Bases genéticas de las demencias neurodegenerativas · Demencia Si bien los síntomas de la...
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Bases genéticas de las demencias
neurodegenerativas
Dr. Ezequiel Surace
Investigador Adjunto- CONICET
Laboratorio de Enfermedades Neurodegenerativas (Fleni)
Jefe de Trabajos Prácticos- FCEN (UBA)
Demencia
Si bien los síntomas de la demencia pueden variar, al menos dos de las siguiente funciones deben verse afectadas:
1) Memoria2) Comunicación y Lenguaje
3) Capacidad de concentración y prestar atención4) Razonamiento y juicio
5) Percepción visual
Síndrome que implica el deterioro de la memoria, el intelecto, el comportamiento y la capacidad para realizar actividades de la
vida diaria
Cuadros que pueden cursar con deterioro cognitivo:
1) Depresión
2) Efectos secundarios de medicamentos
3) Consumo excesivo de alcohol
4) Problemas de tiroides, riñón o hígado
5) Infecciones del sistema nervioso central
6) ACV
7) Tumores cerebrales
8) Trauma de la cabeza
9) Deficiencias de vitaminas
10) Apnea obstructiva del sueño
Demencia neurodegenerativa
Existe una muerte o disfunción neuronal progresiva
Enfermedad de Alzheimer Demencia frontotemporal
Primera causa de demencia Segunda causa de demencia
Alteración de la memoria episódica
Apatía / Depresión
Alteraciones de la conducta o el lenguaje
Desorientación
Presentaciones atípicas
Proteinopatías
Formas esporádicas y hereditarias
Enfermedad de Alzheimer
Tau hiperfosforilada
Péptido Aβ
BACE
Gamma-secretasa
Selkoe DJ, Nature Cell Biology, 2004
Proteína tau hiperfosforilada
Enfermedad de Alzheimer
Esporádica95%
Hereditaria<5%
Comienzo tardío >65 años
Factores ambientalesEdad / riesgo cardiovascular
Loci de susceptibilidad
Comienzo temprano <65 años
Edad de comienzo ±2 años edad del progenitor
Herencia autosómica dominante
Genes: PSEN1, APP, PSEN2
Enfermedad de Alzheimer
Poblaciones en riesgo de EA de comienzo temprano
EA autosómica dominante APP: 21q21.3PSEN1: 14q24PSEN2: 1q42
Personas con Síndrome de Down(Trisomía 21)
Mutaciones puntualesPequeñas indelsDuplicación de APP
”Loci” de riesgo
Enfermedad de Alzheimer
Herramientas de diagnóstico
Casos esporádicosde comienzo tardío
Casos esporádicosde comienzo temprano
Casos familiaresde comienzo temprano
o tardío (herencia mendeliana)
Biomarcadores
En LCR: Aβ, tau, tau-p
Imágenes: PET-PiB, PET-FDG
Búsqueda de variantes genómicas
Células madre pluripotentes inducidasiPS cells
Neurona
Reprogramación
DiferenciaciónCélulas mononucleadas de sangre periférica(PBMC)
Fibroblastos
Individuo III.6
Demencia Frontotemporal
Disfunción, atrofia, y/o
hipometabolismo en
los lóbulos frontal y temporal
Segunda causa más común de
demencia
Variantes
-Conductual (DFTvc)
- Afasia progresiva primaria (APP)
Estructura del gen C9orf72 y sus variantes de pre-ARNm
Posibles mecanismos patogénicos de la expansión G4C2 en C9orf72
ARGENTINA18% DFT4% ELA
Caso índice
NGS Análisis de trío
Variantes candidatasen genes nuevos
Validación genética /Frecuencia en controles
Validación funcional (Modelos celulares)
Historia familiar de EA
NGS panel EA/DFT y dupl de APP
Expansión en C9orf72
NOHistoria familiar de DFT
NO
Variante no reportada
NGS panel DFT/EA
NO
Variante no reportada NO
AGRADECIMIENTOS
Laboratorio de Biología Molecular
Tatiana ItzcovichMatías NiikadoMicaela Barbieri-Kennedy
Horacio MartinettoEugenia Arias CebolladaAgata Fernández Gamba
Laboratorio de NeuropatologíaGustavo SevleverNaomi ArakakiMiguel Riudavets
Estefanía RojasMarcelo SchultzDaniela SilvaJulieta Placánica
Centro de Memoria y Envejecimiento
Ricardo AllegriJorge CamposPablo BagnatiPatricio Chrem-MéndezLucía PertierraIsmael CalandriMaría Julieta RussoNahuel Magrath GuimetNoelia Egido
Centro de Imágenes Moleculares
Silvia Vázquez
Peter St. George-HyslopEkaterina Rogaeva
¡Muchas gracias!