Avances Terapéuticos en el Cáncer de Cérvix … · VPH 16 y 18 Responsables del 70% de los...

Ana de Juan Ferré – Oncología Médica,

H. U. Marqués de Valdecilla, Santander

Avances Terapéuticos en el Cáncer de Cérvix

Cáncer Cérvix Avanzado - Guión

1. Introducción

2. Opciones Terapéuticas

– Cirugía, Radioterapia

– Quimioterapia

– Más allá de la Quimioterapia

Bevacizumab y otros antiangiogénicos

Inmunoterapia

3. Conclusiones

Cáncer de Cérvix – Incidencia

Schiffman M, et al. N Engl J Med 2005; 353(20): 2101-4

Cáncer de Cérvix – Introducción

2º cáncer en la mujer a nivel mundial

6º tumor más frecuente en España

Edad media: 48 años (47% antes de los 35 años)

80-90% epidermoides (exocérvix), resto adenocarcinomas (endocérvix)

2/3 in situ

Citología descenso de la mortalidad desde 1940 (>70%)

Agente etiológico virus papiloma humano (VPH), transmisión sexual (ETS)

VPH 16 y 18 Responsables del 70% de los cánceres de cérvix

Enfermedad Avanzada (Debut M1, Recurrencia o Persistencia)

Problemas

Radioterapia previa Pobre vascularización

Reserva medular

Resistencia

Obstrucción ureteral

Quimio-radioterapia previa Resistencia a platino??

Pocas pacientes

viven más de un año

Calidad de vida!!

15-30% en etapas I-II

50-60% en etapas III

Cáncer de Cérvix Avanzado

Tratamiento Local

Radioterapia Cirugía

Recaída central

Tras Radioterapia

ILE > 6 meses

T < 3 cm

Recaída central

Tras cirugía

Tras RT si territorio no irradiado

T < 3 cm

Considerar QT-RT

1er mensaje Cisplatino 50 mg/m2

Dosis mayores de CDDP asociadas a más toxicidad

No diferencias en SLP ni SG

GOG 43, Bonomi P. J Clin Oncol 1985

Esquemas cada 3 semamas Respuestas

Cisplatino 50 mg/m2 31/150 (21%)

Cisplatino 100 mg/m2 52/166 (31%)

Cisplatino 20 mg/m2/día día 1º5º 32/128 (25%)

2º mensaje “Combo” mejor que monoterapia

Estudio n Respuestas SLP, meses SG, meses

GOG 1101

CDDP

CDDP-IFX

140

151

19%

31%

3,2

4,6

8

8,3

GOG 1692

CDDP

CDDP-Pac

134

130

19%

36%

3

4,9

8,9

9,9

GOG 1793

CDDP

CDDP-Topo

145

148

13%

26%

2,9

4,6

7

9,2

GOG 2044

CDDP-Pac CDDP-VNR

CDDP-Gemc

CDDP-Topo

103

108

112

111

29,1%

25,9%

22,3%

23,4%

5,82

3,98

4,70

4,57

12,87

9,99

10,28

10,25

1. Omura GA et al. J Clin Oncol 1997; 2. Moore DH et al. J Clin Oncol. 2004; 3. Long HJ et al. J Clin Oncol. 2005; 4. Monk BJ, et al. J Clin Oncol 2009

Supervivencia Libre Progresión Supervivencia Global

Carboplatino – Paclitaxel artralgias, mialgias, neuropatía, menos hospitalizaciones

Cisplatino – Paclitaxel fiebre neutropénica, función renal, náuseas/vómitos

JGOG 0505 Kitagawa R. J Clin Oncol 2015

Cisplatino-Paclitaxel frente Carboplatino-Paclitaxel

Análisis

por Subgrupos

3er mensaje Si no ha recibido Cisplatino previo Mejor Cis-Pac

JGOG 0505 Kitagawa R.

J Clin Oncol 2015

Estudios n Toxicidades Eficacia

SCOTCERV Docetaxel 75 mg/m2 día 1º

Gemc. 1000 mg/m2 día 1º y 8º

29 (fuera campo

RT)

21 (en campo RT)

Hemat: neut g3-4 51% Dosis doc 29%, gemc

25%

Suspensión día 8º 41%

RR 21,4%

RR 9,5%

SLP 7,3 m

SLP 7,9 m

Topotecan 1,75 mg/m2/s

Paclitaxel 70 mg/m2/s

G-CSF 15 Hematológica

RR 54%

SLP 3,7 m

SG 8,6 m

Combinaciones sin Platino Symonds RP. Gynecol Oncol 2011

Tiersten AD. Gynecol Oncol 2004

Segundas Líneas

Pemetrexed, docetaxel, capecitabina, adriamicina liposomal, topotecan,

vinorelbina, gemcitabina…


1. Introducción



– Quimioterapia



Inmunoterapia

3. Conclusiones

The GOG experience: 12-month milestone

survival rates in pretreated PRmCC

GOG, Gynecologic Oncology Group, now NRG Oncology; PRmCC, persistent/recurrent metastatic cervical cancer.

Tewari KS, et al. Curr Oncol Rep. 2005;7(6):419-434; Muggia F, et al. Gynecol Oncol. 2004;92(2):639-643; Plaxe SC, et al. Cancer Chemother Pharmacol.

2002;50(2):151-154; Armstrong DK, et al. Invest New Drugs. 2003;21(4):453-457; Fracasso PM, et al. Gynecol Oncol. 2003;90(1):177-180; Brewer CA, et al. Gynecol

Oncol. 2006;100(2):385-388; Rose P, et al. Gynecol Oncol. 2006;102(2):210-213; Garcia AA, et al. Am J Clin Oncol. 2007;30(4):428-431; Miller DS, et al. Gynecol Oncol.

2008;110(1):65-70; Fiorica JV, et al. Gynecol Oncol. 2009;115(2):285-289; Monk BJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27(7):1069-1074; Schilder RJ, et al. Int J Gynecol Cancer.

2009;19(5):929-933; National Cancer Institute. http://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/clinical-trials/search/view?cdrid=691288. Accessed February 6, 2016.

5

Opciones Terapéuticas en Cáncer de Cérvix Avanzado

Cervicitis crónica

Carcinoma infiltrante

Carcinoma in situ (CIN)

Displasia

VEGF

HIF-1α

HPV

E6 y E7

p53, pRb

degrada

Inhibe

Cáncer de Cérvix – Historia Natural

GOG 240, Tewari KS. NEJM 2014

Obj. Primario: Si la adición de Beva mejora SG; si un régimen sin platino mejora SG

Obj. Secundarios: SLP, Toxicidades, QOL

Diseño factorial 2x2

Características Sólo QT (n 225) % QT y Beva(n 227), %

Edad media, años 46 (20-83) 48 (22-85)

Histología %

-Escamosa

-adenocarcinoma

68

20

70

19

Etapa %

-Recaída

-Persistencia

-Avanzado

73 10

16

75 16

5

Performance status %

0

1

58

42

58

42

Platino previo % 74 75

Enfermedad Pélvica % 53 54



Supervivencia Global Supervivencia Libre Progresión

0 12 24 36 48 60

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Pro

po

rtio

n S

urv

ivin

g

Months on Study

1 227 142 75 30 6 0

2 225 114 54 17 2 0

Bevacizumab

(n=227)

170 (75)

16.8

HR=0.765 (95% CI, 0.62–0.95)

P=.0068

No Bev

(n=225)

Events, n (%) 178 (79)

Median OS, months 13.3

Tewari et al, Abstract LBA26. Annals of Oncology 2014; 25 (5): 1-41.ESMO 2014

GOG 240, Supervivencia Global, análisis final

Sin diferencias

Calidad de Vida

Factores Pronósticos, Moore DM. Gynecol Oncol 2010

OR IC 95% p

Raza negra vs no 0,49 0,28-0,83 0,008

PS 1-2 vs PS 0 0,60 0,38-0,94 0,027

Pelvis vs Otra 0,58 0,38-0,90 0,015

Radiosens. vs no 0,52 0,32-0,85 0,009

Rec. <1 vs >1 año 0,61 0,39-0,95 0,027

SG según Factores de Riesgo

Riesgo Bajo: 0-1; Riesgo Moderado: 2-3; Riesgo Alto: 4-5

GOG 240: Impacto del Bevacizumab según Grupos Pronósticos Tewari KS, Clin Cancer Res 2015

Riesgo Bajo

Riesgo

Moderado

Riesgo

Alto

Toxicidades con adición Beva -HTA ≥ g2: 25% frente 2%

-Fístula: GI 3%; GU 3%

-Neutropenia g4: 35% frente 26%

-TEP: 8% frente 1%

Referencia Fármaco Estudio Población Resultados

Monk BJ J Clin Oncol 2010

J Clin Oncol 2011

Pazopanib

Lapatinib

Pazo- Lapa

Fase II

N 228

IVb

Recaída

Combo toxicidad

inaceptable

Pazo mejor RR y SLP

No diferencias en SG

Mackay HJ. Gynecol Oncol

2010

Sunitinib Fase II

IND.184

N 19

Localmente

Avanzado,

M1, recaída

Sin respuestas

EE 84%

Fístula 26%

Symonds RP Lancet Oncol

2015

Carbo-Pac

±

Cediranib

Fase II

CIRCCa

N 69

Recaída,

M1

Mejor SLP con

cediranib, carbo y pac

No diferencias en SG

No publicado Brivanib

Fase II

GOG-227G

Recaída

M1

Suspendido

Otros Antiangiogénicos

Alteraciones Moleculares Wright, Cancer 2013; Al Ojesina, Nature 2014; ATLAS, Nature 217

Gen Epidermoide, n 80 Adenocarcinoma, n 40 p

PI3K 37,5% 25% 0,33

PTEN 13 % 3,6% 0,32

kRAS 0 17,5% 0,01

EGFR 7,5% 0 0,24

Inmunoterapia - Vacunas

- Inhibidores

checkpoint

HPV (Human papillomavirus)

VPH es un virus DNA de la familia Papovaviridae De transmisión sexual 120 tipos descritos

Inhibe

Degrada

Tipo Vacuna Diana

Vacuna basada en

vectores vivos

atenuados

(bacterias y virus)

ADXS11-001 (bacteria)

TA-HPV (virus)

VPH-16 E7 proteína fusión

VPH-16 E6 y péptido E7

Péptido HLA-A*201 VPH-16 E7 péptido

Proteína SNG-00101 Proteína fusión VPH-16 E7

Ácido Nucleico ZYC101a

VGV-3100a

VPH 16 E7 HLA-A2 péptido

VPH-16 y 18 E6 y E7 diana

plásmido

Vacunas Terapéuticas, Eskander RN, et al. Clin Ther 2015

Listeria monocytogenes (Lm)

Infecta macrófagos y

Evade fagosoma gracias

Listeriolisina O (LLO)

Péptidos derivados de Lm

Son presentados por CHM I y II

E inducen respuestas mediadas por CD4 y CD8

ADXS11(Ag fusión E7 y LLO), Eskander RN, et al. Clin Ther 2015

Autor Estudio Respuestas Toxicidades

Maciag PC.

Vaccine 2009

Fase I, n 15

Muy pretratadas

61,5% BC (53,8%

EE)

Fiebre, emesis,

“flu-like”

Basu P.

ASCO 2014

Fase II, n 110

Estudio Hindú

Recaída y

refractaria

Vacuna ± CDDP

43% BC (6 RC, 6

RP, 35 EE)

DOR 10,5 m

SG a 18 m: 28%

SG a 12 m: 36%

Fiebre, emesis,

“flu-like”

Huh W.

SGO 2017

Fase II

Estudio GOG 265

Persistente,

recaída

ADXS11(Ag fusión E7 y LLO)

GOG 0265 A prospective Phase 2 trial of the Listeria-based HPV inmunotherapy axalimogene filolisbac

(AXAL) in second- and third-line metastatic cervical cancer: An NRG Oncology Group trial GOG/NRG-0265: Study design and eligibility

†N = total 54 enrolled, as a result of clinical hold interruption during Stage 2.

*Stage 2 amended to allow continuous (>3) dosing of AXAL.

AXAL, axalimogene filolisbac; CFU, colony-forming units; GOG PS, Gynecologic Oncology Group performance status; HPV, human papillomavirus;

ORR, objective response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; PRmCC, persistent/recurrent metastatic cervical cancer; RECIST,

Response Evaluation Criteria In Solid Tumors.

8


(AXAL) in second- and third-line metastatic cervical cancer: An NRG Oncology Group trial

Overall (N = 50)

Median age (range), years 46 (29–70)

Race, n (%)

White 37 (74)

GOG PS, n (%)

0 vs 1 31 (62) vs 19 (38)

FIGO stage at diagnosis, n (%)

IA

IB

IIA

IIB

IIIB

IV

Not available

1 (2)

18 (36)

3 (6)

14 (28)

4 (8)

10 (20)

1 (2)

Prior lines of systemic-dose therapy, n (%)

1

2

3

24 (48)

22 (44)

4 (8)

Prior bevacizumab, n (%) 28 (56)

Prior pelvic radiation, n (%) 43 (86)

Demographics and baseline characteristics

Note: Prior lines of therapy do not include chemotherapy given as part of curative treatment.

FIGO, International Federation of Gynecology and Obstetrics; GOG PS, Gynecologic Oncology Group performance status.

11



Treatment-emergent adverse event summary

• All t

r

ea ted patients (N = 50 ) ex perienced ≥1 AE;; s a fety findings from both

stages of the study were consistent

AE Grade 1–4 Grade 1–2 Grade 3 Grade 4

Patients with

≥1 TRAE, n (%)48 (96) 28 (56) 18 (36) 2 (4)*

TRAEs occurring in ≥30% of patients

Fatigue 26 (52) 26 (52) - -

Chills 26 (52) 26 (52) - -

Anemia 24 (48) 19 (38) 5 (10) -

Nausea 16 (32) 16 (32) - -

Fever 15 (30) 15 (30) - -

*The observed grade 4 TRAEs recorded in 2 patients were considered possibly related (lung infection [klebsiella related] and

sepsis; same patient) or probably related (hypotension and cytokine related symptoms; same patient) to treatment.

AE, adverse event; TRAE; treatment-related AE.

12



CI, confidence interval; OS, overall survival.

• Represents a 52%

improvement vs logistic

model-predicted milestone

survival rate of 24.5%

• The probability of this

survival advantage being

detected by chance vs a

true treatment effect was

0.02

• 8 patients remain alive as of

January 31, 2017

12-month and median overall survival1

0.9

0.4

0.2

0.0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Ove

rall

su

rviv

al

Months

26 28 30 32 34 36 38 40 42

0.8

0.7

0.6

0.5

0.3

0.1

12-month OS rate: 38%,

range 12.02–40.6 months

(n = 19/50; primary endpoint)

50 47 35 25 22 21 19 13 9 4 3 3 3 3 3 3 2 1 1 1 1 0

Number of patients: 50

Events: 42 (84%)

Censored: 8 (16%)

Median OS: 6.2 months

95%CI: (4.4–12.3)

No. at risk:

13

Amorena Science 1978, Mueller J Immunol 1989, Walunas Immunity 1994, Krummel J Exp Med 1995, Dong Nat Med 2002; Keir Annu. Rev. Immunol. 2008

Cáncer Cérvix Avanzado: Inmunoterapia Inhibidores de la Inhibición…

Mackay H, et al. ASCO 2015

Pembrolizumab (anti-PD-1): KEYNOTE-028 (Fase Ib, n 24) Frenel JS. ASCO 2016

Características de las pacientes

-RT previa 96%

-Líneas previas

1 38%; 2 25%; 9 38%

-Platino previo 96%

-Beva previo 42%

Respuestas

-RP 17%

-EE 13%

-Progresión 67%

Pembrolizumab ( anti-PD-1): KEYNOTE-028 (Fase Ib, n 24)

Supervivencia Libre de Progresión y Global Frenel JS. ASCO 2016

Respuestas duraderas, mediana DOR 26 semanas, algunas de 1 año

Inmunoterapia: Ipilimumab Crafton SM, et al. Clin Ther 2016

Fase I/II Recaída Cáncer Cérvix PHL85

N 42 (29 escamosos y 13 adenocarcinomas)

35 con RT previa

Bien tolerada

No alcanzó objetivo primario (4 respuestas) 1 RP

SLPm: 2,5 m (2,3-3,2 m)

Fase I: Ipilimumab concomitante con RT en IB2-IVA

Transferencia TIL, Eskander RN, et al. Clin Ther 2015


1. Introducción



– Quimioterapia



Inmunoterapia

3. Conclusiones

Avances Terapéuticos en Cáncer de Cérvix

Conclusiones

Tewari KS, et al. Clin Cancer Res 2015

1. Incorporación del Bevacizumab

2. La inmunoterapia como futuro próximo

Muchas gracias

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