“Propiedad o conjunto de propiedades inherentes a un medicamento, que permiten apreciarla como igual, mejor o peor que las restantes

de su especie”.

CALIDAD

TENER CLARO EN QUÉ CONSISTE LA CALIDAD DE UN MEDICAMENTONOS PERMITE DISTINGUIR LO QUE ESTÁ EN JUEGO POR DETRÁS DE CADA

PROPAGANDA U OFERTA COMERCIAL

BIODISPONIBILIDAD DE MEDICAMENTOS

ORGANISMOS REGULADORES

CALIDAD DE LOS MEDICAMENTOS

SEGURIDAD EFICACIA ESTABILIDAD

CDER (CENTRO DE INVESTIGACIÓN Y EVALUACIÓN DE MEDICAMENTOS)

(AEM y PS) AGENCIA ESPAÑOLA DE MEDICAMENTO Y PRODUCTOS SANITARIOS

La Agencia Nacional de Regulación, Control y Vigilancia Sanitaria

SEGURO. o sea, tener niveles aceptables de toxicidad; ser incapaz de representar una amenaza para el UsuarioEFICAZ . o sea, que consiga los efectos propuestosESTABILIDAD. Formulación

CRONOLOGÍA DE CASOS SELECCIONADOS SOBRE PROBLEMAS DE CALIDAD

• DIETILEN GLYCOL-MONOBUTIL ETER• 1937 - Muerte de 107 niños por intoxicación con DEG en E.U. • DEG fue incluido para sustituir la glicerina, que formaba parte de la

fórmula original de un elixir de SULFANILAMIDA como la sustancia estaba agotada en el mercado fue sustituida.

• FENITOINA• 1967 Intoxicación masiva de niños epilépticos cuya enfermedad era

controlada con cápsulas de 100 mg de fenitoína en el Hospital de Australia .

• Se descubrió que el único proveedor de ese producto para el hospital había cambiado el diluyente, sulfato de calcio agotado en el mercado por lactosa

en los últimos 3 lotes que fabricó

• 1998- Brasil – Microvlar – Comprimidos sin principio activo - probar máquina nueva

2007 MESILATO DE NELFINAVIR - ÁCIDO ETIL ÉSTER METANOSSULFONICO

Recolección del medicamento Mesilato de Nelfinavir (comercializado por la marca Viracept®) en toda Europa y en Brasil, debido a la contaminación de algunos lotes de materia prima con ácido etil éstermetanosulfónico, durante el proceso de producción por el Laboratorio Roche en Basilea, Suiza. Esta contaminación tiene potencial carcinogénico para las personas. Como medida temporal, el Ministerio de Salud de Brasil suspendió la distribución del nelfinavir y recomendó la sustitución del medicamento por otro antirretroviral.

Identidad: indica que el producto contiene, de hecho, lo que el fabricante dice que contiene, es decir, es la presencia de los ingredientes descritos en el rótulo del producto farmacéutico.Pureza: indica que el producto no sufrió contaminación con otras sustancias, sean deorigen química (ej: aceites o solventes), biológica (ej: bacterias, hongos, sangre, tejidos orgánicos o excrementos) o física (ej: polvo u otras partículas), o incluso de otros medicamentos

CARACTERÍSTICAS DEL MEDICAMENTOPUEDEN DETERMINAR LA CALIDAD

Potencia: indica la capacidad del medicamento de producir los resultados deseados.Esta característica tiene más relación con los agentes antiinfecciosos como los antibióticos y antirretrovirales.Concentración: es la cantidad del principioactivo (fármaco) contenida en una unidad delmedicamento – en un comprimido, una ampolla , etc.Uniformidad: indica que todas las unidades del medicamento producido (cada comprimido, cada ampolla, etc.) poseen igual cantidad del principio activo. Por lo tanto, dos comprimidos producidos por el mismo fabricante deben tener cantidades iguales o tan equivalentes de principio activo que la diferencia no interfiere en el efecto

Estabilidad: se refiere a la capacidaddel medicamento de mantener en el tiempo sus características originales dentro de las especificaciones establecidas.

De lo anterior nos muestra los cuidados que deben ser seguidos para que cuando tomemos un medicamento, el fármaco llegue a nuestro organismo y ejerza su efecto. No obstante, es importante ahora que sepamos que nuestro organismo – vivo y en constante actividad – también provoca cambios en el fármaco que tomamos.La biodisponibilidad informa sobre esas relaciones. La misma es particular para cada tipo de fármaco y debe estar dentro de un intervalo definido y aceptable.

BIODISPONIBILIDAD

LA FRACCIÓN DE UN FÁRMACO QUE ALCANZA

A LA CIRCULACIÓN SISTÉMICA DEL PACIENTE

ES LA CANTIDAD Y VELOCIDAD CON LAS QUE EL

PRINCIPIO ACTIVO CONTENIDO EN UNA FORMA FARMACÉUTICA ALCANZA LA

CIRCULACIÓN SITÉMICA

Determinada mediante la curva concentración/tiempo o la excreción urinaria. (OMS 1996).La Biodisponibilidad evalúa la “performance” o rendimiento de una forma farmacéutica

“LA VELOCIDAD Y LA CANTIDAD A LA CUAL EL INGREDIENTE ACTIVO O PARTE DE ÉSTE QUE EJERCE LA ACCIÓN TERAPÉUTICA ES ABSORBIDO DESDE UN PRODUCTO FARMACÉUTICO Y SE HACE DISPONIBLE EN EL SITIO DE ACCIÓN”

Curva concentración plasmática-tiempo, utilizada para medir la biodisponibilidad de un fármaco. En la ordenada se representan los niveles plasmáticos del fármaco, a los distintos tiempos que, tras su administración oral en una sola dosis, se indican en la abscisa.

PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA BIODISPONIBILIDAD DE UN MEDICAMENTO

En el tiempo cero (inmediatamente después de que hemos tomado el medicamento) no hay fármaco en la sangre. Algún tiempo después de que el fármaco es liberado de su forma farmacéutica, se disuelve y comienza a ser absorbido y su concentración en lasangre va aumentando hasta alcanzar un punto máximo (concentración máxima). El tiempo que tarda en alcanzar este punto se llama tiempo máximo (Tmáx). A medida que el fármaco es absorbido nuestro organismo lo va transformando, despuéses eliminado hasta desaparecer. La concentración cambia en función del “tiempo”.En la práctica, la biodisponibilidad es medida a través del parámetro “área bajo la curva” (ABC) de concentración plasmática.

CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA Y SU RELACIÓN CON EL EFECTO TERAPÉUTICO

F.F. INFLUYE EN LA ACCION DEL MEDICAMENTO PARTICULARMENTE EN LO RELATIVO AL COMIENZO, LA DURACIÓN Y LA INTENSIDAD DEL EFECTO.

Si en cualquier momento del tratamiento la concentración máxima no alcanza la línea de abajo (Concentración mínima eficaz – CME), el fármaco no tendrá elefecto planeado. Si la concentración sobrepasa la línea de arriba (Concentración máxima tolerada – CMT) en algún momento del tratamiento, el fármaco causará efectos tóxicos mayores que los esperados.

CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA ALCANZADA VS EL TIEMPO, DE ACUERDO A LA VÍA DE

ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Y BIODISPONIBILIDAD

Vía Biodisponibilidad (%) T. max.

INTRAVENOSA 100 INMEDIATA

INTRAMUSCULAR 75 a 100 MUY CORTO

SUBCUTÁNEA 75 a < = 100 VARIABLE

ORAL 5 a < 100 LENTA

RECTAL 30 a < 100 CORTA

INHALACIÓN 5 a < 100 CORTA

TRANSDÉRMICA 80 a < = 100 MUY LENTA

SUBLINGUAL 80 < 100 CORTA

De 0 (cero) a 100 (cien) %

De 0 a 1

VIA ORAL - NO SON TOTALMENTE DISPONIBLES PARA NUESTRO ORGANISMO

- FARMACOS DE BAJA PERMEABILIDAD

DEXAMETASONA – NEOMICINA : DEBIDO AL LIMITADO TIEMPO DE RESIDENCIA EN EL TRACTO GASTROINTESTINAL , ESTOS FARMACOS NUNCA SE ASORBEN COMPLETAMENTE

RIBOFLAVIN mg: VITAMINA B2: La absorción por vía oral es muy pobre, en torno a un 3-5%.. La excreción del fármaco absorbido es renal. El 97% no absorbido se elimina por heces inalterado.

2. FARMACOS POCO SOLUBLES EN EL AGUA

Fenitoina, griseofulvin

DOSIS DE EFICACIA

Podemos calcular la cantidad de fármaco en el plasma que realmente tiene la capacidad para realizar su efecto.

La biodisponibilidad es pues una razón matemática individual para cada fármaco que actúa sobre la dosis administrada. Mediante la fórmula:

Ej. Un fármaco de biodisponibilidad (baja) es de 0,5 y se administra una dosis de 60 mg, la ecuación se resolvería: Ejemplo: si tenemos un fármaco cuya biodisponibilidad es de 0,8 (o del 8o%) y se administra una dosis de 100 mg, la ecuación se resolvería:

FACTORES QUE MODIFICAN LA BIODISPONIBILIDAD

Forma química MetabolizaciónForma galénica

Vía de administración Estabilidad del fármaco

FORMA GALÉNICA

FORMA GALÉNICADIGOXINA: mientras que el comprimido le confiere una biodisponibilidad del 70%, el elixir llega al 77% y la cápsula de gelatina o la administración intravenosa llega al 100%. El conocimiento de estas constantes nos permite hacer un cálculo adecuado cuando es preciso cambiar una vía de administración.

Supóngase un paciente que está recibiendo comprimidos de DIGOXINA de 0.25 mg y que por la evolución de su enfermedad presenta problemas para tragar, por lo que hay que cambiarle los comprimidos a elixir. ¿Cómo calcular la dosis correcta de elixir a administrar?

FORMA QUÍMICA DEL FÁRMACOCuando el fármaco no se administra bajo su forma pura o activa, sino por ejemplo bajo la forma de una sal, hemos de conocer qué proporción del fármaco es realmente sustancia activa. Esta constante habrá que incluirla en la fórmula anterior.Q = Constante de Pureza del Fármaco

VIAS DE ADMINISTRACION

Los obstáculos que pone el organismo al permitir la llegada de sustancias extrañas a su interior son diferentes en función del tejido que se valore

Via digestiva

Via parenteral

V respiratoria

V topica

V subcutanea

V intramuscular

La biodisponibilidad siempre se expresa en términos comparativos, ya sea con una administración intravascular o con otra extravascular. En el primer caso, se obtiene la biodisponibilidad absoluta y en el segundo la biodisponibilidad relativa.

BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA

Compara la biodisponibilidad del fármaco activo en la circulación sistémica después de la administración no intravenosa, con la biodisponibilidad del mismo fármaco después de la administración intravenosa.

BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA

ES EL RESULTADO DEL COCIENTE ENTRE LA CANTIDAD DE LA DROGA QUE ALCANZA EL TORRENTE SANGUÍNEO, ADMINISTRADA DE MANERA EXTRAVASCULAR Y LA DE MANERA INTRAVASCULAR.

BA = ABC ev

ABC iv

• Es cuando se compara un fármaco con la

solución intravenosa del mismo.

• [AUC]oral/dosisoral [AUC]iv/dosisiv

•Es igual a la fracción de la dosis que es biodisponible (F). • Fármacos IV, F=1 • Fármacos extravascular, F1

BIODISPONIBILIDAD RELATIVA

En farmacología, la biodisponibilidad relativa mide la biodisponibilidad de una formulación de un determinado fármaco en comparación con otra formulación de la misma droga

RESULTADO DEL COCIENTE ENTRE LA CANTIDAD QUE ALCANZA EL TORRENTE SANGUÍNEO DE LA DROGA ADMINISTRADA DE MANERA EXTRAVASCULAR Y LA MISMA DOSIS DE FÁRMACO, QUE SE CONSIDERARA DE REFERENCIA

BIODISPONIBILIDAD RELATIVA

BR =

ABC (REFERENCIA)

ABC (PROBLEMA)

FACTORES QUE AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD1. Factores fisiológicos y patológicos que dependen del organismo. 2. Factores que dependen del principio activo, de la forma farmacéutica y de los

métodos de manufactura.3. Factores externos, es decir, no vinculados con los dos anteriores

FACTORES FISIOLÓGICOS QUE AFECTA LA BIODISPONIBILIDAD1. FACTORES FISIOLÓGICOS DEL TUBO GASTROINTESTINAL. a) Características del líquido gastrointestinal. - pH. - Tensión superficial. - Acción de bilis y mucus. b) Otros factores en el tubo gastrointestinal. - Motilidad. - Vaciado gástrico. - Interacción con alimentos. - Interacción con otros fármacos. c) Sitio de absorción. - Área. - Permeabilidad. - Flujo de sangre. - Tipo de transporte.

2. Características del paciente. - Factores genéticos. - Estado de mal absorción. - Función hepática. - Factores hemodinámicos. - Edad, sexo, estado nutricional, peso.

FACTORES FARMACÉUTICOS QUE AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD DEL FÁRMACO

1 Características del fármaco.

- Características de ionización, pKa.

- Coeficiente de participación lípido / agua.

- Estado de sal, ácido o base libres.

- Difusividad.

- Inactivación antes de la absorción.

- Selectividad en sitio de absorción.

FACTORES FARMACÉUTICOS QUE AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD DEL FÁRMACO

2 Características de la forma farmacéutica.

- Tipo de forma farmacéutica.

- Sólida (compromiso, cápsula, gragea, etc.).

- Líquida (solución, emulsión, suspensión).

- Tamaño de las partículas, área superficial específica.

- Tipo y cantidad de excipientes.

- Tiempo de desintegración.

- Velocidad de disolución.

- Variables del proceso de manufactura.

- Equipos empleados.

- Condiciones ambientales durante la manufactura.

- Condiciones y duración del almacenamiento.

Cápsulas de Gelatina Blanda, CGB, que permiten que los principios activos actúen con mayor rapidez. Es decir, aumenta su Biodisponibilidad.

FACTORES FARMACÉUTICOS QUE AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD DEL FÁRMACO

FACTORES EXTERNOS• Ingesta de líquido.• Consumo de drogas sociales.• Contenido del estómago. • Actividad y posición del cuerpo. • Ejercicio físico.• Factores cronobiológicos, ritmos circadianos y estacionales.• Stress psíquico. • Interacción con otros fármacos.

BIOEQUIVALENCIAReferida a un producto genérico, cuando frente a un producto de marca o de referencia, no presentan diferencias estadísticamente significativas en el valor y extensión de la absorción, cuando son administrados en formas de dosaje similares, a igual concentración del mismo principio activo y por la misma vía de administración, bajo iguales condiciones.

Es un término usado en farmacocinética para describir la equivalencia biológica in vivo que se espera de dos preparaciones de una misma droga por parte de laboratorios diferentes. 

Estos medicamentos deben tener el mismo principio activo, la misma pureza, el mismo tamaño de partícula y ser administrados por la misma vía, para denominarse bioequivalentes.

Concepción Clínica de la Bioequivalencia

“Estadísticamente no puede probarse “igualdad”, lo que se prueba es que las diferencias se encuentren dentro de márgenes preestablecidos, que se juzgan clínicamente irrelevantes, de manera que la eficacia y seguridad serán esencialmente iguales”.

BIOEQUIVALENCIA

Es la comparación de las Biodisponibilidades de una especialidad farmacéutica de referencia y una especialidad farmacéutica en estudio.

Concepción Clínica de la BioequivalenciaPara ser bioequivalente con el producto de referencia, el producto en estudio, debe demostrar que sus parámetros farmacocinéticos (ABC, Cmáx, Tmáx), se encuentran dentro del intervalo de confianza 90% (80%-125%) de los parámetros del producto de referencia.

EQUIVALENCIA

QUIMICA

FARMACOLOGICA

CLINICA

FARMACEUTICA

EQUIVALENCIA QUIMICA

Medicamentos que contienen el mismo principio activo que son idénticos en potencia, concentración y forma de dosificación

EQUIVALENCIA FARMACEUTICACUANDO DOS O MAS FORMAS FARMACEUTICAS DE LA MISMA ESPECIE CONTIENEN IDÉNTICA CANTIDAD DEL MISMO PRINCIPIO ACTIVO (misma sal o éster), PERO QUE PUEDEN O NO CONTENER LOS MISMOS EXCIPIENTES

EQUIVALENCIA FARMACOLOGICACUANDO DOS O MAS FORMAS DE DOSIFICACION CONTIENEN PRINCIPIOS ACTIVOS DE UN DIFERENTE NÚCLEO QUÍMICO PERO TIENEN LA MISMA ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA

FENOBARBITAL LUMINAL

EQUIVALENCIA CLINICA O TERAPEUTICA Un mismo farmaco o principio activo presente en dos o mas formas de dofisficación, origina efectos similares in vivo que se valoran mediante la respuesta terapéutica o por el seguimiento de un síntoma o enfermedad

MEDICAMENTOS BIOLÓGICAMENTE EQUIVALENTES

Aquellos que siendo equivalentes químicos y administrados a un mismo individuo a una determinada dosis, tienen biodisponibilidades comparables

MEDICAMENTOS TERAPÉUTICAMENTE EQUIVALENTES

Aquellos equivalentes químicos y que administrados a los mismo individuos a una determinada dosis producen la misma eficacia y poseen el mismo perfil de seguridad

BIOEQUIVALENCIA

Se dice que dos medicamentos son bioequivalentes si presentan:

•la misma cantidad de principio activo •la misma forma de dosificación•la misma biodisponibilidad tras la administración de las mismas dosis en idénticas condiciones

los efectos farmacológicos de ambos medicamentos serán iguales

COMO REALIZO LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

MIDIENDO LA VELOCIDAD Y CANTIDAD EN QUE EL MISMO PRINCIPIO ACTIVO DE DOS MEDICAMENTOS "IGUALES" , ALCANZA LA CIRCULACION SITEMICA

ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD

Investigación y permisos para la salida al mercado de vinagra, para poderlo sacar al mercado Pfizer , registro su producto de origen y le otorgaron una patente por 15 años.

LOS DOS FACTORES PRINCIPALES QUE INTERVIENEN SON EL PRECIO Y LA EFICACIA DEL MEDICAMENTO

La viagra genérica tiene el mismo ingrediente activo que la original pfizer es decir sildenafil, además la dosis el rendimiento y el uso son los mismos la diferencia radica en el precio y la eficacia del medicamento

Aunque ambos medicamentos contienen el mismo ingrediente activo, la versión genérica puede contener otros excipientes, estos podrían causar mas efectos secundarios o reacciones alérgicas

Un estudio de biodisponibilidad comparada, compara la farmacocinética del medicamento genérico con la farmacocinética del de Patente

:

Fase Clínica

Fase Analítica

Fase Estadística

EL ESTUDIO DE BIODISPONIBILIDAD COMPARADA TIENE TRES FASES

FASE CLINICA

• Se elabora un protocolo de investigación acerca del medicamento genérico

• Se reclutan hombres o mujeres o el estudio puede ser mixto.• Los voluntarios deben de ser sanos:

• Mayores de 18 años • Menores de 40 años• Nada de alergias a nada• Sin tatuajes• Sin perforaciones en mucosas• Sin ninguna enfermedad.

Y se les da a tomar a la mitad el medicamento genérico y a la otra mitad el de patente.

Se espera un momento establecido en el protocolo en lo que se da la liberación y empieza la absorción y comienza el muestreo.

Con una pipeta se obtiene el plasma y se coloca en tubos que se congelan a menos 70 grados.

Se manda a la Unidad Analítica, la cual lee las muestras de plasma congelado con fotometros para determinar la concentración del medicamento.

Y se grafican los resultados y si la concentración en sangre del medicamento genérico es igual al de patente se puede vender.

EQUIVALENTES FARMACEUTICOS

500 mg

EQUIVALENTES BIOLOGICOS• Se da cuando los valores de Cmax, Tmax y ABC de

cada uno de los fármacos comparados no difieren mas del 20% entre sí.

EN FARMACOCINETICA POSEER UNA CMAX MEDIA Y UN ABC SEMEJANTE AL MEDICAMENTO ORIGINAL GARANTIZA LAS CARACTERISTICAS FARMACOLÓGICAS Y TOXICOLÓGICAS

El valor del ± 20% no significa que se permita la existencia de una diferencia de esta magnitud en la cantidad total de

principio activo contenido en cada forma farmacéutica

Estudio de Bioequivalencia

Gráfica de Bioequivalencia

(a) EXCRECION URINARIA

(b) NIVELES SANGUINEOS

- DOSIS ÚNICA

- DOSIS MÚLTIPLE

BIODISPONIBILIDAD : METODOS DE ESTUDIOS

determinando la excreción total del medicamento y o de sus metabolitos en la orina.

midiendo el área total situada por debajo de la curva cronológica de concentración plasmática

ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA

Importancia

Biodisponibilidad: Evaluar, Como la formulación y la

manufactura afecta, la farmacocinética del principio activo

Bioequivalencia:Nos permite comparar la

Biodisponibilidad del dos

medicamentos

ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA EN COLOMBIA

Estudio de bioequivalencia de dos formulaciones de tabletas de carbamazepina de liberación retardada

ADRIANA M. RUIZ, MARGARITA M. RESTREPO, FANNY CUESTA, JULIÁN GIRALDO, ROSENDO ARCHBOLD, GLORIA HOLGUÍN

UNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA

BE DE DOS FORMULACIONES DE TABLETAS DE CARBAMAZEPINA DE LIBERACIÓN RETARDADA

12 voluntarios sanos, masculino

Referencia: tegretol® retard de ciba geigy elaborado en Colombia por novartis

Prueba: carbamazepina MK retard, de tecnoquímicas.

Calcularon las áreas bajo la curva

Se demostró la bioequivalencia de la formulación de prueba respecto a la de referencia