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7/30/2019 bioequivalencia_4323.pdf

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BIOEQUIVALENCIA- Mtodos, requerimientos y exenciones

- Diseo y evaluacin

-Interpretacin de resultados

INES FUENTES N


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Bioequivalencia Medicos, mismos productos:

Falta de respuestateraputica

Buena respuesta

Toxicidad

Diferencias debidas arespuestasfarmacocinticas y/ofarmacodinmicas

diferentes entreindividuos.

Factores

farmacodinmicos: Diferencias en

sensibilidad del

receptor Edad, tolerancia,

interacciones y

Factorespatofisiolgicos

desconocidos.


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Bioequivalencia

Para realizar los estudios debioequivalencia y

demostrar, que un productode prueba (genrico) esigual que un innovador en labiodisponibilidad del

frmaco (velocidad yextensin), se necesitantcnicas estadsticas

sensibles (detectendiferencias no atribuibles a

la variabilidad individual.

Requerimientos para los

estudios: Estudios clnicos bien

controlados (BPC)

Los productos presentan un

indice teraputico angosto que

requieren dosificacin

cuidadosa y monitoreo del

paciente

Falta de bioequivalencia con

presencia de reaccionesadversas.


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Bioequivalencia Requerimientos para los

estudios: Evidencia fisicoqumica

El frmaco presentapoca solubilidad enagua (menor de 5

mg/mL) La velocidad de

disolucin de uno o masproductos es lenta(menos de 50% en 30

minutos probados conalgn mtodocompendial)

El tamao de partculay/o rea superficial es

crtico al determinar subiodisponibilidad

Frmaco presenta

formas polimrficas,complejos, solvatos quese disuelven muy pocoy afectan la absorcin

Relacin de excipientes

al frmaco activo esalta (5 a 1)


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Bioequivalencia Evidencia farmacocintica

El frmaco se absorbe en unsitio especfico del tracto GI.

El grado de absorcin delfrmaco es pobre

Existe rpido metabolismo del

frmaco en la pared intestinalo en el hgado durante laabsorcin.

El frmaco se metaboliza yexcreta rpoidamente de talmanera que se requiererpida disolucin y absorcinpara el efecto

El frmaco es inestable

en porcionesespecficas del tracto

GI. Y se requieren

formulaciones

especiales

El frmaco tiene

cintica dosis

dependiente en elintervalo teraputico.


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Exenciones en Bioequivalencia Si el producto tiene alguno

de los siguientes criteriosestar exento de estosestudios: El producto farmacutico est

en solucin (admon. Iv.)

Preparacin tpica (crema,aceite, gel, efecto teraputicolocal)

Formas de dosificacin oral

que se pretende no seabsorba (anticido, medioradiopaco)

Productos que se

inhalan (gas o vapor) Soluciones orales,

elixires, jarabes, etc


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Diseo y evaluacin Diseo, trabajo de equipo

Protocolo

Tcnicas estadsticas(transformacin logartmica de los

datos, efecto de secuencia yconsideraciones especiales)

Antes del estudio el Comit detica, clnico, revisar el protocolobajo las normas establecidas.

El estudio normalmente se realiza

en sujetos sanos, voluntarios,masculinos

El nmero de sujetos dependerde la variabilidad interindividual.Existen criterios de inclusin yexclusin para admitirlos.

Los sujetos generalmente estn enayunas 10 a 12 horas antes del

estudio (noche) y continan de 2 a4 h despus.

En los estudios los productos tantoel de pruebe como el dereferencia tienen: Mismo frmaco activo

Misma forma de dosificacin(libaracin inmediata o liberacincontrolada)

Misma va de admon.

Dosis simple o dosis mltiple


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Protocolo

I. TtuloA. Investigador principal (coordinador del estudio)

B. Nmero de protocolo y fecha

C. Criterios de inclusin /exclusinD. Restricciones/prohibiciones

II. Objetivo del estudio V. Procedimeintos clnicos

A. Administracin del frmaco y dosificacin

B. Esquema del muestreo biolgico y tcnicasC. Actividad de los sujetos

III. Diseo

A. Diseo

B. Productos farmacuticos (1. De prueba 2. De

referencia)

C. Regimen de dosificacin

D. Esquema de coleccin de muestras

E. Confinamiento

F. Esquema de ayuno y alimentos

G. Mtodos analticos

VI. Consideraciones ticas

A. Principios bsicos

B. Resumen institucional

C. Consentimiento informadoD. Indicaciones para salida de voluntarios

E. Reacciones adversas y procedimientos de

emergencia

VII. Facilidades

IV. Poblacin bajo estudio

A. Sujetos

B. Seleccin de sujetos

1. Historia mdica

2. Exmen fsico

3. Pruebas de laboratorio

VIII. Anlisis de los datos

A. Procedimientos de validacin analtica

B. Tratamiento estadstico de los datos

IX Contabilidad del frmaco

X. Apndices


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Bioequivalencia Diseo cruzado

Factores para el nmero desujetos: (mnimo 12-24)

De la diferencia mnima que

se pretende detectar en las

formulaciones

Del nivel de significancia

estadatica, ,

De la potencia del ensayo (1-

) , de la probabilidad de

detectar la diferenciua si esque existe

De la varianza residual

Consideraciones ticas

Voluntarios entre 18 55 aos, de

preferencia masculinos,

(ambos sexos en elcaso de no afectar la

reproduccin) no

fumadores.

Considerar el

polimorfismo gentico.


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Bioequivalencia Administracin de los

tratamientos: Para disminuir al mximo la

variabilidad inter eintraindividual seestandarizan las condiciones:Secuencia y periodo

adoptados, en condiciones deayuno a la misma hora eidntica ingesta de lquidos

Se evitarn las comidas ybebidas que puedan

interaccionar con la funcinrenal, heptica

Obtencin y manipulacinde las muestras biolgicas Tipo, sangre total, plasma,

suero u orina.

Procedimiento de obtencin,conservacin, y horario detomas.

Etiquetadas adecuadamente:Voluntario, tiempo de toma,periodo de administracin ytratamiento

Tiempos delimitan las fases

de las curvas de nivelesplasmticos (4, 3, 5)

Diseos cruzados, periodo delavado.


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Estudios de bioequivalencia Mtodos analticos

Validacin en las condionesexperimentales del estudio.

Recuperacin y precisin Especificidad

Linealidad

Sensibilidad

Preparacin curva estndar

Controles, concentraciones yfrecuencia de uso

LCM

LDM

Tolerancia

Estabilidad

Exactitud

Parmetros a comparar

ABC0-t, ABC0-, Cmax,tmax

(Qet. Qe y dQ/dt.)

(T1/2, TMR)


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Diseo cruzado Cada sujeto recibe el producto de prueba y el de

referencia una sola vez Cada sujeto es su propio control

La variacin sujeto a sujeto se reduce. (variaciones

debido a secuencia, periodo ytratamiento).(Tratamiento son formulaciones, periodo

es el intervalo de tiempo del estudio, secuencia es el

nmero de ordenes de tratamiento)


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Diseo cruzado, cuadrado latino de 3 productosfarmacuticos en 6 voluntarios

Producto farmacuticoSujeto Periodo 1 Periodo 2 Periodo 3

1

2

3

45

6

A

B

C

AC

B

B

C

A

CB

A

C

A

B

BA

C


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Periodo 1 Periodo 2

Secuencia 1 T R

Secuencia 2 R T

R= referencia

T=tratamiento


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Bioequivalencia en valores promedio y en variabilidad. P=problema R= referencia

Bioequivalencia en valores promedio pero no en

variabilidad.


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Bioequivalencia en la variabilidad pero no en valores promedio. P=problema, R=referencia


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Diseos en paralelo, diseo aleatorio completo, cada

indiciduo recibe una nica formulacin. Para frmacos

potencialmente txicos o la vida media es muy

prolongada


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Anlisis de varianza

Procedimiento estadstico usado para probar lasdiferencias entre y dentro de los tratamientos engrupos control

Un producto bioequivalente no producir diferenciassignificativas en los parmetros farmacocinticosestudiados.

Puede evaluar la variabilidad en sujetos, grupos deltratamiento, periodo del estudio, formulaciones, etc.

Poder de la prueba (probabilidad de que el ANOVAsea vlido) es 0.80, alfa= 0.2 con nivel de

significancia de 0.05.


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Comparacin de bioequivalencia, diseo cruzado dos vas, dosis simple, estudio en ayuno en 24

voluntarios. Las diferencias P>0.05,

Parmetro Prueba Referencia Relacin

% (T/R)

Limite de

confianza

90%

ANOVA

T vs R

Poder

T vs R

ABC o-t

(ug h/mL)

1466 1494 98.1 93.0-102.5 P99.9%

ABC o-

(ug h/mL)

1592 1606 99.1 94.5-104.1 P99.7%

Cmax

(ug/mL)

11.6 12.5 92.8 88.5-98.6 P87.9%

Tmax (h) 1.87 2.1 89.1


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4 formulaciones diferentes en 24 voluntarios, sujetos adultos, diseo cruzado,

Forma de

dosificacin

Cmax

(ug/mL)

Tmax (h) ABC o-24

(ug h/mL)

Fb Intervalo de

confianza

para ABC

(90%)

Solucin 16.1 2.5 1.5 0.85 1835 235

Tableta A 10.5 3.2c 2.5 1.0c 1523 381 81 74-90%

Tableta B 13.7 4.1 2.1 0.98 1707 317 93 88-98%

Tableta C 14.8 3.6 1.8 0.95 1762 295 96 91-103%

b, biodisponibilidad relativa a la solucin

c, P 0.05


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Curva de niveles plasmticos

ABCA = ABCB

ABCC = 0.5 ABCA

A B

C


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Datos urinarios

A

B

C


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Parmetros de biodisponibilidad cuando hay cambios en velocidad y extensin.

Extensin del frmaco, disminucin de

biodisponibilidad

Velocidad del frmaco, disminucin de

biodisponibilidad

Parmetro Cambio Parmetro Cambio

Datos plasmticos

Tmax

Cmax

ABC

Mismo

Disminuye

disminuye

Tmax

Cmax

ABC

Aumenta

Disminuye

misma

Datos urinarios

T

(dDu/dt)max

Du

Mismo

Disminuye

disminuye

T

(dDu/dt)max

Du

Aumenta

Disminuye

misma

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