Avances en hormonoterapia en CPRC. Selección de...
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Avances en hormonoterapia en CPRC. Selección de Pacientes.
Dr. Javier Cassinello. Hospital Universitario de
Guadalajara
Fármacos y estudios en CPRC
Orquiectomía
1940
1976
LHRH
1980
Antiandrógenos
1996
Mitoxantrona
2004
Docetaxel TAX-327
SWOG 99-16
2010
Denosumab
2011
Abiraterona COU-301
2012
Enzalutamida AFFIRM
Ácido Zoledrónico
Cabazitaxel TROPIC
Sipuleucel IMPACT
Ra-223 ALSYMPCA
2013
Abiraterona COU-302
2014
Enzalutamida PREVAIL
2015
Docetaxel STAMPEDE CHAARTED
Abiraterona
LATITUDE
Fármacos y estudios en CPRC
Orquiectomía
1940
1976
LHRH
1980
Antiandrógenos
1996
Mitoxantrona
2004
Docetaxel TAX-327
SWOG 99-16
2010
Denosumab
2011
Abiraterona COU-301
2012
Enzalutamida AFFIRM
Ácido Zoledrónico
Cabazitaxel TROPIC
Sipuleucel IMPACT
Rad-223 ALSYMPCA
2013
Abiraterona COU-302
2014
Enzalutamida PREVAIL
2015
Docetaxel STAMPEDE CHAARTED
Abiraterona
LATITUDE
Fármacos y estudios en CPRC
Orquiectomía
1940
1976
LHRH
1980
Antiandrógenos
1996
Mitoxantrona
2004
Docetaxel TAX-327
SWOG 99-16
2010
Denosumab
2011
Abiraterona COU-301
2012
Enzalutamida AFFIRM
Ácido Zoledrónico
Cabazitaxel TROPIC
Sipuleucel IMPACT
Rad-223 ALSYMPCA
2013
Abiraterona COU-302
2014
Enzalutamida PREVAIL
2015
Docetaxel STAMPEDE CHAARTED
Abiraterona
LATITUDE
Fármacos y estudios en CPRC
Orquiectomía
1940
1976
LHRH
1980
Antiandrógenos
1996
Mitoxantrona
2004
Docetaxel TAX-327
SWOG 99-16
2010
Denosumab
2011
Abiraterona COU-301
2012
Enzalutamida AFFIRM
Ácido Zoledrónico
Cabazitaxel TROPIC
Sipuleucel IMPACT
Rad-223 ALSYMPCA
2013
Abiraterona COU-302
2014
Enzalutamida PREVAIL
2015
Docetaxel STAMPEDE CHAARTED
Abiraterona
LATITUDE
Fármacos y estudios en CPRC
Orquiectomía
1940
1976
LHRH
1980
Antiandrógenos
1996
Mitoxantrona
2004
Docetaxel TAX-327
SWOG 99-16
2010
Denosumab
2011
Abiraterona COU-301
2012
Enzalutamida AFFIRM
Ácido Zoledrónico
Cabazitaxel TROPIC
Sipuleucel IMPACT
Rad-223 ALSYMPCA
2013
Abiraterona COU-302
2014
Enzalutamida PREVAIL
2015
Docetaxel STAMPEDE CHAARTED
Abiraterona
LATITUDE
Elección del tratamiento en el CPRC
en función de, fundamentalmente, -situación clínica del paciente (sintomático vs paucisintomático /asintomático)
-extensión de enfermedad
(metástasis viscerales vs óseas /otras localizaciones)
-líneas previas de tratamiento
( tiempo de tratamiento hormonal)
-perfil de toxicidad, preferencias del paciente, disponibilidad
HITOS en Hormonoterapia en CPRC en 2017
Hitos…..??
M1 Eleccion entre Abiraterona / Enzalutamida Secuencia terapéutica entre ABI y ENZA Combinación de ABI y ENZA en CPRC y con otros agentes Estudios de futuro con hormonoterapia y otros tratamientos
M0
HITOS en Hormonoterapia en CPRC en 2017
Hitos M1 Eleccion entre Abiraterona / Enzalutamida Secuencia terapéutica entre ABI y ENZA Combinación de ABI y ENZA en CPRC y con otros agentes Estudios de futuro con hormonoterapia y otros tratamientos M0
Elección ABI o ENZA en primera línea
-Ausencia de estudios “head to head” comparativos fase III -Numerosos estudios retrospectivos con escaso número de pacientes & REAL WORLD DATA -Algunos estudios prospectivos no randomizados con escaso número de pacientes -Un único estudio fase II prospectivo randomizado ( abstract ASCO GU 2017)
El beneficio en SG es similar con ABI o con ENZA
Resumen de actividad de ABIRATERONA y de ENZALUTAMIDA en los estudios fase III de 1ª y 2ª línea
Ensayo N Seguimiento medio
Brazos OS (m)
HR rPFS(m HR
TTPSA prog (m)
HR PSA Resp
95% IC
PREVAIL 1717 22 m ENZA NR 0.77 NR 0.32 11.2 0.17 59 % 16.4-45.0
Placebo 31 3.9 2.8 5 %
COU-AA-302
1088 27.1m ABI 35.3 0.81 16.5 0.52 11.1 0.50 68 % 4.1-6.9
Pred 30.1 8.2 5.6 29
AFFIRM 1199 14.4 m ENZA 18.4 0.63 8.3 0.40 8.3 0.25 54 % 31.2-187.0
Placebo 13.6 2.9 3.0 1.5 %
COU-AA-301
1195 20.2 m ABI 15.8 0.74 5.6 0.66 8.5 0.63 29.5 % 4.5-11.2
Pred 11.2 3.6 6.6 5.5 %
0S rPFS tPSAprog rPSA
Indirect comparative effectiveness analyses between enzalutamide and abiraterone in both the pre docetaxel and post-docetaxel settings based on published Phase 3 randomised trials
There was strong evidence that enzalutamide outperforms abiraterone in rPFS, time to PSA progression and PSA response rate in the pre- and post-docetaxel settings, but weak evidence in overall survival PSA=prostate-specific antigen; rPFS=radiographic progression-free survival. Chopra A, et al. Prostate 2017;77:639–46.
THE PROSTATE 2017
30
A randomized phase II cross-over study of abiraterone + prednisone vs enzalutamide for patients with metastatic, castration-resistant prostate cancer
Presented By Kim Chi at 2017 ASCO Annual Meeting
35
Enzalutamida y QOL
• Health-related quality of life effects of
enzalutamide in patients with metastatic
castration-resistant prostate cancer: an in-
depth post hoc analysis of EQ-5D data from the PREVAIL trial
Conclusions: This in-depth post hoc analysis showed that enzalutamide
delayed HRQoL deterioration and had beneficial effects on several HRQoL
domains, including Pain/Discomfort and the proportion of patients in full
health, compared with placebo, and may help to support future analyses of
this type. Trial registration: NCT01212991
Devlin et al. Health and Quality of Life
Outcomes (2017) 15:130 DOI
10.1186/s12955-017-0704-y
UPWARD - Conclusión
Slovin SF, et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 6S; abstract 147. Poster F1)
Conclusiones:
• Los resultados del studio UPWARD sugieren que ENZ no aumenta el riesgo de convulsion en varones con CPRCm con factores de riesgo potenciales para convulsiones conocidos.
• La incidencia de convulsiones confirmadas objetivada fue comparable a la de pacientes con CPRCm sin exposición a ENZ.
HITOS en Hormonoterapia en CPRC en 2017
Hitos M1 Eleccion entre Abiraterona / Enzalutamida Secuencia terapéutica entre ABI y ENZA Combinación de ABI y ENZA en CPRC y con otros agentes Estudios de futuro con hormonoterapia y otros tratamientos M0
HITOS en Hormonoterapia en CPRC en 2017
Hitos M1 Eleccion entre Abiraterona / Enzalutamida Secuencia terapéutica entre ABI y ENZA Combinación de ABI y ENZA en CPRC y con otros agentes Estudios de futuro con hormonoterapia y otros tratamientos M0
Study design of PLATO: a phase 4 randomized controlled
trial ( ABI + ENZA after progression to ENZA)
ABI/P, abiraterone acetate + prednisone; PBO, placebo.
Attard G, et al. J Clin Oncol. 2017;35 (Suppl; abstr 5004).
Attard G, et al. Data presented at ASCO 2017.
ENZA PSA evaluation
(Week 13 and
Week 21)
Safety follow-up
PSA rise
Follow for PSA
progression
1:1
Randomization* at
confirmed PSA
progression
Radiographic
or
unequivocal
clinical
progression
Safety
follow-up
and survival
Subsequent
therapy
Randomized treatment – Period 2
*Randomization stratified by confirmed PSA response at Week 13 in Period 1(≥ 0% to < 30% vs ≥ 30%)
9 patients (≥ 0% to < 30% ) and 242 patients (≥ 30%)
Open-label ENZA – Period 1
Enrolled: n = 509
(Target: n = 500) PSA responders: n = 412
(Target: n = 415) Randomized: n = 251
(Target: n = 250) PFS events: n = 175
(Target: n = 175)
ENZA
+
ABI/P
PBO
+
ABI/P
PLATO: a phase 4, randomized controlled trial – Evaluating safety and efficacy
of continued ENZA + ABI/P vs PBO + ABI/P after PSA progression on ENZA
ALT, alanine aminotransferase; rPFS, radiographic PFS.
Attard G, et al. J Clin Oncol. 2017;35 (Suppl; abstr 5004).
Attard G, et al. Data presented at ASCO 2017.
No statistically significant improvement seen in
composite PFS
ENZA + ABI/P post-PSA progression on ENZA was
associated with increased hypertension and ALT
Adverse event, n (%) ENZA + ABI/P
(n = 125)
PBO + ABI/P
(n = 124)
Hypertension 12 (9.6) 2 (1.6)
ALT increase 7 (1.6) 3 (2.4)
Nominally significant difference in the
sensitivity analysis of the rPFS
2017
ABIDO STUDY (Phase II randomised open label study)
Taxotere 75 mg/m2 + prednisone 5 mg bid + abiraterone 1000 mg
randomized
1:1
Taxotere 75 mg/m2 + Prednisone 5 mg bid
N= 160 subjects
Asymptomatic or midly simptomatic chemonaïve CRPCm without visceral
mts
Radiographic progression or unequivocal clinical progression or both
Similar to COU-AA-302 study
Abiraterone tto
rPFS/ Unequivocal Clinical PG
No tto.
Treatment will be continued untill unequivocal disease progression, unacceptable toxicity, or 10 cycles of docetaxel complited
Abiraterone 1000 mg/day + prednisone 5 mg b.i.d
preCH setting
Time for rPFS (primary endpoint)
Study ongoing
HITOS en Hormonoterapia en CPRC en 2017
Hitos M1 Eleccion entre Abiraterona / Enzalutamida Secuencia terapéutica entre ABI y ENZA Combinación de ABI y ENZA en CPRC y con otros agentes Estudios de futuro con hormonoterapia y otros tratamientos M0
Anti-PD1: Pembrolizumab - Enzalutamida
• Ensayo fase II : 28 pts.
• 3pts respuesta rápida del PSA • 2 pts RP
Graff et. Al. Oncotarget. Vol 7. n 33
Addition of Pembrolizumab Upon Progression on Enzalutamide in Men With mCRPC
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02312557 (Último acceso: 07.11.2017)
Fase II
A Phase III, Multicenter, Randomized Study of Atezolizumab (Anti-PD-L1 Antibody) in Combination With Enzalutamide Versus Enzalutamide Alone in Patients With mCRPC
After Failure of an Androgen Synthesis Inhibitor and Failure of, Ineligibility for, or Refusal of a Taxane Regimen
IMbassador250
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT03016312 (Último acceso: 07.11.2017)
N=730 Fase III
HITOS en Hormonoterapia en CPRC en 2017
Hitos M1 Eleccion entre Abiraterona / Enzalutamida Secuencia terapéutica entre ABI y ENZA Combinación de ABI y ENZA en CPRC y con otros agentes Estudios de futuro con hormonoterapia y otros tratamientos M0
Evaluaciones planeadas
• Supervivencia libre de metástasis
• SG
• Tiempo hasta progresión del dolor
• Tiempo hasta el uso de opiáceos para
el dolor de CaP
• Tiempo hasta la primera quimioterapia
• Tiempo hasta el primer tratamiento
antineoplásico
• Tiempo hasta progresión de PSA
• Tasa de respuestas PSA
• QoL
Tiempos
• Se estima terminar el estudio en
agosto 2017
Enzalutamida
160 mg QD
Placebo
QD
R
2:1
n=1560
CPRC no
metastásico (M0)
Testosterona
≤50 ng/dL
En progresión con
tratamiento DA
Asintomático
PSADT ≤10 meses
• PROSPER es un estudio fase 3,
randomizado, doble ciego, controlado con
placebo
• Objetivo principal: Supervivencia libre de
metástasis
En reclutamientoM0
ESTUDIO PROSPER
ESTUDIO SPARTAN
a. Promotor: Bayer b.TTO: ODM-201 600 MG BID(antiandrógeno
no esteroideo) vs placebo c. Randomización 2:1 d.Estratificación por PSADT y uso de terapia
antiosteoclastos
ARAMIS 3104007
ODM-201 en CPRC M0
Patient Selection •Non-metastatic CRPC •PSADT≤10 months
ODM-201 + ADT
Placebo+ ADT
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
On-Study Requirement
•Surgically or medically castrate (ADT). Continue GnRHa if no orchiectomy
N=1,200
Primary endpoint: •MFS Secondary endpoints: •TT symptomatic progression •TT chemotherapy •rPFS •TT mets •OS
2:1
CONCLUSIONES FINALES
1. ABI o ENZA equivalentes en SG
-elección por características clínicas del paciente
2. No recomendable su secuencia
-a considerar ENZA tras > 24 semanas de ABI activa (de Bono, 2017) o ABI/ENZA tras >12 meses de TTº previo opuesto activo (Crawford, 2017)
3. Se imponen los estudios de combinación de ABI/ENZA
para para frenar todas las vías de señalización con: -QT -iPARP -i aKT -inmunoterapia
CONCLUSIONES FINALES
4. La “adición” o “asociación” (Therapeutic Layering ) de
ABI / ENZA, a la progresión, con otros agentes activos sin resistencia cruzada y sin toxicidad acumulativa (p.ej:Radium-223), propuesta por el Grupo RADAR, como hipótesis para optimizar los resultados terapéuticos en CPRC ( Crawford, 2017)
Imperiosa necesidad de biomarcadores validados en busca de una medicina personalizada en CPRC
CONCLUSIONES FINALES
4. La “adición” o “asociación” (Therapeutic Layering ) de
ABI / ENZA, a la progresión, con otros agentes activos sin resistencia cruzada y sin toxicidad acumulativa (p.ej:Radium-223), propuesta por el Grupo RADAR, como hipótesis para optimizar los resultados terapéuticos en CPRC ( Crawford, 2017)
Imperiosa necesidad de biomarcadores validados en busca de una medicina personalizada en CPRC
CONCLUSIONES FINALES
4. La “adición” o “asociación” (Therapeutic Layering ) de
ABI / ENZA, a la progresión, con otros agentes activos sin resistencia cruzada y sin toxicidad acumulativa (p.ej:Radium-223), propuesta por el Grupo RADAR, como hipótesis para optimizar los resultados terapéuticos en CPRC ( Crawford, 2017)
Imperiosa necesidad de biomarcadores validados en busca de una medicina personalizada en CPRC
MUCHAS GRACIAS