Biodisponibilidad & bioequivalencia: Conceptos generales · Conceptos generales Facultad de...

Alexis Aceituno, PhD

BiodisponibilidadBiodisponibilidad & & bioequivalenciabioequivalencia: : ConceptosConceptos generalesgenerales

Facultad de Farmacia, Universidad de Valparaíso, Chile

Julio, 2007

BiodisponibilidadBiodisponibilidad (F)(F)• Formas farmacéuticas de administración oral principalmente

• Parámetro pk de cuantificación y comparación (BE)

• Cantidad absorbida (cuanto) & velocidad del proceso de absorción (cuán rápido)

• En el sitio de acción posterior a una dosis (circulación sanguínea)

Procesos que tienen lugar desde la ingestión de un comprimido que contiene un fármaco y la absorción de éste último

A: desintegración

B: deagregación

C, D, E: disolución, velocidad C>D>E

F: absorción

¿Qué factores afectan la biodisponibilidad desde formas farmacéutica orales?

Dependientes de la forma farmacéutica!!

Factores que dependen del sitio de absorción!

Interrogantes en la biodisponibilidad presistémica(biodisponibilidad tradicional)

Interrogantes en la biodisponibilidad sitioespecífica (targeting)

Forma farmacéutica

Circulaciónsistémica

Accióndel fármaco

Biodisponibilidad deseada

Absorciónintestinal

MetabolismoHepático

Liberacióna la célula

Metabolismointestinal

DistribuciónA tejidos

Sitio blanco




Forma farmacéutica


Accióndel fármaco







Sitio blanco

Afectan la absorción intestinal de fármacos:

- solubilidad- permeabilidad- Tiempo de tránsito intestinal - Influjo o eflujo mediado por transportador- estabilidad- Rendimiento de FF (desintegración, disolución)




Accióndel fármaco

Forma farmacéutica







Sitio blanco


Afectan efecto de primer paso intestinal :

- Transporte mediado por carrier- Metabolismo fase I (CYP3A4)- Metabolismo fase II (UGTs)- Inducción enzimas- Inhibición enzimas- Ventanas de absorción- Motilidad intestinal /tiempo tránsito- Patrones de expresión genética



Forma farmacéutica


Accióndel fármaco







Sitio blanco

Factores que dependen del sitio de absorción!Afectan efecto de primer paso hepático :

- Transporte mediado por carriertransportadores de influjo o eflujo

- Fase 1 (CYP3A4)- Fase 2 (UGTs)- Inducción de enzimas- Inhibición de enzimas- Flujo sanguíneo- Unión a proteínas- Patrones de expresión genética

Definición de BD es esencialmente la misma para diferentes agencias reguladoras, pero:

FDA:Velocidad y cuantía con las cual un ingrediente activo o apéndice activo (“moiety”) se absorbe y logra estar disponible en el sitio de acción

AUSTRALIA:

Medida de la velocidad y grado de absorción de la o las formas activas de un fármaco reflejada por la curva de Cp vs tiempo del fármaco en la circulación sistémica

COMUNIDAD EUROPEA:

Velocidad y cuantía a las cuales un ingrediente activo o parte activa (moiety) esliberada desde una forma farmacéutica y se halla disponible en la circulacióngeneral (CPMP/EWP/QWP/1401/98, EU)

ParParáámetros:metros:••DefiniciDefinicióón BDn BD••CuantificaciCuantificacióónn••ComparaciComparacióónn

tmáx

Cmáx

tmax

Area bajo la curva (AUC)

Velocidad & cuantía (grado) de absorción

Biodisponibilidad deseada (F) = FFaa x x FFgg x x FFhh

Forma farmacéutica


Acción delfármaco


Metabolismohepático

Liberación a la célula


Distribucióna tejidos Sitio blanco

FaFa FgFg FhFh




DE LAS “DISTINTAS” DEFINICIONES SE DESPRENDE QUE:

BD es más una característica de la forma farmacéutica

BD NO necesariamente corre paralela a efectos farmacológicos o terapéuticos particulares

Además del grado y velocidad de absorción, considerar otros determinantes de BD como:

•Efecto de primer paso

•Generación de metabolitos activos

•Etc, etc

BIODISPONIBILIDAD

DOS VISIONES APARENTENMENTE CONTRADICTORIAS

Evaluación de la BD, relacionada con la evaluación de eficacia terapéutica

Evaluación de la BD, relacionada con la evaluación del rendimiento in vivo de la forma farmacéutica

Medición del efecto farmacodinámico relacione con la actividad clínica

Uso de datos farmacocinéticos, no necesariamente directamente relacionado con efectos terapéuticos

Definición más completa de biodisponibilidad!

Velocidad y cuantía a la cual un ingrediente activo o parte terapéutica desde una forma

farmacéutica logra estar disponible en el sitio de acción o en un medio biológico que se crea refleje el acceso del fármaco al sitio de acción

BiodisponibilidadBiodisponibilidadConsecuencias sobre la eficacia terapéutica y seguridad de un fármaco al producirse cambios en la BD

A: toxicidad

C: ineficacia terapéutica

ComercializaciComercializacióón de diferentes n de diferentes formulaciones con igual:formulaciones con igual:••FFáármacormaco••Potencia o concentraciPotencia o concentracióónn••Forma farmacForma farmacééuticautica••Ruta de administraciRuta de administracióónn••rotulacirotulacióónn

Desafío

médicosAgencias

regulatorias

farmacéuticos

El desafío!

Desarrollo de una labor científica y regulatoria que genere un número de criterios que permitan juzgar si una formulación puede ser sustituida por otra sin un cambio de rotulo o sin la necesidad de tratamientos clínicos

Criterio más importante se basa en:

Demostración de Bioequivalencia !!!!

desafío

EFECTO SOBRE RENDIMIENTO DESDE LA FORMA FARMACEUTICA

Cada comprimido o cápsula, elaborada con diferentes excipientes, recubrimiento, colorantes, etc

Para una sal, elaborada como comprimido o cápsula

Para una versión, diferentes sales o ésteres

Diferentes versiones deun agente dentro

de una clase

Diferentes clases terapéuticas

Una patología

El complejo escenario de la prescripción frente a un elevado

porcentaje de fármacos disponibles en más de una

versión

Clase medicamento y % participación en el mercado chilenoClase Unidades Valor (US$)

Marca 19 41Similar 44 52Genérico 37 8

Importancia e impacto de los

estudios de bioequivalencia

Precio del producto cae

dramáticamente

Bioequivalencia“cuando dos productos comerciales del mismo principio activo, administrados por la misma ruta y contienen la misma cantidad de la misma entidad farmacológica exhiben in vivo una velocidad y grado (cuantía) de absorción comparable”

Ambos productos poseen una BD comparable y se espera entonces que:

-generen un perfil de concentración plasmática-tiempo comparable

-la respuesta terapéutica será comparable

Se pueden considerar productos terapéuticamente intercambiables

Dos productos se consideran bioequivalentes si se dan las siguientes condiciones (FDA):

•Corresponden a equivalentes farmacéuticos

•Demostrado por estudios BD o en base a un standard in vitro

•Cumplen con standards de pureza, calidad, potencia, e identidad

•Se hallan adecuadamente etiquetados

•Elaborados en cumplimiento con GMP

no existe una diferencia estadísticamente significativa en relación con la cantidad y velocidad de absorción, cuando se administran en la misma dosis y se evalúan bajo condiciones experimentales similares

Equivalentes farmacEquivalentes farmacééuticos:uticos:•Contienen el mismo principio activo

•idénticos en forma farmacéutica

•Idénticos en potencia o cantidad

•Idénticos standards de calidad (potencia, calidad, pureza e indentidad)

•Pueden diferir en forma, envasado o excipientes

Alternativas farmacAlternativas farmacééuticas:uticas:•DIFIEREN en la forma química (sal, éster, complejo)

•Tetraciclina clorhidrato 250 mg cápsulas vs complejo Tetraciclinafosfato, 250 mg cápsulas

•DIFIEREN en forma farmacéutica•Quinidina sulfato 200 mg comprimidos vs Quinidina sulfato 200 mgcápsulas

•PUEDEN diferir en la concentración o potencia

Equivalentes TerapEquivalentes Terapééuticos (FDA):uticos (FDA):•Equivalentes farmacéuticos

•Aprobados como seguros y efectivos

•Bioequivalentes:

No presentan problemas de bioequivalencia conocido o potencial

Cumplen con un aceptable standard in vitro

Si presentan un problema conocido o potencial, demuestran que cumplen un standard de bioequivalencia adecuado

•Adecuadamente rotulados

•Elaborados en cumplimiento con las cGMP

BE medición del grado de similitud de la disponibilidad biológica de un producto de prueba comparado con un standard (innovador, pionero, etc)

BE ~ test control calidad que garantice

la seguridad en la intercambiabilidad

entre diferentes versiones del mismo

fármaco

Estudio de BE: ensayo de BD comparativa!!

Situación en Chile:Los medicamentos con igual principio activo y forma farmacéutica, que se comercializan en el país, no son intercambiables, ( lo que no significa que carecen de calidad) hasta que no demuestren equivalencia terapéutica.

ESTUDIO DE BE: METODO FARMACOCINESTUDIO DE BE: METODO FARMACOCINÉÉTICOTICOCriterio estadCriterio estadíístico para demostrar BEstico para demostrar BE•• Ensayos clEnsayos clíínicos fase I, nicos fase I, aleatorizadosaleatorizados, cruzados y doble ciego, cruzados y doble ciego•• 1212--36 voluntarios sanos36 voluntarios sanos•• Se miden como variables principales:Se miden como variables principales:

–– CmCmááxx–– tmtmááxx–– AUCAUC

Test ANOVAMedia y dispersión

entre ± 20%IC 90% para la diferencia entre las medias IC 90% para la diferencia entre las medias de los parde los paráámetros metros CmCmááxx y AUC tienen que y AUC tienen que

estar entre estar entre ±± 20 %20 %

Es decir que el IC 90% del cociente entre Es decir que el IC 90% del cociente entre las medias debe estar entre 80% y 120 % las medias debe estar entre 80% y 120 % (*)(*)

(*) 80(*) 80--125 % en escala logar125 % en escala logaríítmicatmica

IC 90% para los resultados

Test/Ref (%)80% 125%

Demuestra BE

Fracaso en demostrar BE

Fracaso en demostrar BIE

Demuestra BIE Demuestra BIE

Criterio estadCriterio estadíísticostico

+ 20% variación ? Diferencia clínica de esta magnitud en concentraciones de fármaco en sangre no significativa!

En 224 estudios de BE (1985-1986) AUC < 3.5% (JAMA 258(9), 1987)

En 127 estudios de BE + 3.25% AUC & + 4.29% Cmax (JAMA 282(1), 1999)

80-125%? Hasta un 45% de variación en la BD media???

Incorrecta interpretación, considerado para el IC, imposible tener diferencia tan grande entre dos productos

ABE vs IBE

Deberían los límites de aceptación basarse en una decisión médica, similar a una diferencia clínicamente relevante?, es concebible sólo un límite inferior (80%, ∞) para ciertos antibióticos???

Concepto de:

•“prescriptibilidad” BD promedio igual pero una más variable que la otra

• intercambiabilidad, test y referencia igualmente prescribible pero no intercambiable

Soluciones orales acuosas con la misma concentración que no contienen excipientes que puedan alterar la absorción.

Formulaciones parenterales para administración en solución intravenosa que contienen la misma concentración.

Formulaciones parenterales para administración intramuscular o subcutánea que tiene el mismo tipo de solución (acuosa u oleosa), la misma concentración y los mismos o similares excipientes.

Formas farmacéuticas orales de liberación inmediata de fármaco (clasificación BCS I-IV)– Sin estrecho rango terapéutico ni precauciones especiales en la exactitud de la dosificación– Metabolismo primer paso < 70%- Pk lineal en el rango terapéutico– muy soluble en agua (I)– muy permeable en el intestino (la absorción >80%) (I)

Hay situaciones en que la BE

pueda ser demostrada sólo con estudios in

vitro??

• Informes debidos a bioinequivalencia son raros o anecdóticos y limitados a pocos fármacos

• el simple cambio de etiquetas ha provocado reportes de ‘fallas terapéuticas’ en los pacientes

BE: consecuencias clínicas?

Journal of Generic Medicines (2005) 2, 201-208 Mitchell et al. (Canadá)

Objetivo: evaluar cambios en eficacia o toxicidad reportado por pacientes al “cambiar” un MDI salbutamol por otro, en 48 pacientes con limitación flujoaéreoProducto nuevo: el mismo MDI con cambio de rotulación

MDI 1 mejor que

MDI alternativo

MDI alternativo peor que

MDI

No diferencia

Direcciones futuras:

1- Estudio de casos particulares de inequivalencia terapéutica

Desafío

-alta variedad de endpoints clínicos como parámetros potenciales

-Cambios como consecuencia del avance de las ciencias médicas

2. Evaluación crítica del análisis estadístico inferencial empleado actualmente

3. Ampliar el concepto del BCS a otras categorías de fármacos (II y III)

4. Estudio y mejora contínua de las regulaciones en Chile

Gracias por su atención

Biodisponibilidad & bioequivalencia: Conceptos generales · Conceptos generales Facultad de...

Documents

Transcript of Biodisponibilidad & bioequivalencia: Conceptos generales · Conceptos generales Facultad de...