Bioisosterismo

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICOFACULTAD DE QUÍMICA

BIOISOSTERISMO

QUIMICA FARMACÉUTICA I

PROFESOR: DR. RAFAEL CASTILLO BOCANEGRA

PONENTE: QFB. PAULINA FLORES CARRILLO

Octubre 2013

• Concepto puramente químico

Isosterismo

Distribución electrónica

similar

Propiedadessimilares

DensidadConstante dieléctrica

Solubilidad….etc

Langmuir observó las propiedades similares entre N2 y CO.

Atribuyó las similitudes a que ambas moléculas poseen el

mismo número de átomos y de electrones de valencia

• Ley del desplazamiento del hidruro (Grimm, 1925)

Extiende el concepto a especies con distinto número de átomos

La adición de un átomo de hidrógeno a un átomo de número atómico “n” proporciona una especie con las propiedades del átomo de número atómico superior n+1

Isosterismo

Erlenmeyer Ampliaciones posteriores

Isósteros: • Átomos idénticos en su capa electrónica externa

Ejemplo: N, P y As; O, S, y Se, etc• Grupos diferentes con propiedades semejantes

Ejemplo: pseudohalógenos (Cl, CN, SCN)

Grupo CH=CH y S

Equivalencias de anillo

Isosterismo

Principios 1950 (Friedman)

Grupos o moléculas que cumplen con la definición de

isosterismo y que además poseen actividad biológica

como agonistas o antagonistas.

Thornber

Amplio el concepto de bioisosteros, definiéndolos como

grupos, moléculas o subunidades que poseen

propiedades físico-químicas y efectos biológicos similares

Bioisósteros

• Es una estrategia de la química farmacéutica para el diseño racional de fármacos, definido como un proceso especial de modificación molecular aplicado a compuestos lideres

Bioisosterismo

BIOISOSTERISMO

CLÁSICO NO CLÁSICO

Grupos o átomos mono, di, tri y tetravalentes.

Anillos equivalentes

Grupos funcionalesCompuestos cíclicos y

acíclicosRetroisomerismo

Para realizar un reemplazamiento bioisostérico en una molécula deben considerarse los siguientes cinco parámetros:

Bioisosterismo como una estrategia de modificación molecular

a) Aspectos relacionados con:

Tamaño

Volumen

Distribución electrónica

Hibridación

Polaridad

Ángulos de enlace

Efectos inductivos y

mesoméricos

b) Grado de lipofilia y solubilidad acuosa, que pueden afectar el logP y pKa

c) Reactividad química de grupos funcionales y su influencia en el metabolismo y propiedades tóxicas

d) Factores conformacionales y la capacidad de formar puentes de hidrógeno de manera inter o intramolecular

Bioisosterismo como una estrategia de modificación molecular

• Grupos o átomos mono, di, tri y tetravalentes

Bioisosterismo Clásico

Grupos o átomos monovalentes• Fluor vs hidrógeno• Amino vs hidroxilo• Tiol vs hidroxilo• Intercambios entre Fluor, hidroxilo y

metilo• Intercambios entre Cloro, bromo, tiol e

hidroxilo


• Fluor vs hidrógeno

Reemplazamiento monovalente más común

Parámetros estéricos y radio de van der Wall similares

La electronegatividad del F es la base de las diferencias en la actividad biológicao Efecto de campo e induccióno Efecto mesoméricoo Influencia del efecto electro-actractor en la

interacción con la diana biológica.


• Usadas para evaluar farmacóforos• Efecto inductivo del F facilita la interacción con el

receptor d benzodiacepinas


Naphtyl-fused diazepines

Amino vs hidroxilo• Tamaño y arreglo espacial similares• Ambos pueden ser aceptores o donadores de

puentes de hidrógeno• Una gran cantidad de moleculas bioactivas son

heterociclos y en muchos de ellos se observa tautomerización


Forma preferida C=O

Forma preferida C-NH2

• El grupo –NH2 permite la formación de puentes de hidrógeno con la enzima dehidrofolato reductasa y mimetiza las formas tautoméricas del ácido fólico


• Tiol vs hidroxilo• Ambos pueden formar puentes de hidrógeno.• En el caso de hetero compuestos también existe

tautomerismo

• Existe una diferencia en el radio de van der Walls


• El grupo tiol también presenta tautomerismo, por lo que puede imitar formas tautoméricas

• Las diferencias en el tamaño del radio pueden influenciar la actividad biológica


DihidropiridinaBloqueadores de los

canales de calcio

Intercambios entre Fluor, hidroxilo y metilo

• De acuerdo con la ley de desplazamiento de hidruro


Inhibición de la AGT (O6-alquilguanina-DNA alquiltransferasa ) enzima encargada de la reparación de DNA Relación Electronegatividad/Actividad biológicaLa actividad “se mantiene”

• Intercambios entre Cloro, bromo, tiol e hidroxilo

Basado en el numero de electrones de valencia propuesto por Erlenmeyer


Inhibición de la 5-α reductasa Tratamiento dela hiperplasia prostática

• Isósteros Divalentes

a) Intercambio de un átomo unido a otro mediante un doble enlace

C=C, C=O, C=N y C=S

b) Intercambio de un átomo unido a dos enlaces sencillos

C-C-C, C-NH-C, C-O-C y C-S-C


• a) Bioisósteros que involucran un doble enlaceConsideraciones para el análisisDebe evitarse el posible efecto tautomérico de H


Intercambio de C=S por C=O en el Tolrestat, se mantiene la actividad

Tolrestat, agente utilizado para tratar la neuropatía diabética

• Bioisósteros que involucran la unión mediante dos enlaces sencillos

Ángulo de enlace y electronegatividad pueden influir en la actividad


Actividad antialérgica de 4-(diarilhidroximetil)-1-[3-(ariloxi)propil]piperidinas.Se utilizó 3-aminofilina como control positivo

Se observa correlación entre la electronegatividad y ángulo de enlace

• Bioisósteros trivalentesClásico reemplazo –CH= – CN= Variación de la

actividad dada por la diferencia de electronegatividad entre H y N


Colesterol Inhibidor de la síntesis de colesterol

• Reemplazo de –P= (C-P-C 100 ± 4°) por –As= (C-As-C 96 ± 5°)

• Arsfenamina potente agente contra sífilis• Poco interés en los compuestos derivados del arsénico


• Bioisósteros tetravalentesEl reemplazo más común es el de un N+R4 por

un carbono terciario


Los grupos acilo de la AcetilCoA son transferidos al grupo hidroxilo de la carnitina mediante acetil-carnitiltransferasas.La inhibición de estas transferasas pueden ser útiles en el tratamiento de diabetes y enfermedades cardiacas

• Anillos equivalentesEl reemplazo de átomos o grupos dentro de un anillo

conlleva a la formación de diferentes análogos heterocíclicos

Reemplazamiento clásico: Benceno, tiofeno y piridina.


Mepirina posee actividad antihistaminica superior, respecto al antergano

La equivalencia de anillos puede clasificarse en dos:a) Divalentesb) Trivalentes

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