BactØrias gram-positivas problemas: resistŒncia do … · 2003-04-07 · gram-positivas, que vêm...

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Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical

33(3):281-301, mai-jun, 2000.

ARTIGO DE REVISÃO

Bactérias gram-positivas problemas: resistência doestafilococo, do enterococo e do pneumococo

aos antimicrobianos

Problem gram-positive bacteria: resistance in staphylococci, enterococci, and pneumococci to antimicrobial drugs

Walter Tavares

Resumo O autor faz uma revisão da resistência dos estafilococos, enterococos e pneumococos,enfocando os primeiros relatos, ocorrência mundial, mecanismos genéticos e bioquímicos daresistência, situação no Brasil e alternativas terapêuticas. Destaca os fatores envolvidos econtribuintes para a disseminação da resistência destas bactérias gram positivas problemas.Alerta para a importância da resistência na terapêutica das infecções por estes microrganismose registra a necessidade de medidas para o seu controle.Palavras-chaves: Resistência bacteriana. Bactérias gram-positivas. Estafilococos. Enterococos.Pneumococos.

Abstract The resistance in staphylococci, enterococci, and pneumococci is reviewed. The authoralso recalls the first cases, and presents an overview of the distribution of cases in the world, thegenetic and molecular mechanisms of resistance, the importance in Brazil and therapeuticalternatives. The factors that contribute to the dissemination of these problem bacteria and themeasures for their control are emphasized.Key-words: Bacterial resistance. Gram-positive bacteria. Staphylococcus. Enterococcus.Pneumococcus.

Faculdade de Medicina de Teresópolis e Escola de Ciências Médicas de Volta Redonda, RJ.Endereço para correspondência: Dr. Walter Tavares. Rua Oito de Dezembro 680/201, Vila Isabel, 20550-200 Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Telefax: 55 21 569-7196.Recebido para publicação em 6/10/99.

O conhecimento do fenômeno da resistênciaa agen tes f í s i cos e qu ím icos en t re osmicrorganismos data do início da era microbiana.Com a introdução das primeiras substânciasquímicas com finalidade quimioterápicaespecífica, Ehrlich e seus colaboradores Frankee Roehl apud4, em 1905, descobriram o fenômenoda resistência às drogas, ao observarem que emculturas de tripanossomas africanos tratados comarsênico ou com determinados corantes havia asobrevivência de alguns exemplares da mesmapopulação microbiana. Estes autores descreveramque infecções por tripanossomas tratadas comdoses baixas de arsenicais recaíam e relataram

que um novo tratamento falhava porque ostripanossomas haviam desenvolvido resistênciaàs drogas e que esta resistência passava aser hereditária. O advento do uso clínico desulfonamidas, em 1933, e, em seguida, da penicilina,em 1941, levou à constatação de que a resistênciabacteriana aos agentes antimicrobianos podia seruma característica natural das espécies debactérias ou ser adquirida por cepas individuaisdentro de uma população sensível.

Ao descobrir a penicilina em 1929, Fleming67

foi o primeiro observador da resistência naturalde microrganismos aos antibióticos, descrevendo

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que bactérias do grupo coli-tifóide e a Pseudomonasaeruginosa (Bacillus pyocyaneus) não eram inibidaspelo antibiótico. A causa desta resistência naturalfoi, pouco depois, descoberta por Abraham eChain1, que, em 1940, um ano antes da primeirapublicação sobre o uso clínico da penicilina,demonstraram em extratos de E. coli uma enzimacapaz de destruir a ação da penicilina, a qualdenominaram penicilinase. A difusão do uso clínicoda penicilina trouxe ao conhecimento o fato de queentre microrganismos sensíveis ao antibióticohavia o encontro de exemplares resistentes,sendo verificado por Kirby, em 1944, que algunsStaphylococcus aureus isolados de materialclínico mostravam-se resistentes à penicilinadevido à produção de penicilinase. Em 1946, nosEstados Unidos da América, cerca de 5% deestafilococos isolados de pacientes ou portadoreseram resistentes à penicilina. Em 1949 estaresistência podia ser notada em 29% dos germesisolados em hospitais norte-americanos; em1950 atingia 50% e em 1959 era de cerca de80%14. No Brasil, atualmente, acima de 80% dosS. aureus isolados de pacientes hospitalizadose cerca de 70% dos isolados de pacientes dacomunidade apresentam res is tênc ia àspenicilinas naturais e, por extensão, à ampicilinae amoxicilina58 156 158.

Na atualidade, a resistência bacterianaadquirida é descrita em praticamente todas asespécies de bactérias, conhecendo-se detalhesdos mecanismos de aquisição de resistência eos mecanismos moleculares da manifestação daresistência45 100 101.

A resistência aos antimicrobianos é umfenômeno genético, relacionado à existência degenes contidos no microrganismo que codificamdiferentes mecanismos bioquímicos que impedema ação das drogas. A resistência pode seroriginada em mutações que ocorrem no germedurante seu processo reprodutivo e resultam deerros de cópia na seqüência de bases queformam o ADN cromossômico, responsáveis pelocódigo genético. A outra origem da resistênciaé a importação dos genes causadores dofenômeno, consistindo na resistência transferível.Esta resistência faz-se através dos mecanismosde transdução, transformação e conjugação e,freqüentemente, envolve genes situados emplasmídios e transposons45 113 114 120 132 146 177 189 200 215.

Em inúmeros microrganismos o fenômeno daresistência é natural. Em particular, a resistênciaé necessariamente específica contra um

determinado antibiótico naqueles microrganismosprodutores desta mesma substância. Assim, porexemplo, o Streptomyces erythraeus, produtorda eritromicina, é naturalmente resistente aeste antibiótico por possuir uma estratégia desobrevivência que impede sua auto-intoxicação.Esta estratégia consiste em possuir uma subunidade50S ribossomal à qual a eritromicina não se fixa,não exercendo, portanto, ação. Já os Streptomycesprodutores de antibióticos aminoglicosídeosdefendem-se da ação destes antibióticos emseus próprios ribossomas, por formarem enzimasque inativam internamente o antibiótico que elesmesmo produzem. Em outras bactérias e fungosprodutores de antibióticos existem estes e outrosmecanismos de autodefesa contra as substânciasque produzem, sendo estes mecanismosdeterminados geneticamente15 44 52.

Considerando que os microrganismosprodutores de antibióticos existentes no meioambiente apresentam mecanismos de autoproteçãocodificados geneticamente, admite-se que, alémda mutação, a origem da resistência adquirida embactérias e fungos causadores de infecção nohomem e outros mamíferos esteja principalmenterelacionada à transferência de genes de resistênciacontidos nesses microrganismos presentes nanatureza44 52 177. Desta maneira, a existência dedeterminantes de resistência transferíveis entreos microrganismos precede ao emprego dosantibióticos na terapêutica. São indicativos destefato, além dos exemplos já citados, o isolamentode exemplares de E. coli resistentes das fezesde pessoas vivendo em comunidades primitivase que nunca receberam antibióticos; e ademonstração de genes de resistência embactérias liofilizadas antes da introdução dosantibióticos50 141 177.

A transferência de genes de resistênciade bactérias não-patogênicas ou de baixapatogenicidade para microrganismos patogênicosprovavelmente é um fenômeno comum. É possível,por exemplo, que a resistência do Bacteroidesfragilis a tetraciclinas e eritromicina tenha origem,respectivamente, na Prevotella ruminicola e noBacillus sphaericus. O primeiro é um anaeróbiodo intestino de porcos e carneiros; o segundo éuma bactéria do solo64. Este fenômeno naturalganha importância, porém, com a utilização dassubstâncias antimicrobianas, por sua açãoselecionadora de microrganismos resistentes. Oemprego das drogas antimicrobianas em sereshumanos e animais possibilita a disseminação

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destes microrganismos, que é tanto maior quantomais intenso for este uso. Casellas e Tome30

mencionam um exemplo recente deste fato.Em 1990 não existiam cepas de Klebsiellae estafilococos meticilina-resistentes comresistência à ciprofloxacina na Argentina e a maiorparte das estirpes de P. aeruginosa e Acinetobacterera sensível a esta quinolona. Com o empregocaótico deste antimicrobiano em Buenos Aires,em 1998 30% das Klebsiella, 50% das P. aeruginosae estafilococos e 80% dos Acinetobacter tornaram-se altamente resistentes à ciprofloxacina.Na Islândia, Arason et al8 também observaramuma associação entre o uso de antimicrobianos,especialmente penicilinas, co-trimoxazol eeritromicina, e o encontro de pneumococosresistentes em crianças portadoras do germe nonasofaringe.

Embora existente, a resistência a drogasespecíficas nas bactérias causadoras deinfecção humana era pouco freqüente ao inícioda era da antibioticoterapia. A importância doproblema coincide com a introdução e a amplautilização de inúmeros antimicrobianos nadécada de 1950, expandindo-se a partir de 1960,com a introdução dos novos antibióticosbeta-lactâmicos, e agravando-se nas décadas de1980 e 1990, com o surgimento de novas formasde resistência e a disseminação de germesmultirresistentes. A importância das substânciasantimicrobianas no aumento do fenômeno daresistência reside no seu papel selecionador dosexemplares resistentes, através da pressãoseletiva resultante de seu emprego clínico(humano e veterinário), industrial (conservaçãode alimentos), comercial (engorda de animais) eexperimental25 63 124 177 190 208 211. Sem dúvida,o uso clínico dos antimicrobianos exerce papelselecionador das estirpes resistentes e,provavelmente, é a principal causa da resistência,sobretudo a observada no ambiente hospitalar,onde o uso destas drogas é maior39 191. Atualmente,se discute, inclusive, a possível ligação entre ouso de substâncias catiônicas biocidas, tais comoclorexidina, amidinas, acridinas e derivados doamônio quaternário, e a seleção de bactériasresistentes a antimicrobianos171. A pressão seletivado uso de antimicrobianos exerce papel fundamentalna magnitude e disseminação da resistência,conforme bem conhecido no ambiente hospitalare, mesmo, no meio extra-hospitalar. Exemplodesta última assertiva é o encontro de resistênciaao cloranfenicol em 30 a 50% de isolamentos deE. coli na Indonésia, onde o cloranfenicol é

utilizado largamente como droga de primeiraescolha para o tratamento de diarréias. Aocontrário, nos Estados Unidos da América, ondeo uso deste antibiótico é realizado com selecionadorigor, a resistência ao cloranfenicol é rara120.

A importância do uso de antimicrobianos emanimais como elemento de influência nodesenvolvimento de resistência microbiana temsido motivo de discussão. Evangelisti et al62

concluíram não haver evidência de relação entreo uso de doses baixas de oxitetraciclina e oaumento de salmonelose em animais e o riscode resistência para seres humanos. TambémHayes et al86 referem não haver evidência científicarelacionando o uso do glicopeptídeo avoparcinana alimentação de animais com a diminuição daeficácia da vancomicina em seres humanos.Apesar destas opiniões, esta não é a conclusãode outros autores, que valorizam a utilização deantimicrobianos na alimentação de animais, emespecial o emprego de doses subterapêuticasvisando a promoção rápida do crescimento eengorda dos animais, como um importante fatorda disseminação da resistência para as bactériaspatogênicas para o homem15 59 63. Recentemente,Descheemaeker et al54, na Bélgica, estabeleceramalguma identidade de genes de resistênciacontra glicopeptídeos em Enterococcus faeciumisolados em porcos e aves e no homem, indicandopossibilidade de troca de marcadores genéticosde resistência entre animais e o homem. Tambémrecentemente, Donnelly et al57 e Holzman93

discutem diversos aspectos da resistência dosenterococos à vancomicina em países da Europae Américas, relacionando-a à utilização daavoparcina na alimentação de animais. O mesmofenômeno vem sendo observado no México comas fluoroquinolonas, utilizadas neste país parapromover o crescimento de animais93.

A resistência das diversas espécies bacterianasaos antimicrobianos é extremamente variávelentre os países, regiões e a origem hospitalarou comunitária das estirpes. Algumas espéciesapresentam resistência amplamente difundidaem todo o mundo, como é o caso do Staphylococcusaureus, enquanto que outras mantêm em todosos países notável sensibilidade às drogas ativas,como exemplificado pelo Streptococcus pyogenese as penicilinas.

Dentre os microrganismos que sofreramgrandes modificações na sensibilidade aosantimicrobianos com o correr dos anos, destacam-se os estafilococos, as enterobactérias, a

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Pseudomonas aeruginosa, o Acinetobacterbaumannii e, mais recentemente, os hemófilos,gonococos, enterococos e pneumococos. Naatualidade, é motivo de grande preocupaçãoentre os cientistas, os microbiologistas e osmédicos clínicos a resistência entre as bactériasgram-positivas, que vêm se tornando bactériasproblemas na terapêutica antiinfecciosa.

Estafilococos. O isolamento de estafilococosresistentes às penicilinas pôde ser observadologo após os primeiros experimentos com aintrodução da penicilina G na clínica em 1941,registrando-se em 1944 e 1945 índices deresistência de 12 a 22%136. Em 1950, cerca decinco anos após a disponibil idade desteantibiótico para o tratamento de infecções empopulações civis, a resistência já atingia emtorno de 30% das amostras hospitalares norte-americanas. Ao final da década de 1950, cercade 80% dos estafilococos dourados isolados emhospitais americanos mostravam-se resistentesàs penicilinas devido à produção de penicilinasesinativadoras destas drogas, codif icadasgeneticamente em plasmídios transmissíveis portransdução14 113 164. Nos dias atuais, em praticamentetodas as parte do Mundo, os estafilococoscomunitários, sejam coagulase-positivo oucoagulase-negativo, mostram elevada resistência(acima de 70%) à benzilpenicilina (penicilina G),bem como à penicilina V, ampicilina, amoxicilinae carbenicilina136. Para combater estes estafilococosforam descobertas as penicilinas antiestafilocócicas,tais como a meticilina e a oxacilina e seus derivados,e as cefalosporinas da primeira e segunda gerações.

Contudo, logo após a introdução das primeiraspenicilinas antiestafilocócicas, surgiram bactériasdeste gênero resistentes a elas, inicialmente naEuropa, em 1961, e depois em outras partes daTerra22 82 114 127 136. Na atualidade, estafilococosvêm mostrando crescente resistência também aestes beta-lactâmicos penicilinase-resistentes,registrando-se índices de resistência de 30%a 66%, notavelmente em hospitais de grandeporte, com serviços de emergência aberto aopúblico e centros de referência para pacientesinfectados136 178. Nestes estafilococos, chamadosMRSA ou ORSA (siglas em inglês indicandoStaphylococcus aureus meticilina ou oxacilinaresistentes) a resistência é resultado de genescromossômicos que codificam modificaçõesno receptor de ação dos beta-lactâmicos, asproteínas ligadoras de penicilinas (PBPs),havendo a produção de novas PBPs (PBP2’ ouPBP 2a) com pequena afinidade pelos beta-

lactâmicos. O surgimento destes genes deresistência possivelmente resultou de mutaçãoe transposição entre os estafilococos. Menosfreqüentemente, os estafi lococos podemapresentar um nível baixo de resistência àoxacilina e à meticilina devido à produção deuma PBP estruturalmente modificada ou pelasuperprodução de beta-lactamases queinativam estes antibióticos17 35 69 139 202. Deve-senotar que os MRSA são, igualmente, resistentesàs cefalosporinas, embora possam haverdiscrepâncias na sensibilidade revelada aoantibiograma, e são também resistentes aoimipeném e outras carbapenemas. Da mesmamaneira, estirpes de S. epidermidis, S. saprophyticuse S. haemolyticus, os estafilococos coagulase-negativos mais freqüentemente identificadosna clínica, passaram a demonstrar resistência àoxacilina e substâncias afins. Freqüentemente,os estafilococos resistentes aos beta-lactâmicospenicilinase-resistentes (meticilina, oxacilina)mostram-se também resistentes a macrolídeos,aminoglicosídeos, tetraciclinas, mupirocina e co-trimoxazol por mecanismos bioquímicos específicos,codificados geneticamente no cromossoma ouem plasmídios17 22 41 43 113 126 127 136 139 176 195.Ademais, é também crescente a resistência dosestafilococos às fluoroquinolonas106.

No Brasil, na atualidade, os estafilococos,tanto o S. aureus como o S. epidermidis,mostram-se resistentes à penicilina G, ampicilina eamoxicilina em mais de 70% das cepas isoladas,seja em ambiente hospitalar ou na comunidade, nãosendo mais indicado o uso destes antimicrobianospara o tratamento de infecções estafilocócicas,mesmo que benignas e mesmo que procedamdo ambiente extra-hospitalar58 156 158 173 176. Alémdisto, estes germes vêm mostrando elevado índicede resistência à meticilina (portanto, também àoxacilina e cefalosporinas) no meio hospitalar noBrasil, repetindo-se o observado em outros países.Relatos de hospitais em diferentes regiõesbrasileiras encontram 30% a 100% do S. aureusresistentes à oxacilina40 173 176 183 186 195. Estasituação da resistência à oxacilina varia com aregião e, mesmo, o hospital analisado, devendoser avaliada localmente. A título de exemplo, namesma época (1988), na mesma cidade (Rio deJaneiro), a resistência à oxacilina foi de 27%entre as amostras de S. aureus isoladas noHospital Gaffrée e Guinle (sem Serviço deEmergência), enquanto que no Hospital SouzaAguiar (com um dos maiores Serviços deEmergência da cidade) atingiu 58%147 150. No

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entanto, estes microrganismos ainda mantêm boasensibilidade (acima de 80%) à oxacilina ecefalosporinas da primeira geração na maioria dascepas isoladas do meio extra-hospitalar no Brasil,possibilitando o uso destes antimicrobianos nasinfecções estafilocócicas comunitárias47 122 133 156.É necessário, porém, a contínua averiguaçãoda sensibilidade destes patógenos, a fim dese determinar o aumento dos estafilococosmeticilina-resistentes também na comunidade,fato este já referido em outros países. Comfreqüência, o isolamento de estafilococosmeticilina (oxacilina)-resistentes em pacientesno meio extra-hospitalar está relacionado aouso prévio de antibióticos, internação recente,atendimento diário em centros médicos e uso dedrogas ilícitas por via intravenosa46 116.

Afora raros isolamentos de estafilococoscoagulase-negativos resistentes à vancomicinae/ou à teicoplanina109 110 136 178 210 e do relatoexcepcional de estirpes de S. aureus resistentesà te icoplanina, mas com sensib i l idade àvancomicina107 210, os estafilococos mantiveramaté recentemente a sensibilidade aos glicopeptídeos.Em 1996, porém, ocorreu o surgimento de estirpesde S. aureus com reduzida sensibilidade àvancomicina (CIM > 8-16mcg/ml), inicialmente noJapão e a seguir nos Estados Unidos da América eagora em outras países88 89 90 91 94 108 109 157 168 182 185 196.Estes estafilococos chamados inicialmentede VISA e GISA (siglas em inglês indicandoStaphylococcus aureus (SA) com resistênciaintermediária à vancomicina ou aos glicopeptídeos),são atualmente denominados simplesmente deVRSA (Vancomicina Resistente SA) e encontram-se em expansão em hospitais japoneses89. Seumecanismo de resistência está relacionado auma ativação da síntese da parede celular,havendo hiperprodução das proteínas ligadorasde penicilinas PBP2 e PBP2’, espessamento daparede celular e o aprisionamento das drogas pelahiperprodução de componentes da parede83 90 205.Estafilococos com resistência aos glicopeptídeosforam recentemente encontrados também entrenós, registrando-se o isolamento de Staphylococcusaureus resistentes à vancomicina no Rio deJaneiro e estafilococos coagulase-negativosresistentes à vancomicina e/ou teicoplanina emSão Paulo3 150.

A resistência aos gl icopeptídeos fo iinicialmente observada em estafilococos quetambém mostravam resistência à meticilina eoxacilina e em pacientes submetidos anteriormenteao uso da vancomicina, o que indica a pressão

de seleção de mutantes resistentes e não atransferência de genes de resistência doenterococo205. Os estafilococos resistentes aosglicopeptídeos têm como alternativas terapêuticasas estreptograminas (quinupristina/dalfopristina)e as oxazolidinonas (linezolid), recentementedisponíveis para uso clínico, e a combinação davancomicina com um antibiótico beta-lactâmicoantiestafilocócico23 138 144 172. Novos compostosencontram-se em experimentação, incluindosubstâncias das classes dos glicopeptídeos,everninomicinas e quinolonas37 90 104. Asestratégias para o controle dos estafilococos comresistência à vancomicina incluem as medidasuniversais de controle de infecção (luvas,cuidados com dejetos e secreções, lavagem dasmãos), vigilância epidemiológica, isolamento, usocriterioso dos glicopeptídeos e tratamento dospacientes infectados33 181 206.

Enterococo. Os enterococos são habitantesda microbiota do trato digestivo humano e deoutros animais, apresentando baixa patogenicidade.No entanto, são causa de infecções urináriase intra-abdominais, endocardite e sepse,comportando-se, muitas vezes, como um agenteoportunista em infecções hospitalares. Osenterococos podem ser causa de pelo menos10% das infecções hospitalares e em algumascasuísticas situa-se em terceiro lugar comocausa destas infecções, após Escherichia coli eStaphylococcus aureus. As principais espéciescausadoras de infecção no homem são oEnterococcus faecal is e o Enterococcusfaecium, que apresentam resistência natural adiversos antimicrobianos, incluindo aztreonam,co-trimoxazol, clindamicina e cefalosporinas.Habitualmente, têm pequena sensibilidade aosaminoglicosídeos e à penicilina G, moderadasensibilidade à ampicilina e ao cloranfenicol, massão bastante sensíveis aos glicopeptídeos. Cercade 85 a 90% dos enterococos isolados na clínicasão E. faecalis e 5 a 10% são E. faecium, sendoeste último intrinsecamente mais resistente àspenicilinas que o primeiro. Classicamente, asinfecções enterocócicas são tratadas com aassociação de ampicilina com gentamicina,considerando a ação sinérgica das drogas,devido à penetração dos aminoglicosídeos pelaparede celular defeituosa causada pelaampicilina97 152 163 214.

A resistência dos enterococos à ampicilina foiinicialmente descrita em 1983 por Murray eMederski-Samoraj140 nos Estados Unidos daAmérica, devendo-se à produção de beta-


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lactamases mediadas por plasmídios transferíveis.Posteriormente, foram descritas estirpes resistentespor modificações das proteínas ligadoras depenicilinas (PBPs), sobretudo no E. faecium,tornando-se freqüente o isolamento de enterococosampicilina/aminoglicosídeo resistentes eminfecções hospitalares51 87 148 160. Em hospitaisnorte-americanos, a resistência à gentamicinajá atingia índices superiores a 50% em 1987 e aresistência à ampicilina havia aumentado de0,7% em 1987 para 8% em 198818 148 214. Boyceet al18 consideram que o emprego do imipenémno seu hospital de trabalho possa ter contribuídopara o elevado aumento de enterococosresistentes à ampicilina. No Brasil, Sader et al174

encontraram níveis elevados de resistência àgentamicina em 55% de 20 enterococos isoladosde hemoculturas realizadas em 1997 em trêslaboratórios de referência. Nesta amostragem aresistência à ampicilina foi de 20%. Deve-seconsiderar que o elevado nível de resistência dosenterococos à gentamicina neutraliza o efeitobactericida resultante da associação ampicilina/gentamicina, diminuindo, portanto, a eficáciadesta associação contra estes patógenos34 160 175.

Em seguida, os enterococos passaram ademonstrar resistência também à vancomicinae outros glicopeptídeos, sendo registrados osprimeiros casos a partir de 1986, no Reino Unidoe na França, logo estendendo-se para outrospaíses117 145 203 209. Em 1989, a resistência àvancomicina era encontrada em 0,3% dosenterococos em hospitais norte-americanos(0,4% em UTI - Unidades de Tratamento Intensivo);em 1994, a resistência havia aumentado cercade 35 vezes atingindo os índices de 10,4% emenfermarias e 13,9% em UTI e chegando a 25%em hospitais universitários em 1997 75. Em paísesda Europa a resistência dos enterococos àvancomicina em geral é baixa, inferior a 10%. Aresistência aos glicopeptídeos é induzível etransferível, situando-se os genes de resistênciano cromossoma, em plasmídios e em transposons.O mecanismo bioquímico desta resistênciaconsiste em modificações na estrutura da paredecelular, sendo observado que os enterococoscom elevada resistência aos glicopeptídeosutilizam precursores do peptidoglicano alterados,codificados geneticamente, de tal modo que sãoproduzidos precursores com terminação em D-alanil-D-lactato em lugar de D-alanil-D-alanina.Desta maneira, estes precursores modificadosnão são reconhecidos pela vancomicina e outrosantibióticos do grupo9 51 128 142 209.

A resistência à vancomicina é dividida embaixo nível (resistência intermediária), quando aconcentração inibitória mínima (CIM) situa-seentre 8 e 32mcg/ml, e alto nível (resistênciaelevada), quando a CIM é igual ou superior a64mcg/ml. Esta resistência é comandada porgenes denominados VanA, VanB, VanC , D, R, Xe outros que agem diretamente ou controlamoutros genes. Nos enterococos humanos, osmais importantes são os tipos genéticos VanA eVanB, o primeiro encontrado em cerca de 60% eo segundo em 40% dos enterococos resistentesisolados nos Estados Unidos da América97. Ogene VanB, induzível, é localizado no cromossomaou em transposons cromossômicos e é responsávelpela resistência intermediária somente àvancomicina, mantendo a sensibilidade àteicoplanina. Os genes VanA são tambéminduzíveis e localizam-se em transposonssituados em plasmídios que eventualmentepodem passar ao cromossoma, sendo responsáveispela resistência elevada tanto à vancomicinacomo à teicoplanina. Os genes plasmidiaispodem ser transferidos entre os enterococosh u m a n o s e d e a n i m a i s (E . g a l l i n a r u m ,E. casseliflavus, E. favium) e para outrasbactérias gram-positivas (Listeria monocytogenes,Streptococcus sanguis), questionando-se se taisplasmídios poderão ser transmitidos paraestafilococos18 60 68 70 77 117 135 148 162 166 169 187 210. Ogene VanC habitualmente é encontrado ementerococos de aves e o gene VanD foiobservado em uma estirpe de E. faecium comelevada resistência à vancomicina e resistênciaintermediária à teicoplanina70. Na prática clínica,a maioria dos enterococos resistentes àvancomicina é do tipo VanA. Recentemente, Riceet al162 descreveram a transferência de resistênciado tipo Van B mediada por plasmídios em estirpesde Enterococcus faecium originadas de pacienteshospitalizados, demonstrando a possibilidade dadisseminação deste tipo de resistência.

Os genes de resistência aos glicopeptídeosnos enterococos provavelmente se originaramem microrganismos produtores desta classe deantimicrobianos, o Actinoplanes teichomyceticuse o Amycolatopsis orientalis, que são naturalmenteresistentes aos antibióticos que produzem,respectivamente teicoplanina e vancomicina209.Tais genes de resistência foram transferidos paraenterococos humanos e animais e estabeleceram-se na medida em que ocorreu a pressão seletivapelo aumento do emprego dos glicopeptídeos emmedicina humana e veterinária e na engorda de

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animais. Especial preocupação reside no uso daavoparcina como aditivo alimentar para animaisdestinados à alimentação humana, podendocausar uma pressão seletiva de difícil controlepara a emergência de resistência em enterococosque colonizam estes animais54 117 128 159 210. Emrecente trabalho publicado em setembro de 1999,Stobberingh et al188, na Holanda, identificaramenterococos resistentes aos glicopeptídeos comas mesmas características genéticas em perus eem criadores e abatedores destas aves, concluindoque estes animais podem ser reservatórios etransmissores destes microrganismos para ohomem.

Além da resistência aos beta-lactâmicos eaos glicopeptídeos, os enterococos adquiriramresistência elevada a outros antimicrobianos,por mutação ou transferência de plasmídios.Estes enterococos multirresistentes são tambéminsensíveis ao cloranfenicol, tetraciclinas,eritromicina e rifampicina, variando seu isolamentocom características locais70. As alternativas atuaispara o tratamento de infecções por enterococosresistentes às penicilinas e glicopeptídeos são ocloranfenicol, a novobiocina (antibiótico em desuso),a eritromicina, tetraciclinas e ciprofloxacina, emassociação entre si e com a gentamicina. A recentedisponibilidade da quinupristina/dalfopristina e deoxazolidinonas constituem novas alternativasterapêuticas. Em particular, a associaçãoquinupristina/dalfopristina vem revelando bonsresultados no tratamento de infecções causadaspelo E. faecium, não tendo indicação nas infecçõespelo E. faecalis 2 23 31 61 117 144 172 212. Outras opçõesvêm sendo estudadas, incluindo a clinafloxacina,daptomicina, novas substâncias da classe dosglicopeptídeos e novos antimicrobianos como asglicilglicinas e everninomicinas89 104 154 163 180 210. Alémda terapêutica, medidas de controle dos enterococosresistentes devem ser colocadas em prática,incluindo a restrição ao uso de glicopeptídeos, otratamento dos infectados e portadores, neste casocom a utilização por via oral de doxiciclina associadacom rifampicina, isolamento de contato, além devigilância epidemiológica e medidas universais decontrole de microrganismos resistentes32 53 130 181.

No Brasil, a resistência dos enterococos épouco conhecida, sendo referido por Caraccioet al28, em 1994, em um Hospital de Campinas, SãoPaulo, o isolamento de E. faecalis com resistênciaà ampicilina em 8,9% das amostras, mas todossensíveis à vancomicina. Também em 1994,Stern et al187, no Rio de Janeiro, estudandodiferentes espécies de enterococos isolados de

fontes humanas, animais e meio ambiente nãoencontraram amostras de E. faecalis resistentesà ampic i l ina, mas observaram 22,7% deresistência a este antibiótico no E. faecium,todos sensíveis à vancomicina. Ainda no Rio deJaneiro, Cardoso et al29, em 1996, estudandoamostras de enterococos de origem comunitáriae hospitalar, encontraram 15% de resistênciapara a gentamicina nas amostras comunitárias,não sendo detectada a resistência para aampicilina e a vancomicina; nas amostrashospitalares verificaram 27% de resistênciapara a gentamicina e 8% para a ampicilina, sendoencontrada uma amostra de E. gallinarumresistente à vancomicina. Sader et al174, analisandoamostras de enterococos originadas de diferentescidades do país em 1997, relataram 20% deresistência para a penicilina G e 55% para agentamicina, sendo todas as amostras sensíveisà vancomicina. Em 1998, em Uberlândia,Ribas e Gontijo Filho161, estudando enterococosisolados de material clínico, encontraram resistênciade 31,7% à ampicilina e 70% à gentamicina. Nãoencontraram enterococos com nível de resistênciaelevado para a vancomicina, mas em duas de60 amostras a resistência era intermediária,mantida a sensibilidade à teicoplanina.

Mais recentemente, amostras de enterococoscom resistência aos glicopeptídeos passaram aser relatadas também entre nós, sobretudo emSão Paulo. Assim, Mimica et al134, em 1996, emhospitais universitários na capital de São Paulo,encontraram cerca de 3% de Enterococcus sp.com resistência intermediária à vancomicina esensibilidade à teicoplanina; em 1997, Ceredaet al34, estudando 250 amostras de enterococosisolados durante os anos de 1994 e 1995 numhospital universitário na cidade de São Paulo,também encontraram 3,2% de enterococos(E. faecalis, E. gallinarum e E. casseliflavus) comresistência intermediária à vancomicina e altasensibilidade à teicoplanina, característico do tipoVanB. Neste último trabalho, a resistência àampicilina foi de 4,8% e à gentamicina foi de26,4%. Estudando as espécies principais, os autoresverificaram que todas as amostras de E. faeciumforam sensíveis à vancomicina, mas a resistênciaà ampicilina nesta espécie foi de 52%, enquantoque todos os E. faecalis se mostraram sensíveisa esta penicilina. Ultimamente, a resistência àvancomicina e à teicoplanina foi também reveladano Brasil, com as descrições, inicialmente nacidade de Curitiba, em 1996, e depois em SãoPaulo, em 1997, de amostras de E. faecium


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multirresistente49 212. Por fim, em 1998, ocorreuum surto de infecção e colonização por enterococosresistentes (24,3%) à vancomicina e à teicoplaninaem um hospital de grande porte na cidade deSão Paulo, sendo identificados tanto o E. faeciumcomo o E. faecalis 204 213.

Pneumococo. A descoberta e a introdução dapenicilina na terapêutica antimicrobiana provocouuma mudança no prognóstico das doençasinfecciosas, particularmente notável em relaçãoàs infecções pneumocócicas. Na era pré-antibióticaa letalidade causada pela pneumonia pneumocócicaera de cerca de 20%, aumentando para 50% noscasos com sepse e para 80 a 100% na meningitepneumocócica. O emprego terapêutico dapenicilina G (benzilpenicilina), fez estes índicescaírem para 5%, 20% e 20-30%, respectivamente199.Nos pacientes idosos, contudo, a mortalidadeassociada com infecção pneumocócica invasivasitua-se em 40% naqueles com idade superior a85 anos, apesar da disponibilidade de terapêuticaantibiótica específica e cuidados intensivos24. Pormais de 25 anos, a penicilina permaneceu a principaldroga ativa contra o pneumococo, com eficáciainalterada nas citadas infecções e também nassinusites, otites médias e bronquites bacterianasagudizadas. A sensibilidade do Streptococcuspneumoniae era elevada, sendo o germe inibidopor concentrações iguais ou inferiores a 0,1mcg/mlda penicilina. Do mesmo modo, o pneumococopermaneceu com sensibilidade aos macrolídeos,cloranfenicol e cefalosporinas.

Em 1967, foi notificado, na Austrália, o primeiroisolamento em material clínico de Streptococcuspneumoniae com resistência à penicilina, no escarrode uma paciente submetida a vários antimicrobianos.O pneumococo isolado apresentava resistênciaintermediária à penicilina (CIM = 0,6mcg/ml)e mantinha a sensibilidade ao cloranfenicol,lincomicina e eritromicina84. Nos anos seguintes,novas amostras de pneumococo com resistênciaintermediária à penicilina foram isoladas naPapua-Nova Guiné, na Austrália e nos EstadosUnidos da América, até que em 1977 pneumococoscom elevada resistência à penicilina (CIM >1mcg/ml) ocorreram de maneira epidêmica emhospitais na África do Sul. Diferentemente dosprimeiros relatos, os pneumococos isolados naÁfrica do Sul mostravam resistência múltipla, nãosendo também sensíveis ao cloranfenicol,tetraciclinas, eritromicina e clindamicina85 99 143. Desdeentão, o encontro de pneumococos com resistênciaintermediária e elevada à penicilina e a outrosantimicrobianos passou a ser relatado em inúmerosoutros países, inclusive no Brasil.

A resistência do Streptococcus pneumoniaeà ação das penicilinas constitui na atualidade,ao final do século XX, problema grave em váriospaíses, especialmente a África do Sul, Espanha,França, Estados Unidos da América, Coréia do Sul,Tailândia, Vietnã e países do leste europeu. Oisolamento de estirpes resistentes é maior noambiente hospitalar do que na comunidade;porém, descreve-se o encontro de 50% ou maisde amostras de pneumococo resistente isoladasde pacientes com infecções respiratórias oumeníngeas que chegam para atendimentomédico naqueles países6 10 42 48 56 71 79 98 111 123 131 199.Na Coréia do Sul, 70% dos pneumococos isoladosde diferentes materiais clínicos mostraramresistência à penicilina, dos quais 37% comresistência intermediária e 33% com elevadaresistência119. No Egito, a resistência do pneumococoà penicilina foi encontrada em 22% a 29% dasamostras isoladas em crianças com pneumonia,enquanto que na Grécia este padrão de resistênciafoi observado em 29% das amostras colhidas emcrianças portadoras do germe no orofaringe149 192.Nestas últimas, 12% dos germes isoladosapresentavam elevada resistência à penicilina emostravam também resistência elevada aocloranfenicol, tetraciclinas e a outros antimicrobianos.Nos Estados Unidos da América a resistênciado pneumococo era incomum até 1987, sendoregistrada a resistência à penicilina em 1,8% dasamostras em 1979 e 3,6% em 1987. Neste últimoano, a resistência à eritromicina, tetraciclinas eco-trimoxazol era inferior a 3%. Em 1994-1995,a resistência à penicilina do pneumococo emdiferentes locais norte-americanos atingiu 23,6%,isto é, 13 vezes maior que em 1979, e agora comresistência também a outros antimicrobianos(16% ou mais de resistência aos macrolídeos,co-trimoxazol, cefalosporinas)6. Na década de1990, níveis também elevados de resistência empneumococos foram encontrados em criançasportadoras na Bulgária (41,87%), Eslováquia(36,1%), Hungria (70%) e Romênia (92,9%)7 129. Estaresistência à penicilina em geral foi acompanhadade resistência ao cloranfenicol, eritromicina etetraciclinas. Na Hungria, a resistência à eritromicinasubiu de 10% em 1976 para 32,8% em 1988, o queé relacionado ao amplo uso deste antibiótico nopaís129. O mesmo fator aparentemente foi acausa do surgimento da resistência à penicilina,relacionada ao uso disseminado de apresentaçõesde penicilina que conferem baixos níveis circulantesda droga para o tratamento da bouba e deinfecções respiratórias na Papua-Nova Guiné26 36.

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Também na Islândia, Arason et al8 observaramuma associação entre o uso de antimicrobianos,especialmente penicilinas, co-trimoxazol eeritromicina, e o encontro de pneumococosresistentes em crianças portadoras do germe nonasofaringe. Neste país, a resistência eradesconhecida até 1989; em quatro anos, amultirresistência passou a ser observada em 20%das amostra isoladas42. Em contraste com estadistribuição da resistência, em outros países, comoInglaterra, Itália e Alemanha, os pneumococospermanecem em mais de 95% com sensibilidadeà penicilina6. Também no Canadá a prevalênciade pneumococos resistentes à penicilina épequena (7,3%, com 1,9% de resistência elevada),porém vem aumentando nos últimos anos201. Omesmo ocorreu na Bélgica, onde a resistênciaaumentou de 2,3% em 1993 para 7,6% em 199492.

A resistência à penicilina G expressa, damesma maneira, a resistência à ampicilina, àamoxicilina e às cefalosporinas da primeirageração.

Conceitualmente, se considera sensíveis àpenicilina os pneumococos com CIM - 0,06mcg/ml;resistência intermediária (RI) quando a CIM sesitua entre 0,1 e 1mcg/ml e resistência elevada (RR)quando a CIM é > 1mcg/ml26. Na grande maioriadas vezes, os pneumococos resistentes à penicilinasão os sorotipos 6, 14, 19 e 2319 36 80 184 199.Freqüentemente, os pneumococos com elevadaresistência à penicilina o são também a outrosantimicrobianos, configurando o S. pneumoniaemultirresistente111. Assim, nos Estados Unidos daAmérica, nos anos 1994-1998 a resistência dopneumococo à penicilina era de 15 a 24%, sendoelevada em 4% a 9,5% das amostras; a resistênciaà eritromicina era de até 19%; ao co-trimoxazolvariava de 18% a 60%; às fluoroquinolonas abaixode 5%, e era pequena a resistência ao cloranfenicole às tetraciclinas (4,5% e 7,3%, respectivamente)e à clindamicina, por serem drogas pouco utilizadasnaquele país19 26 55. Na Espanha, a resistência àeritromicina dobrou no período de 1988 a 1992,passando de 7,6% para 15,2%137. O aumento daresistência do Streptococcus pneumoniae aosmacrolídeos e, por extensão, às lincosamidas eestreptograminas nos Estados Unidos da Américaé atribuída ao uso mais difundido dos macrolídeospara o tratamento, apropriado e inapropriado, deinfecções respiratórias neste país5. Outros autorestêm observado que a exposição prévia a umadeterminada substância antimicrobiana podepredispor à infecção por pneumococos resistentesao antimicrobiano usado111.

A resistência do pneumococo aos diversosantimicrobianos resulta de mecanismos específicos.A resistência à ação das penicilinas é mediadapor genes cromossômicos que comandamalterações nas proteínas ligadoras de penicilinas,as PBPs 1a, 1b, 2x, 2a, 2b e 3, que passam aapresentar baixa afinidade de ligação com aspenicilinas111 184. Estas PBPs alteradas apresentamtambém baixa afinidade para outros antibióticosbeta-lactâmicos, mas, nos pneumococos comresistência intermediária, as cefalosporinas dasegunda e da terceira gerações e as carbapenemasainda têm afinidade de ligação e exercem açãoantimicrobiana. Contudo, nas estirpes RR, quetêm maior alteração nas PBPs 1a, 2b e 2x, ocorreelevada resistência também para as cefalosporinase carbapenemas. Considerando que a resistênciado S. pneumoniae não se deve à produção debeta-lactamases, a associação de inibidores destasenzimas a antibióticos beta-lactâmicos, como,por exemplo, a associação amoxicilina com ácidoclavulânico, não oferece qualquer vantagem nocombate às estirpes resistentes.

Originariamente, a resistência do pneumococoàs penicilinas e outros beta-lactâmicos deve sero resultado de mutações e progressiva seleçãodos mutantes resistentes. No entanto, Crook eSpratt42 admitem a possibilidade de algum tipode troca genética com estreptococos do grupoviridans (S. mitis, S. oralis), os quais podemapresentar resistência às penicilinas por ummecanismo similar ao dos pneumococos.

Em relação a outros antimicrobianos, aresistência à eritromicina é devida a modificaçãono ribossoma e presença de um sistema deefluxo, enquanto a resistência ao co-trimoxazolé resultante de modificações no metabolismodos folatos, a resistência às tetraciclinas deve-se a um mecanismo de proteção do ribossomae a do cloranfenicol à produção de umaacetiltransferase5 42 165.

Os pneumococos com elevada resistência àspenicilinas freqüentemente mantêm a sensibilidadeàs f luoroquinolonas ant ipneumocócicas(levofloxacina, esparfloxacina, clinafloxacina eoutras) e aos glicopeptídeos12 19 66 197. Destamaneira, estas drogas representam alternativasterapêuticas para infecções causadas por estasestirpes resistentes: as fluoroquinolonas para asinfecções respiratórias e a vancomicina e ateicoplanina para as infecções sistêmicas. Emrelação às meningoencefalites, o meropenémisoladamente mostrou-se sem atividade,


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enquanto que a associação da vancomicina coma ceftriaxona apresentou sinergismo74. Contudo,deve-se considerar que o uso associado decorticosteróides (dexametasona) no tratamentode meningite pode influenciar negativamente naconcentração e na atividade da vancomicina noliquor19. Por outro lado, recentemente, vêm sendoregistradas estirpes de pneumococos queapresentam modificações de suas topoisomerasese apresentam um mecanismo de efluxo queas tornam resistentes também às novasfluoroquinolonas76 153 193.

A resistência intermediária à penicil inanão oferece dificuldade para o tratamento deinfecções respiratórias ou sistêmicas pelopneumococo, visto que as doses usuais ou emligeiro excesso de penicilinas e cefalosporinassão adequadas para promover níveis superioresao limite desta resistência. No entanto, aresistência intermediária pode influenciar na açãoterapêutica das penicilinas nas meningitespneumocócicas, pois a concentração destasdrogas não atinge o pneumococo RI quando estásituado nas meninges. Nesta circunstância, ascefalosporinas da terceira geração mostram-seadequadas para o tratamento42 194. O mesmo nãoacontece quando a meningite é causada por umpneumococo com elevada resistência, quandonem mesmo a ceftriaxona ou a cefotaximaexercem atividade terapêutica72 102. Nestasituação, autores recomendam que o tratamentoda meningite por pneumococos RR deve serrealizado com a vancomicina em associação coma ceftriaxona ou outra cefalosporina da terceirageração6 19 24 111 170.

Desta maneira, nas regiões onde a freqüênciado pneumococo resistente (seja com resistênciaintermediária ou elevada) à penicilina ultrapassar10% recomenda-se, atualmente, nas infecçõesresp i ra tór ias o uso de f luoroqu ino lonasantipneumocócicas ou doses usuais de penicilinas(amoxicilina) ou cefalosporinas orais da segundae terceira gerações (cefprozila, cefuroxima-axetil,cefixima). Se a resposta terapêutica for lentaou se houver empiema, pode ser associada arifampicina ao beta-lactâmico. Mesmo as sepsescausadas por S. pneumoniae com elevadaresistência habitualmente respondem àbenzilpenicilina ou cefalosporinas por viaintravenosa. Nos locais onde é raro o encontrode estirpes com elevada resistência, se houvercomprometimento meníngeo, e o exame diretodo liquor pelo método de Gram for sugestivo deStreptococcus pneumoniae, o tratamento inicial

deve ser realizado com a ceftriaxona ou acefotaxima, até que se tenha esclarecimentosobre a sensibilidade do pneumococo isolado.Nas regiões onde a presença dos pneumococoscom elevada resistência ultrapassa 10%, otratamento inicial das meningites pneumocócicasdeve ser real izado com a associação devancomicina com uma cefalosporina da terceirageração (cefotaxima, ceftriaxona). Também foiproposto tratamento inicial com o empregoassociado da vancomicina com rifampicina ouda ceftriaxona com rifampicina13 24 26 27 36 42 73 111. Ateicoplanina não é indicada na meningitepneumocócica por não atingir níveis adequadosno l iquor. A terapêutica das meningitespneumocócicas com o cloranfenicol isoladamentetem fracassado quando a cepa apresentaelevada resistência às penicilinas, por não seratingida suficiente concentração bactericida nosistema nervoso72 73. No entanto, é possível quea associação do cloranfenicol com a rifampicinapossa ser útil nas meningites por pneumococosresistentes à penic i l ina e sensíveis aocloranfenicol 111.

Novas drogas encontram-se em lançamentoou em experimentação para o tratamento dospneumococos multirresistente, entre as quais aquinupristina/dalfopristina e os compostos dasclasses dos cetolídeos, das everninomicinas, dasglicilciclinas e das oxazolidinonas11 23 105 118 154.

No Brasil, o isolamento de pneumococos comelevada resistência à penicilina é ainda poucofreqüente, mas vem aumentando nos últimosanos. Sessegolo et al179 encontraram 18% deamostras com resistência intermediária e 0,8%com resistência elevada em 288 amostras depneumococos procedentes de diversas regiõesdo país no período 1988-1992. Das amostrascom elevada resistência à penicilina 36% e 29%mostravam, também, elevada resistência àstetraciclinas e à associação sulfa-trimetoprima,respectivamente. No Rio de Janeiro, Duarte et al58

só encontraram uma cepa de pneumococoresistente à penicilina em 26 isolados a partir dosangue e secreções de pacientes no período1991-1994. Mais recentemente, o estudo deSader et al174, em 94 amostras do S. pneumoniaeisoladas em 1997 em três laboratórios situadosnas cidades de Florianópolis, Rio de Janeiro eSão Paulo, revelou que 40,4% eram resistentesà penicil ina, mas somente uma amostra(1,1%) tinha elevada resistência. Em São Paulo,Berezin et al16 estudaram 101 amostras depneumococos isolados de crianças com doença

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invasiva admitidas no Hospital Emílio Ribas e naSanta Casa no período de 1989 a 1993; encontraramdez amostras (9,8%) com resistência à penicilina,mas somente uma com resistência elevada aoantibiótico. Em estudo mais recente realizado porRossi et al167 no Hospital do Câncer em São Paulo,de 50 amostras de S. pneumoniae isoladas em1998-1999, uma (2%) mostrou-se com elevadaresistência e 12 (24%) com resistência intermediáriaà penicilina. Também na cidade de São Paulo,Brandileone et al21, em 1998, analisaram 94amostras de pneumococo isoladas de pacientesacima de 50 anos de idade infectados, nãoencontrando exemplares com elevada resistência,mas demonstrando a resistência intermediáriaem 7 (7,4%) microrganismos. Em outro trabalho,também publicado em 1998, Brandileone et al20

apresentam os resultados do estudo de 1.252amostras de S. pneumoniae originados dediferentes regiões do Brasil no período de 1993a 1996, referindo a resistência média de 15,1%,com 14,5% das amostras tendo resistênciaintermediária e somente 0,6% de elevadaresistência à penicilina. Entre nós, o predomíniode pneumococos com elevada resistência àpenicilina foi registrado em Salvador, Bahia, porPinheiro et al155 , os quais estudando 222 amostrasde pneumococos isolados do liquor de pacientescom meningite no período de 12/95 a 10/98identificaram 13% de amostras com elevadaresistência à penicilina, pertencentes sobretudoaos sorotipos 14, 6B,19A e 19F. Estes resultadosdemonstram a necessidade de se realizar comregularidade a avaliação da sensibilidade destesmicrorganismos entre nós.

Considerações finais. Com exceção dosestaf i lococos, que desde o in íc io da eraantimicrobiana demonstraram a capacidade deresistir à ação dos antibióticos e quimioterápicosantiinfecciosos, o fenômeno da resistênciabacteriana habitualmente era centrado nosbacilos gram-negativos. Tais microrganismossão freqüentemente envolvidos na gênese deinfecções hospitalares e, por sua origem, tambémcom freqüência apresentam selecionadasensibilidade aos antimicrobianos, muitas vezesmostrando padrões de resistência elevadae múltipla. O enterococo, por sua pequenapatogenicidade, e o pneumococo, por causarinfecção predominantemente extra-hospitalar,não eram motivo de preocupação entre oscientistas e profissionais da área da saúde, atéporque mantinham um padrão de sensibilidadea ant imicrobianos tradic ionais. Mesmo o

estafilococo, capaz de desenvolver mecanismosde resistência aos antibióticos beta-lactâmicos,encontrava na oxacilina e na vancomicinamedicamentos adequados para o seu combate.

O panorama da relativa estabilidade doscocos gram-positivos em relação à sensibilidadeaos antimicrobianos é, agora, ao final do séculoXX, modificado, com a demonstração e expansãode estafilococos resistentes não só à oxacilina,mas também aos glicopeptídeos; de enterococosresistentes não só à ampicilina, mas também aosglicopeptídeos; e dos pneumococos resistentesàs penicilinas e também às mais modernascefalosporinas, mantendo, ainda, sensibilidadeaos glicopeptídeos. E, se é verdade que a resistênciados estafilococos à vancomicina é atualmenteum problema restrito às cepas hospitalares, omesmo não ocorre com os enterococos epneumococos que desenvolveram sua especialresistência no meio comunitário extra-hospitalar.Os estudos epidemiológicos e clínicos revelamque a resistência nestes microrganismos gram-positivos encontra-se em ascensão e disseminaçãopor todos os países. Não é de se estranhar estefato, com a facilidade de comunicação entre asdiferentes regiões do planeta, os meios de transportemais rápidos e o uso maciço de substânciasantimicrobianas com as mais diversas finalidadesnestes tempos modernos.

Cabe, mais uma vez, uma reflexão sobreos caminhos da humanidade, envolvida comproblemas primários de saneamento básico,anafalbetismo, desnutrição, mortalidade infantil,injúrias contra grupos minoritários, perseguiçõesétnicas e rel ig iosas, di ferenças sociaisalarmantes, extermínio de povos e culturas,guerras, drogas, violência, agressão ao meioambiente. E é aqui, neste último contexto quesurgem os microrganismos resistentes, entre osquais se inserem, agora, os controláveis cocosgram-positivos. Estes microrganismos são frutosdo uso, do mal uso e, sobretudo, do abuso dassubstâncias antimicrobianas, num desvario semprecedentes e com as mais intoleráveis justificativas.

Germes resistentes habitam a face da Terradesde tempos imemoriais. Da mesma maneira,germes produtores de substâncias antimicrobianassempre conviveram com microrganismos sensíveisa estas substâncias, em um equilíbrio ecológicoda vida que mantinha cada um em seu nicho. Agenial descoberta de Fleming abriu para ahumanidade possibilidades de tratar e curardoenças, antes só percebidas por espíritos


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visionários. Doenças infecciosas que predominavamcomo causa de morbidade e mortalidade até adécada de 1940, responsáveis pela maioria dasinternações em hospitais, passaram a ser tratadasetiologicamente pelos antimicrobianos, com istomodificando-se o seu prognóstico e reduzindo-se as internações por esta causa. Infelizmente,o próprio homem vem desbaratando esta conquistafantástica, com o uso irracional dos antibióticose quimioterápicos antiinfecciosos. Após seremos antibióticos utilizados durante 50 anos,beneficiando a humanidade por diminuírem aocorrência, a duração, as complicações e aletalidade das doenças infecciosas, especialmentedas infecções bacterianas, chegamos ao final dadécada de 1990 com a evidência da capacidadedos microrganismos superarem a ação destasdrogas. Continuam as infecções bacterianas aameaçar a vida humana, causadas agora pormicrorganismos resistentes, e cada vez maisresistentes, e multirresistentes, levando àindagação sobre as perspectivas da era pós-antibiótica, na qual infecções (quantas?) serãointratáveis38 78 105 115 125 198.

Uma comunicação da Organização Mundialda Saúde em 1996 estimou que dos 52 milhõesde seres humanos mortos em 1995 em mais de17 milhões (≅ 33%) a causa foi uma doençainfecciosa. Destas, as infecções bacterianasforam responsáveis por 11,4 milhões (≅ 22% do totalde mortes e 67% das mortes por infecções)125.Dentre as razões para esta elevada participaçãodas infecções bacterianas entre as causas demorte do homem situa-se a crescente resistênciadestes microrganismos às substânciasantimicrobianas, denunciada nas incontáveisp u b l i c a ç õ e s s o b r e a d i s s e m i n a ç ã o d emicrorganismos resistentes em hospitais e suaascensão no meio extra-hospitalar.

Se a resistência bacteriana é um fenômenoinevitável no espaço restrito do ambientehospitalar, sua disseminação para o meio extra-hospitalar deve merecer a análise, a crítica e oalerta de todos. Maiden125 considera que asdiscussões sobre a luta contra bactéria patogênicasobscurecem o fato que a evolução e a disseminaçãode microrganismos resistentes aos antibióticossão o resultado da pressão selecionadora impostapelo homem. Neste sentido, situa-se não só aprescrição necessária destas drogas por médicos,dentistas e veterinários para situações clínicasque se beneficiam de seu emprego, comotambém o seu uso desnecessário nas situaçõesinversas, o tratamento antimicrobiano sem

diagnóstico estabelecido, a automedicação e aaquisição destes medicamentos em farmácias edrogarias sem qualquer tipo de controle, odesperdício de restos e de antimicrobianos comvalidade vencida no meio ambiente e o empregodestes fármacos como fatores de crescimento eacréscimo de peso, na produção de alimentosanimais. Com esta finalidade, deve ser consideradoque não só os antimicrobianos utilizados emterapêutica humana podem exercer pressãoseletiva de resistência, mas que outras substânciascolocadas em rações animais podem causarresistência cruzada com as drogas terapeuticamenteúteis. São exemplos o emprego da avoparcina,podendo causar resistência à teicoplanina e àvancomicina, e o uso da virginiamicina, podendocausar resistência à quinupristina/dalfopristina,entre os enterococos125 188.

É necessário a Sociedade refletir sobre aimportância, na disseminação de germesresistentes, do mal uso de antimicrobianos pelomédico, pelo dentista e pelo veterinário; da criminosadisponibilidade e venda destas substâncias semqualquer tipo de controle; da autorização para acomercialização de produtos contendo substânciasantimicrobianas sem o rígido controle dequalidade; da insana aprovação para a engordade animais de antimicrobianos usados naterapêutica ou a eles relacionados; da propagandaque tem por objetivo o lucro, sem a preocupaçãocom aspectos éticos. É necessário discutir se adisseminação de microrganismos resistentescausando doenças no homem é o resultado daignorância, da má administração, da má fé, daganância. É dever da humanidade não permitirque as substâncias antimicrobianas colocadasà disposição do homem continuem desbaratadase perdendo sua eficácia. É necessária a educaçãocontinuada dos profissionais da saúde para aprescrição e dispensação dos antimicrobianos ea educação da população sobre a sua utilidade.É necessário priorizar as medidas para controlaro seu uso mediante prescrição médica, assegurara qualidade dos produtos comercializados e reduziro seu uso na produção de alimento animal. Énecessário um sistema de vigilância epidemiológicaatuante, a valorização das comissões de controlede infecção hospitalar e laboratórios de microbiologiade qualidade. Nestas preocupações, associo-mea Baquero et al10, Cohen38, Finch65, Goldmann eHuskins78, Greenwood81, Holzman93, Hughes eTenover95, Jones103; Kunin112; Maiden125;Pasternak151; Swartz191; Tomasz198; Wenzel eEdmond206; Williams e Heymann207, estudiososque emitiram estas mesmas considerações.

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H.G.Wells, em seu clássico livro Guerra dosMundos, escreveu, ao final, que quem acabou comos marcianos que haviam invadido a Terra foram

as bactérias. Que este não seja um vaticínio paraos próprios terráqueos, vítimas de exterminadorespor eles mesmos construídos e selecionados.

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