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Marcela Henríquez Henríquez. MD.PhD.

Departamento de Laboratorios Clínicos

Escuela de Medicina UC.

BIG DATA

&

LABORATORIO CLÍNICO

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• ¿Qué queremos decir cuando hablamos de Big Data y Data

Science?

• ¿Cuál es la relación con Laboratorio Clínico?

• Aplicaciones para Big Data y Data Science en Laboratorio Clínico

• Control de Calidad Analítico Basado en Datos Reales

• Test Multianalíticos basados en IA: Nuestra experiencia en el

desarrollo de un test de diagnóstico bioquímico para TDAH

• Grandes desafíos del Big data en Laboratorio Clínico

TEMARIO

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BIG DATA: ¿QUÉ ES?

…Set de datos cuya extensión, complejidad y/o diversidad dificulten su análisis usando herramientas estadísticas y computacionales tradicionales….

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Por lo tanto…

¡ Todos los datos emanados de la rutina del laboratorio clínico!

BIG DATA: ¿QUÉ ES?

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Lo que sabemos

Lo que queremos entender

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CIENCIA DE DATOS: ¿QUÉ ES?

Búsqueda de información con significado dentro de un gran set de datos.

Multidisciplinario

Con un propósito:

1) Predicción

2) Toma de decisiones

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CIENCIA DE DATOS: ¿QUÉ ES?

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• Predictores clínicos

• Biomarcadores. Nuevos test diagnósticos

• Medicina Personalizada

• Desarrollo de fármacos

• Predicción y control de brotes epidémicos

• Biología de sistemas

• Evaluaciones económicas en salud

APLICACIÓN EN BIOMEDICINA

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• Biomarcadores. Nuevos test diagnósticos

• Medicina Personalizada

• Sistemas de control de calidad analítico en tiempo real

• Gestión/Optimización de Procesos al interior del laboratorio

• Optimización de Límites de decisión clínica para test diagnósticos

• Sistema de Gestión de Calidad: Metas basadas en impacto clínico

• Medicina Transfusional: Predicción de uso de hemoderivados, predicción/estandarización de reacciones adversas.

APLICACIÓN EN LABORATORIO CLÍNICO

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❖Control de calidad interno basado en datos reales

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Desafíos en Torno al Control de Calidad Tradicional

• Conmutabilidad del material utilizado

• Asignación correcta de valor

• Costo elevado

• No permite monitorizar el ensayo en tiempo real

BIG DATA Y CONTROL DE CALIDAD

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La Alternativa:

Control de Calidad centrado en Pacientes

• Basado en el uso de muestras de pacientes

• Costo nominal

• Resultados robustos y reproducibles en laboratorios/analitos con suficiente demanda de exámenes

• Permite monitorización en tiempo real

BIG DATA Y CONTROL DE CALIDAD

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Control de Calidad Basado en la Media Móvil• Solución más conocida

• Distintos métodos o sistemas disponibles se diferencian en:• Algoritmo de cálculo

• Qué datos se incluyen/excluyen (límites para truncar)

• Modo de establecer los límites de aceptación para el control de calidad (distribución poblacional vs optimización del número de falsas alarmas)

BIG DATA Y CONTROL DE CALIDAD

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Control de Calidad Basado en la Media Móvil versus Control Estadístico Tradicional

BIG DATA Y CONTROL DE CALIDAD

Control Calidad Media Móvil

Control Tradicional

Frecuencia Continuo Puntual , según agenda

Conmutabilidad Conmutable Riesgo de no ser conmutable

Control ciclo del examen

Analítico y Pre-analítico Sólo Analítico

Número de Niveles a controlar

Uno, basado en la media poblacional

Múltiples, a elección

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Control de Calidad Basado en la Media Móvil versus Control Estadístico Tradicional (continuación)

BIG DATA Y CONTROL DE CALIDAD

Control Calidad Media Móvil Control Tradicional

Tipo de error detectado

Sesgo (no entrega información sobre imprecisión)

Sesgo e Imprecisión

Proceso de optimización y validación

Complejo, poco estandarizado, varios métodos

Tradicional, conocido., mayor estandarización

Representación gráfica de resultados

Accuracy plot, Gráficos de Bland y Altman, gráficos de Levey-Jennings

Gráficos de Levey-Jennings

Costos operacionales

Bajos Medio-alto

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BIG DATA Y CONTROL DE CALIDAD

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Implementación QC basado en la mediana móvil de pacientes ambulatorios

- Fase pre-desarrollo- Evaluación de la distribución de valores en la población ambulatoria.

- Determinación de algoritmo estadístico para cada analito.

- Fase de desarrollo (21000 exámenes)- Aplicación de programa de simulación “in house”, con datos

retrospectivos + datos fuera de QC simulados cada 1000 exámenes

- Regla: “release from the back”; n por bloque 50

- Error tolerado basado en variabilidad biológica o +- 10% media

BIG DATA Y CONTROL DE CALIDAD

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BIG DATA Y CONTROL DE CALIDAD

Mediana móvil para datos en control (azul) y con simulaciones fuera de control

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BIG DATA CONTROL DE CALIDAD

Corrida Real para Creatinina. A) Mediana móvil para creatinina (3 canales), mostrando uno de ellos fuera de control. B) Gráfica de Bland-Altman mostrando comparación entre los valores del bloque analizados en instrumento en control y fuera de control

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En esta experiencia, la implementación de un sistema de control de calidad basado en datos reales demostró:

• Disminución significativa de la necesidad de usar controles comerciales para QC, con reducción concomitante de costo

• Reducción del número de muestras repetidas (>50%)

• Manera efectiva de detectar mediciones sujetas a error en la rutina del laboratorio

• A mediano-largo plazo, herramienta complementaria a QC externo para detectar sesgo y sus posibles fuente

BIG DATA Y CONTROL DE CALIDAD

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❖Test Multinanalíticos basados en algoritmos de IA:Hacia un test para diagnóstico bioquímico de TDAH

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MULTIDISCIPLINA:

¡TODOS PARA UNO… UNO PARA TODOS!

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TRASTORNO POR DÉFICIT DE ATENCIÓN E

HIPERACTIVIDAD (TDAH)

dimensiones TDAH

Inatención HiperactividadImpulsivida

d

DSM-5 ICD-10

Feldman, H. M. and M. I. Reiff (2014). "Clinical practice. Attention deficit-hyperactivity disorder in children and adolescents." N Engl J Med 370(9): 838-846.

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RELEVANCIA

• Prevalencia: 5-7% niños. 4% en adultos

• TDAH aumenta el riesgo de morir en niños y adultos.

Dalsgaard, S. et al (2015). "Mortality in children, adolescents, and adults with attention deficit hyperactivity disorder: a nationwide cohort study." Lancet 385(9983): 2190-2196.

Seguimiento 183049 años/persona grupo TDAH

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EL DIAGNÓSTICO DE TDAH PUEDE SER

UNA PESADILLA PARA EL MÉDICO CLÍNICO

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MODELO CLÁSICO: DOPAMINA

Disfunción circuitos Dopaminérgicos

Mesocorticales

Nigro-estriatales

Mesolimbicos

Genes Ambiente

Déficit de la atención y desorganización del

comportamientoAversión a la espera por la

recompensa

Impulsividad. Pobre adquisición de hábitos

Sagvolden, T., et al. (2005). "A dynamic developmental theory of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) predominantly hyperactive/impulsive and combined subtypes." Behav Brain Sci 28(3): 397-419; discussion 419-368.

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NUEVAS HIPÓTESIS: MIELINA

➢ Sujetos con TDAH cuando niños presentan disminución de Fracción Anisotrópica en

la edad adulta (33 años de seguimiento). Cortese, S., et al. (2013). "White matter alterations at 33-year follow-up in adults with childhood attention-deficit/hyperactivity disorder." Biol Psychiatry 74(8): 591-598.

¿¿¿Ciertos lípidos funcionales podrían estar relacionados

etiopatogénicamente y/o servir como biomarcador para TDAH????

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UR-C

ontrol

R-C

ontrol

ADHD

UR-C

ontrol

R-C

ontrol

ADHD

UR-C

ontrol

R-C

ontrol

ADHD

UR-C

ontrol

R-C

ontrol

ADHD

4

8

16

32

64

128

Seru

m leve

ls (

uM

)

SphingomyelinC16:0

SphingomyelinC18:1

SphingomyelinC18:0

SphingomyelinC24:1

ESFINGOLÍPIDOS Y TDAH:SIN DATA SCIENCE

Henriquez-Henriquez, M.P., et al (2015). "Low serum sphingolipids in children with attention deficit-hyperactivity disorder." Front Neurosci 9: 300.

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ESFINGOLÍPIDOS Y TDAH:

SIN DATA SCIENCE

ROCArea bajo la curva (AUC):0.81 (95% CI: 0.71- 0.89)

p-value<0.0001

Sensibilidad: 79%Especificidad: 78%

VPN: 98%

Henriquez-Henriquez, M.P., et al (2015). "Low serum sphingolipids in children with attention deficit-hyperactivity disorder." Front Neurosci 9: 300.

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• Post-hoc analysis cohorte piloto (en total=90). • Red Neuronal en Set variables predictoras: Incluye 4 marcadores esfingolipídicos y 2 LC-PUFAs.• Variables predictoras selelccionadas entre 60 variables biológicamente relevantes

0 20 40 60 80 1000

20

40

60

80

100

100% - Specificity%

Se

ns

itiv

ity

%

Cases = 25

Controls = 29

AUC = 0.95

Sensitivity = 93.1%

Specificity = 84.0%

Red Neuronal con 6 analitos seleccionados entre 60 especies moleculares y ratios biológicamente significativos

ESFINGOLÍPIDOS Y TDAH:

CON DATA SCIENCE

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Ebel, P., …Willecke,K. (2013). "Inactivation of ceramide synthase 6 in mice results in an altered sphingolipid metabolism and behavioral abnormalities." J Biol Chem288(29): 21433-21447.

CerS6KO

Wild

Niimi, K., C. Nishioka, T. Miyamoto, E. Takahashi, I. Miyoshi, C. Itakura and T. Yamashita (2011). "Impairment of neuropsychological behaviors in ganglioside GM3-knockout mice." Biochem Biophys Res Commun 406(4): 524-528.

NUESTROS RESULTADOS POBLACIONALES

CONCUERDAN CON MODELOS ANIMALES. KO EN

CERS6 Y GM3 MUESTRAN FENOTIPO HIPERACTIVO

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GRANDES DESAFÍOS EN LA INTERFASE

MATEMÁTICA- BIOQUÍMICA CLÍNICA

• Robustecer algoritmos de IA en relación a incertidumbre analítica

• Establecer metas de calidad analítica que aseguren la reproducibilidad de la técnica

• Predecir vulnerabilidades en la clasificación

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DESAFÍOS: HACIA UNA CULTURA DE BIG DATA EN LC

- Incorporación de científicos de datos en el equipo de laboratorio

- Data Science en el curriculum de la especialidad

- Estandarización del análisis de datos: Discusión, discusión y más discusión!!!

- Concepto clave: Data Science es ciencia y no magia…Análisis de datos es completamente homologable al mesón de trabajo!!!

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MENSAJES DE DESPEDIDA

• La ciencia de datos necesita del trabajo MULTIDISCIPLINARIO para cumplir con su objetivo de asignar SIGNIFICADO a la información contenida en los BIG DATA

• ENORME potencialidad del uso de estas herramientas en Laboratorio Clínico y biomedicina…. Que dicha potencialidad se transforme en REALIDAD, DEPENDE DE NOSOTROS

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Escuela de Medicina

INFORMACIÓN DE CONTACTO

Marcela Henríquez Henríquez

Departamento de Laboratorios Clínicos

Escuela de Medicina

Pontificia Universidad Católica de Chile

mhenri@med.puc.cl

mphenriq@uc.cl

¡¡¡¡¡Gracias!!!