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Atencin Primaria

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nb

uc

r, Ela,

Disponible en Internet el 27 de marzo de 2009

metabolismo (EIM) ha evolucionado desde lo que constituaun grupo limitado de enfermedades raras (ER), poco

seguimiento se realiza habitualmente en centros de refe-

investigaciones metabolicas basicas: lactato, amonio,

una prevalencia estimada de 1/1.000 recien nacidos. El

hereditario hace que tengan repercusion familiar, aunque no

(tabla 1).

ARTICLE IN PRESS

Aten Primaria. 2009;41(4):2212260212-6567/$ - see front matter & 2008 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.Para muchos EIM existen tratamientos ecaces, enocasiones basados en estrictas medidas dieteticas, cuyaecacia depende del momento en que se inician2. Sudiagnostico preciso permite emitir un consejo genetico y

doi:10.1016/j.aprim.2008.07.013

Autor para correspondencia.

Correo electronico: pedgld@humv.es (D. Gonzalez-Lamuno).rencia, con la precision de que en los demas escalonesasistenciales pudieran iniciarse investigaciones y/o trata-mientos antes de referir al paciente. Los responsables de laatencion de pacientes afectos de un EIM deben conocer lascaractersticas basicas de cada enfermedad, los alimentospermitidos y prohibidos, las posibles complicaciones y lasintervenciones ante descompensaciones agudas a las queidealmente debieran anticiparse.

Los EIM son enzimopatas que afectan al metabolismointermediario de los aminoacidos, los hidratos de carbono olos acidos grasos o al metabolismo energetico mitocondrial odel traco intracelular. La mayora se diagnostica con

haya antecedentes que lo indiquen, salvo la cosanguineidad,ya que la mayoras son autosomico recesivas1.

Un numero signicativo de EIM aparecen en el periodoneonatal o en la primera infancia, pero muchos lo hacen enedades posteriores acompanando a procesos intercurrentes.Como otras ER, los EIM se caracterizan por su heterogenei-dad y su dicultad diagnostica, pues precisan de estudioscomplejos, de difcil acceso y habitualmente caros. Estaninfradiagnosticados, sobre todo en adultos, en quienes lasdeciencias enzimaticas parciales pueden dar lugar acuadros clnicos muy variados, habitualmente con manifes-taciones digestivas, episodios psiquiatricos o retraso mentalfrecuentes, desconocidas y a menudo fatales, hacia unaserie de enfermedades graves pero tratables. Dadas ladiversidad y la baja frecuencia de cada uno de los EIM, su

diagnostico prenatal y la reciente aplicacion de la espec-trometra de masas en tandem al cribado neonatal permitenel diagnostico presintomatico de muchos EIM. Su caracterIntroduccion

En los ultimos anos el campo de los errores innatos del

aminoacidos y perl de acilcarnitinas plasmaticos y losacidos organicos urinarios. Los EIM son individualmenteraros, pero colectivamente numerosos, y constituyen ungrupo amplio de enfermedades (se conocen mas de 500), conwww.els

SERIE/ ENFERMEDADES RARAS

Cuando las enfermedades raras slos errores innatos del metabolis

When rare diseases become urgent: iin primary care

Domingo Gonzalez-Lamunoa,, Mara Luz CoLuis Aldamiz-Echevarrad

aHospital M. Valdecilla, Universidad de Cantabria, SantandebHospital de Santiago de Compostela, Santiago de CompostecHospital Virgen del Roco, Sevilla, EspanadHospital de Cruces, Baracaldo, Vizcaya, Espanar.es/ap

convierten en algo urgente:o en atencion primaria

orn errors of metabolism

eb, Mara Amor Buenoc y

spanaA Coruna, Espana

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Tabla 1 Aproximacion diagnostica segun sntomas predominantes

Sntomas neurologicosDeterioro neurologico y mental progresivo: + sntomas extrapiramidales: Lesh-Nyhan (lactante) homocistinuria, PKU; +deterioro mental/convulsiones: Niemann-Pick, Gaucher, PKU, homocistinuria; + ataxia cerebelosa: abetalipoproteinemia,Refsum, Gaucher, Niemann-Pick, PKU, homocistinuria; + autismo: alteracion del metabolismo de las purinas-pirimidinas, PKU,homocistinuria; + signos psiquiatricos: alteracion del ciclo de la urea, alteracion del catabolismo de las purinas-pirimidinas,PKU; + opistotonos: Gaucher II (lactante); + macrocefalia: aciduria glutarica I (lactante)Hipotona: + dismora, alteraciones viscerales y oseas: enfermedades peroxisomales; + enfermedad aguda: jarabe de arce,acidurias organicas, enfermedades peroxisomalesSordera: sndrome de Zellweger (lactantes), Refsum infantil, deciencia de biotinidasa, mucopolisacaridosis, alteracion delmetabolismo de las purinas-pirimidinasInsuciencia hepatica (*pueden asociar sntomas neurologicos): galactosemia; fructosemia; tirosinemia I; glucogenosis*;mucopolisacaridosis*; Niemann-Pick*

HepatoesplenomegaliaNecrosis hepatocelular: galactosemia, fructosemia, tirosinemiaColestasis: Niemann-Pick, Zellweger, Refsum, alteracion de la sntesis de acidos biliaresPoca disfuncion: tirosinemia II, glucogenosis, Niemann-Pick, Gaucher, mucopolisacaridosis

Sntomas renalesTubulopata (Fanconi): galactosemia, tirosinemia, cistinosisLitiasis: cistinuria, oxaluria, alteracion del metabolismo de las purinas-pirimidinasQuistes renales: Zellweger, decit de carnitin-palmitoil transferasaOrina particular: color negro (alcaptonuria); rojo (mioglobinuria, porria). Olor a gato (3-OH3-crotonilglicinuria); a piessudados (aciduria isovalerica y glutarica tipo II); a pescado (trimetilaminuria); a curry (jarabe de arce); a col cocida(tirosinemia); a raton (fenilcetonuria)

CardiovascularEnfermedad tromboembolica: homocistinuriaInsuciencia cardaca/arritmias: alteracion de la betaoxidacion de acidos grasosCardiomiopata dilatada: alteracion de la betaoxidacion de acidos grasosSndrome de muerte subita del lactante: alteracion de la betaoxidacion de acidos grasos; alteracion del ciclo de la urea;acidemias organicas; acidosis lacticaSndrome de Reye: alteracion del ciclo de la urea; alteracion de la betaoxidacion de acidos grasos

Crisis de deshidratacion frecuentesCon cetoacidosis: acidurias organicasCon disfuncion renal: cistinosisAlteraciones de piel y anejosFotosensibilidad: porrias, aciduria mevalonicaHiperlaxitud: homocistinuriaAlopecia: acidurias organicas, Menkes, porrias, alteracion del metabolismo del colecalciferolHiperqueratosis: tirosinemia IIFacies tosca: mucopolisacaridosis

Sntomas ocularesCataratas: galactosemia, enfermedades peroxisomales, aciduria mevalonica, manosidosisRetinitis pigmentosa: enfermedades peroxisomales, abetalipoproteinemiaOpacidades corneales: mucopolisacaridosis, tirosinemia II, cistinosis, mucolipidosis, FabryMancha rojo-cereza: gangliosidosis, galactosidosis, Niemann-Pick, Tay-Sachs, sialidosisEctopia lentis: homocistinuria, MarfanQueratitis: tirosinemia II, FabryPtosis, oftalmopleja, movimientos anormales: Niemann-Pick, Gaucher

Trastornos hematicosAnemia megaloblastica: errores innatos del metabolismo de acido folico y B12, aciduria orotica, homocistinuriaPancitopenia: Gaucher, enfermedad de Pearson, errores innatos del metabolismo de acido folico y B12

D. Gonzalez-Lamuno et al222

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gala

a, aaltee co

oromegalia: Gaucherrbe

n d

Miopata (progresiva): glucogenosis, alteracion de la betaoxidac

Errores innatos del metabolismo en atencion primaria 223un diagnostico prenatal. En caso de muerte inexplicada,puede ser importante recoger muestras biologicas para larealizacion de una )autopsia metabolica* en busca de unEIM.

Resulta pues necesario que el medico de atencionprimaria posea los conocimientos y las habilidades necesa-rios que le permitan colaborar en el tratamiento de lospacientes con un EIM, as como detectar o prevenir lasTabla 1 (continuacion )

Hemorragia: Gaucher (por trombocitopenia), glucogenosis I,hepatica)

Crisis recurrentes de dolor abdominalVomitos, letargia, cetoacidosis: alteracion del ciclo de la ureSntomas neurologicos/psiquiatricos: tirosinemia I, porrias,Hepatoesplenomegalia: decit de lipoproteinlipasa, decit dDolor de extremidades: FabryAnemia hemoltica: porria

Alteraciones oseasOsteoporosis: homocistinuriaCrisis de dolor oseo: + crisis hemolticas (dolor abdominal): pKrabbe, Fabry, leucodistroa metacromatica; + hepatoesplenArtritis, contracturas articulares, necrosis oseas: Gaucher, Fa

Alteraciones muscularesIntolerancia al ejercicio y mioglobinuria recurrente: alteracioglucolisis, glucogenosissituaciones de riesgo de descompensacion, con el objetivode lograr que el enfermo pueda integrarse y desarrollarse ensu medio familiar, escolar o laboral3.

Cuando sospechar una enfermedad metabolica

Historia familiar

Una cuidadosa historia familiar puede revelar claves queorienten hacia el diagnostico de un EIM. La mayora sehereda con caracter recesivo, lo que obliga a sospecharlos silos padres son consanguneos o tienen antecedentes deconnamiento etnico o geograco. Muy a menudo lasinvestigaciones especializadas comienzan cuando apareceun segundo individuo afecto en una misma familia. Otrosmiembros de la familia pudieran haber sido diagnosticadosde un proceso similar al del caso ndice o haber fallecido poruna enfermedad inexplicada o calicada como )sepsisclnica*, )encefalopata* o )sndrome de muerte subita dellactante*. Este ultimo diagnostico es habitual en lostrastornos de desintoxicacion del amonio, acidurias orga-nicas o trastornos de la oxidacion de los acidos grasos.

En ocasiones, las historias clnicas de familiares previa-mente afectados pero sin diagnostico son incoherentes y losinformes clnicos, poco informativos. Dependiendo de losdiagnosticos de presuncion que se establecieran en sumomento, algunas claves diagnosticas pudieran haberseperdido, en cuyo caso son los padres la fuente deinformacion mas able. Debe considerarse tambien que laexpresion clnica de un mismo EIM puede variar inclusodentro de una misma familia y sea difcil establecer unaasociacion clnica.

Como consecuencia del exito terapeutico de muchosEIM, mas mujeres relativamente sanas llegan a la edad

r, mucopolisacaridosis

e la betaoxidacion de acidos grasos, alteracion de la

ion de acidos grasosctosemia, fructosemia, tirosinemia (por insuciencia

cidurias organicasracion del ciclo de la urealesterolasa

rias, tirosinemia I; + enfermedad neurologica progresiva:reproductiva y sus fetos pudieran estar amenazados poracumulaciones toxicas. As, la fenilcetonuria (PKU) presu-miblemente va a convertirse en un problema de salud queafecte a la atencion de la mujer en edad fertil con PKU.Algunas pueden incluso no reconocer su condicion de PKU sitienen formas moderadas o abandonaron el seguimiento enla infancia tarda. Sin embargo, s recordaran que llevaronen su da una dieta especial, hecho que debiera serinvestigado siempre por su medico de atencion primaria.

Examen fsico

Todo paciente en el que se sospeche un EIM requiere uncuidadoso examen fsico y sensorial, as como una evalua-cion clnica y analtica de la funcion de organos especcos.La identicacion precoz de determinados signos pudiera serdeterminante para obtener el diagnostico de un EIM conopciones terapeuticas (tabla 1). La afeccion de multiplesorganos o sistemas en un mismo individuo orientara haciaun posible EIM de organelas (mitocondrias o peroxisomas)o un trastorno de glucosilacion. Las anomalas estructuraleso malformaciones pueden deberse a alteraciones tantomitocondriales como del metabolismo de moleculas com-plejas. Sin embargo, otras alteraciones del metabolismointermediario no suelen causar malformaciones evidentes.La organomegalia generalizada a menudo indica una

intermitentes o progresivos y recordaran un cuadro clnico

de su presentacion, esto es, empeoramiento progresivo de

Cuidados del paciente y tratamiento

Para el cuidado de pacientes con EIM se requiere conocer lahistoria natural de la enfermedad y cierta comprension de subases moleculares y siopatologicas. Al ser condicionescronicas que afectan a varios organos y a menudo sonprogresivas, es preciso ademas una buena sintona con lospacientes y sus familias. Tratandose de enfermedadesgeneticas, debe considerarse que los padres puedenculpabilizarse de haber transmitido la enfermedad quepadecen sus hijos y que existen opciones de deteccion deportadores y de diagnostico pregestacional y prenatal. Porello, es necesaria una aproximacion multidisciplinaria almanejo de estos pacientes, en el que el medico de atencionprimaria debe tener un papel relevante como personacercana, y en ocasiones el primero en atender futurosembarazos.

Dado que la correcion de los defectos geneticos (terapiagenetica o molecular) aun no ha sido establecida, lostratamientos van dirigidos a circunvalar o neutralizar elbloqueo genetico o bien a aportar cofactores o la enzimaausente. La nutricion tiene un papel relevante y se debeconsiderar tanto el metodo de administracion como lacomposicion de los alimentos. La nutricion oral es siemprepreferible si las condiciones del paciente lo permiten; enocasiones es necesario utilizar alimentacion enteral me-diante sonda nasogastrica o gastrostoma. El tratamientodietetico busca la supresion del compuesto toxico yfavorecer la recuperacion del anabolismo en las enferme-dades por intoxicacion, o aportar cofactores que puedanpaliar la deciencia. En todos los casos se evitara el ayuno y

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D. Gonzalez-Lamuno et al224un recien nacido sin riesgo aparente. Las llamadas formas)agudas intermitentes*, como los trastornos de la betaoxi-dacion de acidos grasos, son de especial interes, puesto quede su presuncion diagnostica puede depender la vida delenfermo. El paciente puede estar asintomatico entre crisis ysin embargo fallecer en un episodio agudo. La deteccion deuna hipoglucemia sin cetosis desencadenada por el ayuno ouna enfermedad intercurrente orientara a este diagnostico.En las enfermedades de comienzo mas tardo el papel delmedico de atencion primaria tambien puede ser fundamen-tal, ya que el momento del diagnostico puede marcar elpronostico denitivo de la enfermedad6.de intoxicacion o de decit energetico (tabla 2). En otrasocasiones, la )pista de la sospecha* se establece por laidenticacion de un factor desencadenante (introduccion deun alimento, administracion de un farmaco o procesointercurrente). Determinados sntomas neuropatas peri-fericas, retinitis pigmentosa o cardiomiopata o sndromesReye, Leigh o muerte subita del lactante puedendeberse a un EIM.

Los EIM pueden presentarse a cualquier edad, desde lavida fetal hasta edades maduras. Las enfermedades meta-bolicas de aparicion neonatal suelen tener elementoscomunes como un intervalo libre de sntomas y lo inesperadoenfermedad de deposito lisosomal, mientras que la hepato-megalia aislada ocurre en gran variedad de enzimopatas. Elcolor de la orina y el olor corporal pueden ser la clave parainiciar un estudio metabolico4; olores inhabituales puedenindicar un diagnostico u orientar hacia un test especco,aunque su ausencia no descarta un diagnostico potencial deEIM (tabla 1). El olor mas habitual es el dulzon, propio de lascetoacidosis de las acidemias organicas; otros olorescaractersticos seran el de la orina a jarabe de arce o apies mojados y el olor a fenilacetico en la fenilcetonuria. Latrimetilaminuria tiene un desagradable olor a pescado.

Examenes de laboratorio

Determinaciones de laboratorio habituales pueden ofrecerresultados inesperados que pudieran indicar ciertos EIM,particularmente en los pacientes con sntomas poco habi-tuales o inexplicables. Ante la sospecha de un EIM en fase dedescompensacion, cuando menos, deben congelarse mues-tras de orina y suero para potenciales estudios posteriores.Disponer de muestras biologicas obtenidas durante unepisodio de descompensacion puede resultar vital a la horade identicar un EIM4.

Sntomas

Debe considerarse un EIM en paralelo a otros trastornos mashabituales, como la sepsis o encefalopatas hipoxicoisque-micas en recien nacidos, e intoxicacion, encefalitis o tumorcerebral en pacientes mayores5. Debe mantenerse unaalerta especial ante sntomas que persisten o permaneceninexplicados tras un tratamiento inicial habitual. Basandoseen el tipo de sntomas y de los desencadenantes, hay EIM concomportamiento cronico o agudo. A su vez pueden serTabla 2 Clasicacion siopatologica de los erroresinnatos del metabolismo

Grupo 1: enfermedades por acumulacion de sustanciastoxicasAminoacidopatas: fenilcetonuria, tirosinemia, jarabe dearce, homocistinuriaAcidurias organicasTrastornos del ciclo de la ureaIntolerancia a azucares: galactosemia, fructosemia

Grupo 2: enfermedades por decit energeticoGlucogenosisAcidemias lacticas congenitasTrastornos de la betaoxidacionEnfermedades de la cadena respiratoria mitocondrial

Grupo 3: defectos en la sntesis o el catabolismo demoleculas complejasEnfermedades lisosomales y peroxisomales:mucopolisacaridosis, esngolipidosis (Gaucher, Niemann-Pick, gangliosidosis [Tay-Sachs])Enfermedades por alteraciones del transporte yprocesamiento intracelular: decit de alfa-1-antitripsina, sndrome de Fanconi, brosis qustica delpancreas, hemocromatosis

que n

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Errores innatos del metabolismo en atencion primaria 225las circunstancias que conducen a la descompensacion delpaciente.

Los tratamientos sintomaticos como medicaciones anti-epilepticas o la utilizacion de sillas para desplazarse,tambien pueden ser medidas esenciales para la salud o lacalidad de vida de estos pacientes. El objetivo terapeuticogeneral es conseguir el desarrollo optimo durante la infanciay las maximas independencia, integracion social y auto-estima durante la adolescencia y la vida adulta, objetivosque unicamente pueden alcanzarse con la aproximacionmultidisciplinaria involucrando a diferentes especialistas,dietistas, enfermeras, psicologos, sioterapeutas, trabaja-dores sociales, foniatras y maestros. Ademas las familiaspueden encontrar apoyo emocional y consejos practicosconociendo a familias con problemas similares. Los aspectosespeccos del tratamiento y los cuidados de los diferentesEIM exceden este artculo, que unicamente trata desensibilizar sobre la relevancia del medico de atencionprimaria en este tipo de pacientes (tabla 3).

Prevencion y tratamiento de las situacionesde riesgo

El medico enfrentado al cuidado de pacientes afectos de EIMdebe conocer la existencia de algunas situaciones que,habituales en la vida diaria, representan un riesgo especcopara muchos pacientes. Se trata del embarazo, el perodoneonatal, las situaciones de catabolismo metabolico y lasituacion de portador para familiares de los ninos afectos.

Tabla 3 Aproximacion terapeutica general a los erroresinnatos del metabolismo

Tratamiento dietetico con supresion de una sustancia queel organismo no puede utilizar

Aporte del cofactor que el paciente no pueda sintetizar oque pueda paliar la deciencia enzimatica

Aporte calorico suciente para favorecer la recuperaciondel anabolismo en las enfermedades por intoxicacion

Enzimoterapia, aportando la enzima ausenteEvitar el ayuno prolongadoVigilancia de las circunstancias que conducen a ladescompensacion del paciente (ebre, infeccion,anestesia general, etc.)Durante el embarazo puede ocurrir que un desequilibriobioqumico inocuo para la madre (p. ej., hiperfenilalanine-mias) pueda dar lugar a graves defectos en el feto. Por otrolado, fetos afectos de algunas enfermedades, como ciertosdefectos de la betaoxidacion de las grasas, pueden sercapaces de trasladar al torrente circulatorio de la madremetabolitos que resultan toxicos y derivar en una eclampsiao un sndrome HELLP (hemolisis, elevacion de enzimashepaticas y descenso de las plaquetas).

Situaciones frecuentes en la infancia (enfermedadesintercurrentes, trastorno de la ingesta, traumatismos,ciruga, etc.) en las que se produce una disminucion en elaporte calorico-energetico o un aumento de los requeri-mientos, deben ser prevenidas cuidadosamente y, en el casode que no puedan evitarse, ser tratadas precozmente en eldomicilio del paciente y hospitalariamente si la respuesta noportadores heterocigotos de una mutacion patogena, yaunque en la mayora de las ocasiones esto no suponeningun trastorno, en otras hay riesgo de que aparezcansntomas clnicos que requieran medidas de prevencion ytratamiento7.

Tratamientos de emergencia

Tan pronto como se sospeche el diagnostico de un EIM debeestablecerse un plan de emergencia. Cualquier sntomaagudo puede ser el signo de presentacion de un EIM, comolos episodios recurentes de deshidratacion no explicada,dolores abdominales y musculares, miolisis o neuropatasperifericas.

De modo general, las actuaciones ante el riesgo dedescompensacion obligan al aumento de la ingesta caloricaen un 2530% sobre el aporte que vena recibiendo elpaciente, aporte de lquidos sucientes para evitar ladeshidratacion y disminucion de la ingesta protenica enlos sometidos a dieta de restriccion de protenas. Estasmedidas deben ser siempre temporales y deben sercuidadosamente evaluadas en cada paciente y situacion;ademas pueden requerir de investigaciones bioqumicasurgentes8.

Puntos clave

Debe evitarse la falta de diagnostico de los EIMpotencialmente tratables. Su diagnostico es difcil yconstituye un reto importante para el medico deatencion primaria.

Se descartaran las situaciones clnicas que con masfrecuencia puedan ocasionar la anomala detectada(clnica o bioqumica) y pensar en la posibilidad deun EIM cuando la evolucion no sea la esperada.

En las situaciones de emergencia, hay que investigarlos EIM tratables, procediendo a congelar muestrasde orina y plasma para potenciales estudios ulterio-res. Disponer de muestras obtenidas durante unepisodio de descompensacion puede resultar vitalpara identicar un EIM.

El medico de atencion primaria debe conocer lascaractersticas basicas de los pacientes afectos de unEIM y su posibles complicaciones.

Cualquiera que sea la enfermedad de la que se trate,la nutricion y el aporte de energa tienen un papelrelevante en el manejo de los EIM.

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Cuando las enfermedades raras se convierten en algo urgente: los errores innatos del metabolismo en atencin primariaIntroduccinCundo sospechar una enfermedad metablicaHistoria familiarExamen fsicoExmenes de laboratorioSntomas

Cuidados del paciente y tratamientoPrevencin y tratamiento de las situaciones de riesgoTratamientos de emergenciaPuntos clave

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