Azitromicina, Síntesis Química, Mecanismo de Acción, Farmacocinética

7/25/2019 Azitromicina, Sntesis Qumica, Mecanismo de Accin, Farmacocintica

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N

(S)

CH3

CH3

(R)

(R)

H3C

OH

(S)

(R)

O

HO

H3C

H

H3C

CO

(R)

(S)

CH3

H

(R)

(S)

(R)

O

H3C

HCH3

HO

H

(R)

(S)

(R)

(S)

O

(S)

(S)(S)

(S)

O

CH3

CH3

OH

OCH3

HO

N

H3C CH3

CH3

O

AZITROMICINA (ZITROMAX )

(2R,3S,4R,5R,8S,10R,11S,12R,13S,14R)-11-(((2S,3S,4S,6S)-4-(dimetilamino)-

3-hidroxi-6-metiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-2-etil-3,410-trihidroxi-13-

(((2R,4R,5S,6S)-5-hidroxi-4-metoxi-4,6dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-

3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1-oxa-6-azaciclopentadecan-15-ona

C38H72N2O12748,98g/mol

En laAzitromicinase ha expandido el anillo de la Eritromicina,

incorporando un tomo de nitrgeno mediante la reaccin de

transposicin de Ernst Otto Beckmanndel carbonilo C10 de la oxima

intermediaria, con reduccin y metilacin de la amina resultante.

As, partiendo de la Eritromicina, la secuencia de etapas que

conducen a la sntesis deAzitromicinason las siguientes:

1)Formacin de la oxima.

2)Transposicin de Beckmann.

3)Reduccin.

4)N-metilacin.


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(S)

CH3(R)

(R)

H3C

OH

(S)

(R)

O

HO

H3C

H

H3C

CO

(R)

(S)

CH3

H

(R)

(S)

(R)

O

H3C

HCH3

HO

H

(R)

(S)

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(S)

O

(S)

(S)(S) (S)

O

CH3

CH3

OH

OCH3

HO

N

H3C CH3

CH3

O

H

C

O

ERITROMICINA


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Azitromicinaes una lactonade 14 tomos, ms estable qumicamente

que la Eritromicina; y con una Vida Plasmtica Media (T1/2) superior

debido a su mayor lipofilia.

Mantiene el espectro de actividad de los antibiticos macrlidos, peroexpandido hacia Gramnegativos, sobre todo Haemophilus influenzae.

( )

Los antibiticos macrlidos(Eritromicina, Claritromicinay

Azitromicina) son antibiticos bacteriostticos; y solo a

concentraciones elevadas son bactericidas frente a algunosmicroorganismos.

Se unen de manera reversible a la

subunidad ribosmica 50S (S, de

Svedberg, una medida de la velocidad de

sedimentacin), de los procariotas,

bloqueando la translocacin de

aminocidos desde el acil-ARNta la

cadena peptdica en crecimiento. Los

macrlidosno inhiben la formacin de los

enlaces peptdicos de la cadena que se est sintetizando. Ms

precisamente, bloquean la translocacin del acil-ARNt(transportador

de aminocido) desde el sitio de unin del ribosoma a la posicindesde donde ceden el aminocido para la formacin de un nuevo

enlace peptdico.

Los ribosomas son los complejos ribonucleoproticos donde se

sintetizan las protenas. Una bacteria tiene aproximadamente 20.000

ribosomas, cada uno de los cuales funciona a una notable velocidad


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(ensamblando unos 40 aminocidos por segundo) y con un error

(insercin de un aminocido equivocado) estimado en 10-4(un

aminocido por cada 10.000 insertados).

Un ribosoma de la bacteria Escherichia colitiene un peso molecularaproximado de 2.700kd (quilodaltons o unidades de masa atmica),

un dimetro aproximado de 200(, de mstrong, longitud

promedio de un enlace qumico); y un coeficiente de sedimentacin

de 70S(S, de Svedberg, unidad estndar de la velocidad de

sedimentacin).

Cada ribosoma (70S) se puede disociar en dos subunidades: 50S y

30S.

La subunidad 30S est constituida por 21 protenas (numeradas de

S1 a S21, S, por ser la subunidad pequea [small, en ingls] del

ribosoma).

La subunidad ribosmica 50S est compuesta por 34 protenas,

numeradas de L1 a L34 (L, de large, grande en ingls); junto con dos

molculas de ARN. Las protenas L7 y L12 tienen dos copias; el resto

de las protenas L solo tienen una copia.

Las protenas de ambas subunidades son distintas, excepto una: la

S20 de la subunidad 30S es idntica a la L26 de la subunidad 50S.

Adems la L7 solo difiere de la L12 (ambas en la subunidad

ribosmica 50S) en que una ellas est acetilada en el extremo H2N

terminal.Masayusu Nomuralogr reconstruir ya en el ao 1968 subunidades

ribosmicas funcionales a partir de todas las protenas y ARN

constituyentes. No solo constituy un notable logro cientfico, sino la

demostracin de un principio ms general, cual es que los complejos

macromoleculares pueden auto-ensamblarse a partir de sus

componentes individuales.


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En el ao 2000 se consigui determinar la estructura cuasi-atmica

precisa del ribosoma completo (70S), esto es, el posicionamiento

preciso de ms de 100.000 (resolucin a escala de 5,5 en trabajos

de Ramankrishnany Moore, ao 2001). Antes se haban establecidolas estructuras tridimensionales a escala atmica de las subunidades

30S y 50S (consultar: F. Schluenzen et al. Cell 2000; 102: 615; y: N.

Ban et al. Science 2000; 289:905). Los primeros estudios de anlisis

cristalogrfico de la subunidad ribosmica de mayor tamao (50S)

fue publicada por Yonathy sus colaboradores en el ao 1980.

Los ribosomas tienen tres sitios designados por las letras: A, Py E.

En el sitio A(A, de Aminoacil) se sita el aminoacil-ARNt. ste se

desplaza (translocacin) desde el sitio Aal sitio P(P, de Peptidil)

donde se une al pptido que se est sintetizando, formndose un

nuevo enlace peptdico (adicin de un nuevo aminocido). Una vez

desligado del aminocido, el ARNt se desplaza al sitio E(E, de exit,

salida en ingls), desde donde abandona el ribosoma.

La denominacin de ribosoma es oportuna porque el ARN representa

alrededor de dos terceras partes de los aproximadamente 2.700kd de

su peso molecular. La centrifugacin del cido ribonucleico ribosmico

permite obtener tres fracciones, con velocidades de sedimentacin de

5S, 16S y 23S. A partir de anlisis cristalogrficos se ha deducido que

los ARN ribosmicos se hallan plegados en estructuras bien definidas

con regiones dplex muy cortas.

Durante aos se dio errneamente por sentado que los ARN

ribosmicos eran poco ms que el andamiaje de estos complejos

supramoleculares, siendo las protenas del ribosoma quienes dirigan

la sntesis de protenas. Hoy se puede afirmar que es justo lo

contrario: las protenas constituyen el armazn del ribosoma, y los

cidos ribonucleicos guan la sntesis proteica. Cabe inferir que, desde


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un punto de vista evolutivo, los ribosomas ancestrales estaban

integrados casi de modo exclusivo por ARN; y, de alguna manera, las

protenas aadieron eficiencia a la sofisticada maquinaria de sntesis

proteica.

Transcurridas entre 2 horas y 4 horas tras la administracinper osde

500mg deAzitromicina, las concentraciones plasmticas son de

0,4mcg/ml.

Se logra idntica concentracin plasmtica (0,4mcg/ml) cuando se

administra a nios segn el siguiente protocolo: 10mg/Kg (1erda); y5mg/Kg, da, los 4 das siguientes.

La biodisponibilidad oral deAzitromicinaes del 38%.

AUC(Area Under Curve) es independiente de la toma del

medicamento junto con alimento, aun cuando CMX56%.

En los pases donde se comercializa una formulacin galnica de

liberacin prolongada conteniendo 2g del antibitico, tanto la CMXcomo la AUC son entre 3 veces y 4 veces ms altas que siguiendo la

administracin de una dosis convencional (500mg).

Con la dosis de 2g, la concentracin en suero es >1mcg/ml durante

120 horas (5 das); hecho que tambin se produce tras la toma de la

dosis convencional (500mg) durante tres das consecutivos.

Sin embargo, la dosis de liberacin prolongada muestra mucha mejorbiodisponibilidad (83%) [Comprese con 38% tras una dosis de

500mg].

Una vez alcanzada la CMXlas concentraciones en el plasma

comienzan a declinar llegando a 0,1mcg/ml al cabo de 6 horas; y


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0,04mcg/ml cuando han transcurrido12 horas desde el pico de

concentracin plasmtica. La rpida desaparicin del plasma es

consecuencia de la distribucin tisular del frmaco, no de la

eliminacin.El parmetro ms llamativo de laAzitromicinaes su Volumen

Aparente de Distribucin, relacionado a la excepcional capacidad

de acumularse en las clulas eucariotas. Esto es debido a que

Azitromicinaposee dos grupos amino protonables (convertibles en

grupos amonio); y stos se retienen en el compartimento cido del

citosoldurante ms tiempo que los otros macrlidosmono-catinicos.

Se encuadran en fondo de color amarillo los dos tomos de nitrgenos con

carga positiva neta (nitrgenos protonables).

La consecuencia de su gran Volumen Aparente de Distribucin (VD) es

que la concentracin del antibitico en plasma es muy baja, lo cual es

un oxmoron farmacolgico: se puede ver limitada la eficacia del


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antibitico, a la vez que representa una ventaja en el tratamiento de

las infecciones de diversos tejidos.

El cociente entre las concentraciones tisulares y sricas son

superiores a dos rdenes de magnitud (


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semana]; 9mcg/ml en el tejido pulmonar. En amgdalas y pulmn, la

relacin concentracin tisular vs concentracin en plasma es

>100; 70 en el tejido cervical; 30 en esputo y piel. Esta relacin

todava es ms favorable con la formulacin de liberacin prolongada(sobres conteniendo 2g deAzitromicina).

Durante el embarazo, el trasiego deAzitromicinapor la barrera

placentaria es limitado, estimndose en 2,6% aproximadamente

entre la circulacin venosa fetal y la circulacin arterial materna.

Azitromicinadesaparece muy rpidamente de circulacin en mujeres

embarazadas, con una prolongada Vida Media Tisular, acumulndose

en los tejidos endometrial, adiposo y placentario.

El ndice de curacin con los macrlidosdepende de la relacin

AUC/MIC (Area Under Curve vs Minimum Inhibitor Concentration)

acoplado al efecto post-antibitico.

Un cociente (AUC/MIC) 36,7 da lugar a un efecto bactericida frente

a Streptococcus pneumoniaesusceptibles a los macrlidos(con un

MIC0,05mcg/ml).

Azitromicinaest muy concentrada en las clulas hospedadoras de lo

que cabe inferir un perfil ms favorable hacia las bacterias

intracelulares. Adems, la concentracin en los leucocitos

polimorfonucleares es de ~120mcg/ml, mantenindose por encima de60mcg/ml hasta 7 das despus de la ltima dosis, siendo el doble en

las ampollas inflamadas en relacin a las no-inflamadas. Este

hallazgo permite postular que los leucocitos polimorfonucleares

actan a modo de transportadores del antibitico al sitio de infeccin.

En relacin a otras rutas de administracin, la instilacin de gotas

oculares al 1% q.d.logra una relacin AUC/MIC suficiente para su

actividad antibacteriana frente a Gramnegativos. Y la instilacin de la


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misma preparacin farmacutica oftalmolgica (gotas oculares al 1%)

pero b.i.d.es suficiente para las infecciones oftalmolgicas por

bacterias Gramnegativas.

En consonancia con su elevada retencin intracelular, la eliminacin

deAzitromicinaes extremadamente lenta. El antibitico todava se

detecta en suero tres semanas despus de la administracin,

manteniendo concentraciones >1mcg/ml durante 15 das a 30 das

despus de la ltima dosis. La persistencia de concentraciones sub-

inhibidoras supone una presin de seleccin para el surgimiento degrmenes resistentes.

La principal ruta de excrecin es por va biliar. Apenas entre el 4% y

el 6% de una dosis se excreta por va renal.

Azitromicinafue comercializado (no descubierto) por Pfizeren el ao1992 con el nombre registrado de Zitromax.

Pfizerrecibe el nombre de su fundador, Charles Pfizerquien, junto a

su primo Charles Erhartfundaron la Compaa Farmacutica en

Brooklyn, New York, en el ao 1849. Fueron de los primeros

laboratorios en usar estrategias para estimular la toma de medicinas.

Uno de los primeros ejemplos consisti en modificar un producto

antihelmntico muy amargo destinado a nios mezclndolo con una

sustancia con sabor a almendras que se presentaba en forma de

cucurucho caramelizado atractivo a los nios.

Pfizer se involucr en el mundo de los antibiticos justo antes de la

Segunda Guerra Mundial cuando inici la produccin de grandes

cantidades de penicilina. La preparacin de cantidades suficientes

penicilina se consider estratgico para el futuro Desembarco de


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Normanda, la llegada de tropas norteamericanas a suelo europeo,

cuya contribucin result trascendente para el desenlace de la guerra

en el frente occidental.

A finales de la dcada de 1940, cientficos de PfizerdescubrieronTerramicina, antibitico que pronto lleg a ser un blockbuster

farmacolgico.

Azitromicinaes qumicamente una azlida, subclase de macrlidos

derivados de la Eritromicina, pero con un espectro antibacteriano ms

amplio. Fue obtenida en el ao 1980 por G. Kobrehely S. Djokic,

adscritos Plivauna Compaa Qumica de Zagreb, (hoy Croacia, en

aquellos aos todava Yugoslavia).

La multinacional norteamericana Pfizercompr los derechos de

comercializacin a Plivaen el ao 1981, registrndolo como

Zitromax en la United State Patent Office. Desde el principio, lo

ms sorprendente deAzitromicinaes que el antibitico, una vez

ingerido, se distribua en tejidos como ningn otro antibitico con

anterioridad. Aun cuando Pfizeradquiri los derechos decomercializacin en el ao 1981, la Food and Drug Administration

(FDA) norteamericana no autoriz el frmaco hasta el ao 1992.

Aun cuando el frmaco se dirigi inicialmente al tratamiento de las

neumonas en adultos, la comodidad posolgica (solo 3 das de

tratamiento a razn de una dosis diaria) le converta en un excelente

candidato para el tratamiento de las otitis infantiles, compitiendo con

Amoxicilinade GlaxoSmithKline. Pronto se hizo evidente la aparicin

de cepas resistentes, por lo cual se reconsider la poltica antibitica

a seguir en el tratamiento inicial de las otitis infantiles, que contina

vigente hoy da: primera opcin teraputica conAmoxicilina,

prescribiendoAzitromicinapara los casos de resistencia demostrada.

Zaragoza, 30 de mayo de 2013

Dr. Jos Manuel Lpez Tricas


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Farmacutico especialista Farmacia Hospitalaria , 11130002

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