genericos vs. Bio similares
Time
Molécula pequeña
Vencimiento de la patente
Aprobación de genéricos posible
Si son „copias identicas“ (= igual composición cuali-cuantitativa):
sólo se necesita prueba de igual calidad y de bioequivalencia
no se requieren datos clinicos
„Genéricos“
Bio Similares
Time
Proteína
Alternativa: „stand-alone“ follower (producto desarrollado con un dossier clínico completo, sin requerir comparación con producto de referencia)
Aprobación de un Bio Similar es posible
Pero: no serán„copias idénticas“ (= igual composición cuali-cuantitativa)
Debe requerirse un dossier completo de calidad, bioequivalencia, y datos apropiados preclínicos y/o clínicos, ambos en comparación al producto de referencia.
„ Biosimilares“ (EU)
Vencimiento de la patente
Genéricos vs. Bio similares Bio Similares
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• Requisitos para el dossier de calidad– Necesidad de estandarizar y definir perfectamente:
• Bancos celulares• Procesos de producción y purificación del API• Proceso de producción del producto terminado• Control de calidad• Estabilidad.
– Requisitos de Comparabilidad (control de cambios dentro de un mismo fabricante)
• Requisitos adecuados de evidencia pre-clínica y clínica– Datos pre-clínicos– Datos clínicos para cada indicación– Inmunogenicidad.– Farmacovigilancia activa implementada
Conceptos Claves para el Marco Regulatorio
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• Una ruta regulatoria clara que distinga el concepto de Medicamento biosimilar del genérico clásico– Marco legal coherente con el aplicado a productos innovadores/de referencia– Productos de referencia adecuados (experiencia y datos robustos)– Requisitos de Similaridad (producto que clama ser "Bio-similar“) según
guías EMEA.• Caracterización analítica profunda en comparación al producto de
referencia.• Datos pre-clínicos, clínicos y de inmunogenicidad. Abordaje caso por caso
y basado en complejidad de la molécula y diferencias con el producto de referencia.
– Aplicación retrospectiva de estos requerimientos, sobre productos ya en el mercado.
• Uso apropiado– Programa de Farmacovigilancia predefinido en el registro.– En el caso de productos bio-similares, la intercambiabilidad no debe ser una
práctica aceptable.– Denominación molecular y etiquetado específico (que permita seguimiento
en el mercado)
Conceptos Claves para el Marco Regulatorio
Muchas Gracias…