BETA OXIDACIN DE LOS CIDOS GRASOS:Ahora se va hablar sobre la Beta oxidacin de los cidos grasos y se denomina as porque la oxidacin ocurre en la posicin del C3 o beta del grupo acilo graso, al unirse la coenzima A con el grupo carboxlico en el C1, dicha oxidacin ocurre en las mitocondrias, y se producen en tres fases:1) La Beta oxidacin propiamente dicha.2) Oxidacin de los acetil CoA a CO2 a travs del ciclo del acido ctrico.3) Los productos generados (transportadores electrnicos reducidos NADH y FADH2) tanto de la beta oxidacin como del ciclo del acido ctrico donarn sus electrones a la cadena respiratoria mitocondrial con accin del ADP para generar agua. (10)La Beta oxidacin propiamente dicha: Son 4 pasos bsicos y las enzimas que participan en cada paso, a continuacin:1) Oxidacindel acil graso-CoA a trans2-enoil-CoA (nombre genrico para un cido graso activado con un doble enlace en trans en posicin 2) por accin de una acil-CoA deshidrogenasa, una flavoenzima cuyo FAD se reduce a FADH2.2) Hidratacin por incorporacin de una molcula de agua al doble enlace entre los carbonos 2 y 3 catalizada por la enoil-CoA hidratasa (que solo acta sobre dobles enlaces trans) para dar L-3-hidroxiacil-CoA.3) Oxidacincatalizada por lahidroxiacil-CoA deshidrogenasa, con NAD+ como coenzima, que transforma el grupo hidroxilo encarbonilo y produce 3-cetoacil-CoAyNADH + H+.4) Tilisis entre los carbonos y , catalizada por la tiolasa, que libera una molcula de acetil-CoA al tiempo que la entrada de coenzima A permite que se forme un acil graso-CoA con dos carbonos menos que el de partida.El acil graso-CoA generado tras estas cuatro reacciones repetir el proceso que tendr lugar las veces necesarias para que al finaltodos los carbonos del cido graso de partida salgan enforma de acetil-CoA.Las molculas de acetil-CoA generadas pueden proseguir el metabolismo oxidativo entrando al ciclo de Krebs.FADH2 yNADH + H+ cedern los electrones recogidos en la oxidacin del cido graso a la cadena de transporte electrnico mitocondrial. (11)

Este proceso ocurre en la matriz mitocondrial, en los peroxisomas. Se llama pues se oxida el carbono (el segundo) del acil CoA. Tambin se llama hlice de Lynen en honor a su descubridor. Por cada vuelta: 1 FADH2, 1 NADH+H+ y una molcula de AcCoA (a Krebs).

BIOSNTESIS DE LOS CIDOS GRASOS.

La biosntesis es un proceso endergnico en el cual se gasta energa en forma de ATP y utiliza un agente reductor, el NADPH. Loscidos grasossonbiomolculasmuy importantes para los seres vivos. Son los principales constituyentes de lostriglicridos(aceitesygrasas, que actan como reserva energtica) y de losfosfolpidos(que forman el armazn de lasmembranas celulares). Su biosntesis es, pues, de crucial importancia para todos los organismos.El principal precursor de los cidos grasos es elmalonil-CoA, una molcula que aporta dos de sus tres tomos de carbono al esqueleto carbonado del cido graso en crecimiento. El malonil-CoA proviene, a su vez, delacetil-CoA (proveniente de aminocidos cetogenicos o de hidratos de carbono). En 1945 DavidRittenbergyKonradBlochutilizando tcnicas de marcaje isotpico, demostraron que la condensacin de estas unidades es derivada del cido actico.El papel delacetil-CoAen la reaccin de condensacin fue descubierto en 1950 porSalihWakilquien describi al bicarbonato como un requerimiento en la biosntesis de los cidos grasos y almalonil-CoAcomo un intermediario del proceso.Todas las reacciones de sntesis de cidos grasos tienen lugar en elcitosolde las clulas en rganos tales como hgado, glndulas mamarias, tejido adiposo, rin y pulmn siendo ms activa en tejido adiposo. (12)El producto final formado en la biosntesis de cidos grasos es el palmitato libre, un cido graso de 16 tomos de carbono que como ya se mencion anteriormente proviene del acetil CoA, adems ATP, usando el poder reductor del NADPH, el cual proviene del ciclo de las pentosas -fosfatos y otros sistemas generadores, usando en el proceso tambin como cofactores adems manganeso, biotina, y HCO3. (9)La biosntesis de cidos grasos en plantas ocurre en los plastos.La sntesis de cidos grasos presenta las siguientes etapas: 1. Transporte de la Acetil CoA desde el interior de la mitocondria al citoplasma Acetil-CoAes la forma habitual en la que elcido acticoest presente en el cuerpo. La membrana mitocondrial interna es impermeable al acetil-CoA, por lo tanto sta molcula no puede ser transportada a travs de la mitocondria mediantedifusin simple. Adems, el acetato, a diferencia de los cidos grasos, no puede ser transportado a travs decarnitina. Por todas esta razones el acetato necesita un mecanismo de transporte independiente del resto, es decir, exclusivo para esta molcula clave en elmetabolismoenergtico.El acetil-CoAintramitocondrial reacciona primeramente conoxalacetatopara formar citrato, una reaccin catalizada por lacitrato sintasa, que corresponde a la primera reaccin del ciclo de Krebs.Acetil-CoA + oxalacetato Citrato + CoASHCundo la concentracin de ATP es elevada o suficiente, el exceso de citrato en la matriz se utiliza para transportar acetil-CoA alcitoplasma, donde puede ser utilizado para la sntesis de cidos grasos ycolesterol. Adicionalmente, los niveles altos de citrato en el citoplasma activan la enzima regulatoria clave de la sntesis de los cidos grasos, acetil-CoAcarboxilasa. Posteriormente se regenera el acetil-CoA en el citosol mediante la ATP-citrato liasa. Esta enzima cataliza la siguiente reaccin:Citrato + CoA + ATP ATP-citrato liasaacetil-CoA + oxalacetato + ADP + PiAunque la enzima ha generado acetil-CoA en el compartimento citoslico, el proceso de transferencia de acetil-CoA no termina hasta que el oxalacetato vuelve a entrar a la mitocondria. Debido a que el oxalacetato no se transporta directamente a travs de la membrana mitocondrial, necesita otro mecanismo que le permita realizar este proceso. En este sentido, el oxalacetato puede convertirse en malato en el citosol mediante la accin de la NAD-malato deshidrogenasa citoslica.Oxalacetato + NADH + H+ NAD-malato deshidrogenasa malato + NAD+Posteriormente, el malato se oxida a piruvato gracias a la actividad de la enzima mlica. Malato + NADP+enzima mlicapiruvato + CO2+ NADPH

El piruvato es transportado a la mitocondria y completa la recuperacin del oxalacetato mediante la accin de la piruvatocarboxilasa. La secuencia completa no slo sirve para el transporte de acetil-CoA al citosol, sino tambin para generar el NADPH requerido para la sntesis de lpidos. (10)En resumen, la biosntesis de cidos grasos ocurre fuera de la mitocondra por lo cual es necesario la existencia de un sistema de lanzadera, el mismo que aprovechando del exceso de citrato que existe en las mitocondrias, de manera que el acetil CoA se oxalacetato para formar citrato, el cual es transportado por el transportador de cidos tricarboxilicos, en el citosol el citrato vuelve a escindirse en acetil CoAy oxalacetato gracias a la ATP citrato liasa.

Fig. Sistema de transporte de los precursores para la biosntesis de cidos grasos desde la mitocondria al citosol.

Fig. Transporte de Acetil CoA.2. Sntesis de malonil CoA.

En la sntesis de los cidos grasos interviene un intermediario, elmalonil-CoA que se forma a partir deacetil-CoAy de bicarbonato, reaccin que consumeATPy que est catalizada por laacetil-CoAcarboxilasa, enzima que requierebiotinacomocofactor.La carboxilacion de la acetil CoA dependen de la carboxilacion de la biotina, la misma que posteriormente transporta dicho grupo carboxilo a la acetil CoA al mismo tiempo que dependen de la desfosforilacin del ATP para formar malonil CoA.

Fig. Biosintesis de malonil - CoA

La enzima que cataliza esta reaccin es la que est sometida a mayor regulacin de la ruta, ya que controla la biosntesis general de cidos grasos. Esta enzima puede encontrarse en dos formas diferentes, una activa constituida por un agregado molecular de 20 molculas de biotina;y otra menos activa, asociada a una sola molcula de biotina. El paso de una a otra est controlado por el citrato, de forma que su presencia activa a la enzima; por otro lado palmitoil CoA y el Malonil CoA son inhibidores de la sntesis. La acetil CoAcarboxilasa es una enzima limitante en la velocidad de este proceso es regulado de dos formas, la primera mediante la forma desfosforilada activa y la segunda forma fosforilada inactiva de la carboxilasa, el citrato la activa alostricamente.

3. Biosntesis de palmitato a partir de Acetil CoA

El proceso tiene lugar por medio del complejo cido graso sintasa, una enzima multifuncional que parte de una molcula de Acetil CoA y la alarga por el empleo de grupos malonilo en siete reacciones cclicas hasta formar palmitato, con liberacin de CO2, el cido graso crece cada vez en unidades de dos carbonos empleando como agente reductos NADPH + H+, el cual puede proceder de la va del monofosfato hexosas o de las reacciones de la isocitrato deshidrogenasa y de la enzima mlica.

Fig. Esquema del complejo cido graso-sintasa.

Todos los intermedios se activan mediante su unin a una molcula portadora de acilos (ACP), a la cual est unida la cadena de cido graso en crecimiento.(13)La funcin de la protena transportadora de acilo es servir de ancla a la cual estn esterificados los acilos intermedios. Las reacciones implicadas en la sntesis de cidos grasos son las siguientes:

1. Reaccin cebadora o iniciadora.

La acetil CoA reacciona con el grupo sulfihidrilo de la ACP por accin de una de las seis enzimas del complejo sintasa, la acetil CoA ACP transilasa

Este grupo acetil no permanece unido a la ACP, es transferido a un resto de cistena especifico, perteneciente a otras de las enzimas del complejo acido graso sintasa, la cetoacil ACP sintasa.

En esta reaccin el complejo cido graso sintasa queda activado y dispuesto para llevar a cabo la secuencia de reacciones requeridas para unir una unidad de dos carbonos en el proceso de prolongacin de la cadena.

2. Etapa de la transferencia de malonilo.

Esta reaccin es catalizada por malonil CoA ACP transilasa, en donde el malonil CoA reacciona con el grupo -SH de la ACP, para formar malonil S ACP

Entonces como resultado de estas dos reacciones nos quedara:

3. Reaccin de condensacin

Esta reaccin es catalizada por la cetoacil ACP sintasa, el grupo acetilo esterificado al resto de cistena de esta enzima es transferido al carbono 2 del grupo malonilo de la ACP, con la liberacin del grupo carboxilo libre del resto del malonilo, en forma de CO2. La molecula de CO2 asi liberada contiene el mismo tomo de carbono que fue introducido como HCO3- , en la reaccin de acetil CoA carboxilasa. En esencia el HCO3 desempea un papel cataltico en la sntesis del cido graso, puesto que se regenera en forma de CO2, a medida que cada unidad de dos carbonos, se inserta en la cadena de crecimiento del cido graso.

4. Primera reaccin de reduccin.

El acetoacetil ACP experimenta su reduccin por el NADPH, para formar hidroxibutiril ACP, esta reaccin esta catalizada por la cetoacil ACP reductasa.

5. Etapa de deshidratacin.

El D hidroxibutiril ACP, es deshidratado al correspondiente trans2 enoil ACP, esto es crotonil ACP por accin de la enoil ACP deshidratasa.

6. Segunda etapa de reduccin.

El crotonil ACP es reducido a butiril ACP por la enoil ACP reductasa NADPH, (en E.coli y en los tejidos animales, el donador de electrones es el NADPH. Esta reaccin implica a un nucletidopirimdico. La formacin del butiril ACP completa el primero de los siete ciclos, que conducen a la formacin del palmitoil ACP.

En el inicio del ciclo siguiente el grupo butirilo es transferido desde el ACP al grupo -SH de la molcula de la cetoacil sintasa, permitiendo asi a la ACP ue acepte un grupo malonilo de otra molecula de malonil CoA. Entonces se repite el ciclo y la etapa siguiente consiste en la condensacin del malonil ACP con la butiril S cetoacil sintasa, produciendo cetohexanoil ACP y CO2. Despues de siete ciclos completos el producto final es el palmitoil ACP, el cual puede separarse para formar acido palmtico libre por hidrolisis, por la accin de una tiosterasa o ser transferido del ACP al CoA, o bien ser directamente incorporado en el cidofosfatidico, en la ruta que conduce a los fosfolpidos y triacilgliceroles. En la mayora de organismos, el sistema acido grasos sintasa se detiene en la produccin de cido palmtico y no produce acido esterico, que tiene solamente dos atomos de carbono ms; esta especificidad de longitud catenaria le confiere al sistema la cetoacil ACP sintasa, que se muestra muy efectiva en aceptar el grupo tetradecanoilo (14C) de la ACP, pero no acepta el grupo hexadecanoilo (16C). Ademas el palmitoil CoAfunciona como retroinhibidor del sistema del cido graso sintasa.En total se transforman 1 acetil CoA y 7 malonil CoA, con la ayuda de 14 NADPH + H+ en un palmitato, 7 CO2, 6 H2O, 8CoA y 14 NADP+. La acetil CoAcarboxilasa consume adems 7 ATP.

Fig. Esquema de reacciones para la obtencin de palmitato.

Los cidos grasos con un nmero impar de tomos de carbono se forman tambin por el complejo de cido graso sintasa, en este caso la sntesis es cebada por una molcula iniciadora de propionil ACP (en vez de acetil ACP ), a la cual se le adicionan sucesivas unidades de dos carbonos, por medio de condensaciones con el malonil ACP.Los carbonos 15 y 16 del cido palmtico provienen de acetil CoA mientras que los restantes provienen de malonil-CoA.

Elongacin de la cadena.

Las clulas de los mamferos, disponen por una parte de sistemas de elongacin de cadena de cidos grasos, que permiten aumentar sta hasta 18 carbonos en el caso de los cidos grasos saturados y hasta 24 carbonos en los insaturados.

Desaturacin de la cadena

Las desaturasas de cidos grasos son reductasas que permiten introducir dobles enlaces en posicin cis, en tres sitios diferentes de la cadena, son las 5, 6, 7desaturasas. Sin embargo no se pueden introducir dobles enlaces en posiciones posteriores al C9, debido a esto los cidos grasos que presentan dobles enlaces en posiciones de dicho carbono, no pueden ser sintetizados por los mamferos. Las reacciones de desaturacin de los cidos grasos saturados tienen lugar en el retculo endoplsmico. En la sntesis de los cidos grasos monoinsaturados: olico y palmitolico se le introduce una doble ligadura entre los carbonos 9 y 10, previa activacin del cido grado con Coenzima A.

En vertebrados y en la mayora de los organismos aerobios, las enzimas que catalizan esta reaccin son microsomales y se denominan acil-CoAdesaturasas o 9desaturasas que es en realidad un sistema de oxidasa de funcin mixta que necesita O2 y NADPH

Diferencias entre de la biosntesis de cidos grasos con la Beta Oxidacion de los cidos grasos.

-La sntesis se produce en el citosol, la degradacin en la matriz mitocondrial.-Los intermediarios en la sntesis de cidos grasos, estn ligados a los grupos sulfihidrilos de una protena portadora de grupos acilo (ACP), mientras que los intermediarios de la degradacin de los cidos grasos estn ligados a la CoA.-En los organismos superiores muchas de las enzimas de la sntesis de cidos grasos estan organizadas en un complejo multienzimaticollamado cido graso sintasa. Las enzimas degradativas no parecen estar relacionadas entre s.-La cadena de crecimiento del cido graso se alarga por la adicion secuencial de unidades de dos carbonos derivados de la acetil CoA . El donador activado de las unidades de dos carbonos en la etapa de elongacin es el malonil ACP.(14)

BIOSNTESIS DE LOS TRIACIL GLICEROLES.

Sntesis de triacilgliceroles Ocurre en casi todos los tejidos, pero fundamentalmente en tejido adiposo e hgado, a nivel del retculo endoplsmico y mitocondria. Tejido adiposo est especializado en la sntesis, almacenamiento e hidrlisis de los TAG. En el hgado se sintetizan TAG para las lipoprotenas sanguneas, a partir de cidos grasos provenientes de la dieta, del tejido adiposo o de sntesis de novo.

Para la sntesis de TAG el glicerol tiene que estar bajo la forma de glicerol 3-fosfato

Tejido adiposo: poca glicerol quinasa

Sntesis de triacilgliceroles Involucra la sntesis del cido Fosfatdico a partir de: glicerol 3-fosfato Grasoacil-CoA Acido graso Acetil-CoA ATP Acil-CoA sintetasa Aciltransferasa

La va de sntesis de TAG y glicerofosfolpidos es comn hasta la sntesis de cidofosfatdico donde se bifurca

Movilizacin de los TAG del tejido adiposoLos TAG deben ser hidrolizados a cidos grasos y glicerol para ser movilizados- TAG-lipasa sometida a control hormonal- glicerol: va al hgado (hay glicerol quinasa)- cidos grasos: se unen a la albmina para su transporte en sangre. Entran a las clulas (excepto cerebro) donde son oxidados o reesterificados. (15)

(10) http://laeradelabiotecnologia.com/catabolismo-de-los-acidos-grasos/(11)http://www2.uah.es/biomodel/model2/lip/acgr-b-oxidacion.htm(12) Universidad Nacional de San Luis, Biosntesis de Lpidos, Argentina, (2011). [En lnea]. Disponible en: http://webcache.googleusercontent.com/search?q=cache:IslgKjzb5HEJ:bd.unsl.edu.ar/download.php%3Fid%3D1103+&cd=9&hl=es&ct=clnk&gl=ec (Consultado 12 de mayo, 2013)(13) Universidad Javeriana de Colombia, Lanzadera del citrato/puruvato, (2005), [En lnea]. Disponible en: http://www.javeriana.edu.co/Facultades/Ciencias/neurobioquimica/libros/neurobioquimica/desarlanzaderas.htm (Consultado 12 de mayo, 2013)(14)Universidad de Buenos aires, Biosntesis de cidos grasos saturados, (2012), [En lnea].Disponible en: http://www.odon.uba.ar/uacad/bioquimica/docs/clase%2016biosintesisag2012.pdf (Consultado 12 de mayo, 2013(15) http://enzimologia.fcien.edu.uy/BQII%202011/lipidos.pdf