Biología del Cáncer:

Generalidades:

Aunque hay cerca de 100 tipos de cáncer son 6 los mecanismos que intervienen en general en el crecimiento maligno.

1-Autosuficiencia de señales de crecimiento 2-insensibilidad a señales supresoras de crecimiento

3-evasión de la apoptosis

4-capacidad de replicación

5-Angiogenesis e invasión

6-Metástasis

Proliferación y transformación celulares:• Normalmente el crecimiento celular esta bajo estricto, las cels.

Cancerosas pierden la capacidad de responder a los controles surgiendo crecimiento y proliferación descontrolados.

• Tienen varias características in vitro como: Inmortalización, poca adherencia celular, potencial oncogénico y pérdida de la inhibición por contacto.

• Dichas células requieren varios cambios para la transformación.

Inicio del Cáncer:

• Hay 3 fases: 1-Inicio 2-Promoción y 3-Progresión, los fenómenos de inicio como mayor oncogenes o menor actividad de supresores de tumores hacen que un conjunto de cels. Adquieran ventajas de crecimiento en un órgano en lo que llaman “Efecto de campo”

• Por deleciones, translocaciones, inserciones, inversiones y otras en genes reguladores y dichos favorecen una cascada de mutaciones posterior que otorga las características al tumor(replicación, propagación y metástasis).

• Entre mas mutaciones el tumor se hará mas maligno.

• Se requieren 8 mutaciones aleatorias en una célula para que esta sea maligna.

• -------------------------------------------------------------------------------------Pérdida de regulación del ciclo celular en el cáncer:

• Puede haber alteraciones en proteínas del ciclo celular, factores de crecimiento, transducción de señales y factores de transcripción nuclear, los tumores evitan el edo. de latencia celular.

• El ciclo celular se compone de 4 fases G1 S G2 y M y todas están altamente reguladas por proteínas como p16 p21, p27 y p53 y al terminar el ciclo van a G0.

Oncogenes:

• Hay oncogenes como Ras o C-Myc y los protooncogenes que pueden mostrar mayor actividad o estar en exceso por: translocación (bcr-abl) inserción (c-MYC) mutación (Ras) o amplificación (HER-2NEU) hay >100 oncogenes humanos.

• Los oncogenes pueden ser factores de crecimiento (IGF-1, GDNF, TGF-b, VEGF) receptores de factores de crecimiento (RET) transcripción nuclear (RAS, FN-KB, NFAT) y transductores de señales (HER2)

• Los tumores tienen mecanismos de evasión inmunitaria.

HER o NEU o c-erb2:

• Miembro de la familia de EGFR y es una tirosinasinasa, no tiene un ligando directo sino varios del EGFR y otros ligandos.

• La heterodimerización de HER2 favorece el reciclaje de receptores, alarga y potencia las señales

• Activa vías como RaS-GTP-MAPK (c-fos, c-jun, jnk) vía como PI3K y el m-TOR-AKT y BCLX

• Favorece resistencia a apoptosis y proliferación celular

RAS-GTP:

• Codifica proteínas de unión a GTP como H-RAS y K-RAS y N-RAS . Normalmente RAS-GDP es inactivo y las proteínas G, tirosincinasas GDP a GTP

• Las GAP hidrolizan GTP e inactivan a RAS y mutaciones de RAS la vuelven resistente a GAPs, casi el 20% de total de tumores presenta esta mutación sobre todo de páncreas.

• Activa vía MAPK y Ciclina D para progresión del ciclo celular, vía PI3K-AKT—suprime a p27 y vía fosfolipasa-C (calcio).

Alteraciones de la apoptosis en células cancerosas:• Hay 2 vías la Intrínseca y la extrínseca y moléculas de la

familia BCL2 (BAX, BAD, BAK—proapotósicas) y (BCL2, BCL-X-antiapóptosicas)

• Se estimulan por EROS, mutaciones del ADN y falta de factores de crecimiento, vía PI3K puede desactivar a BAD y evitar apoptosis

• La Vía Intrínseca con citocromo-C + procaspasa 9 y APAF-1 forman apoptosoma---activa caspasas ejecutoras.

• La vía extrínseca con FAS-L/cd95 TNF-A y KILLER-DRS se unen a FAS, TRHIL y se unen con DISC--- activan procaspasa 8 y esta a caspasas ejecutoras

• Hay reguladoras como las IAP que suprimen caspsa 3 y proteínas FLIP—se unen al DISC y apagan apoptosis y los receptores señuelos como TAIL y DCR3.

• Los cánceres aumentan receptores señuelos o mols. Antiapóptosicas como survivina y mutan las caspasas y generan expresión de factores de crecimiento.

• La vía de la autofagia puede estar implicada en el desarrollo de cáncer.

Invasión cancerosa:

• Tumores que solo invaden la MB se denominan IN -SITU y los que penetran el estroma son invasivos y hay factores que favorecen la motilidad del tumor HGF, IGF-1, EGF, TGFa y autotoxina.

• Las cels. Liberan MMPS, y u-PA y T-PA que activan plasmina que degrada la MEC y esto favorece la invasividad del tumor

• Los tejidos también secretan TIMPS y PAI para defenderse y vital el papel de cadherinas E, P, N.

Metástasis tumoral:

• Es un proceso en general complicado e ineficiente donde solo pocas veces es exitoso y esto da lugar a la “latencia” tras extirpar el tumor varios años después resurgir

• Varios tumores tienen tejidos diana y esto se explica por el drenaje venoso, linfático y por las características intrínsecas del tejido en lo que denominan “la semilla y el terreno” por el microambiente.

• Se dice que el potencial metastásico ya esta predeterminado por las mutaciones adquiridas en etapas tempranas.

• No es que unas adquieran la capacidad de metástasis sino todas las celulas la tienen esta capacidad.

• Los pasos: 1-metaplasia-anaplasia----2-in situ---3-invasión del borde tumoral y a circulaciones 4-trasporte y siembra en tejidos 5-colonización progresiva y tumor 2rio

Angiogénesis tumoral:

• Muchos oncogenes y supresores de tumores participan en la inducción de angiogénesis.

• Un factor vital es el VEGF, PDGF y angiopoyetinas 1 y 2 . La mutación mas frecuente en cánceres humanos es P53

• En tumores como leucemia y mieloma múltiple solo un subgrupo de células (progenitoras) pueden ser muy proliferadoras y son dianas terapéuticas potenciales.

Etiología del cáncer:

• Toda la información disponible de genes canceroso se ha estudiado de cánceres hereditarios, en su mayoría autosómico dominante y se han implicado en cerca de 30 genes distintos.

• Estos regulan vías de supresión celular, crecimiento, señales y factores de transcripción y regulación celular que implican múltiples vías enzimáticas.

• Algunos son tan importantes que dan el manejo y tratamiento como el RET-tireidectomía profiláctica

Sx de lifraumeni----P53 17p13 Sx de Peutz Jeghers---- STK11 19p13.3

Retinoblastoma----RB 13q14 Nerofrimotasis tipo 1----NF1 17q11

PAF-------APC 17q21 Tumor de Wilms----WTN 11p13

Sx de mama-ovario—BRCA1 y BRCA2 Esclerosis tuberosa---TSC1 y TSC2 9q34 y 16p13

Melanoma familiar-----P16 9p21 Enfermedad de Von Hippel Lindau-----VHL 3p25

Cáncer gástrico difuso---CDH1 16q22 Enfermedad de Cowden--- PTEN 10q23.3

Cáncer colorrectal hereditario sin poliposis -----MLH1, MSH2 , MSH6 y PMS1 y PMS2

NEM 1-----menina 11q13 y MEN2---RET 10q11.2

Carcinógenos Químicos:

• John Hill (1761) fue el primero en definir asociación entre rape del tabaco y cáncer nasal.

• Hay 3 categorías de químicos: 1-Genotoxinas 2-Carcinógenos (no son causa pero ayudan) y 3-promotores tumorales (favorecen tras la expo. a genotoxinas)

• Se sabe que de 60-90% de los tumores son producto de factores ambientales como el tabaquismo.

Aflatoxina----cáncer hepático Clorambucilo------leucemias

Arsénico------cáncer de piel Alquitrán del carbón----cáncer de piel

Benceno-------leucemias Dietilestilbestriol----cáncer vaginal y cervicouterino

Bencinicina-----cáncer vesical Níquel------cáncer pulmonar

Cadmio----------cáncer pulmonar

Tamoxifeno----cáncer de endometrio

Berilio--------cáncer pulmonar Oxido de etileno-----leucemias

Carcinógenos Físicos:

• Lesiona al ADN por enlaces cruzados, daños a bases y roturas de ADN y lesiones de genes supresores de tumores.

• La irritación crónica por cuerpo extraño en ratas a estimulado desarrollo de cáncer así como H. Pylori y VHB por inflamación crónica

• La radiació1-ionizante (rayos x y gama) y no ionizante (luz UV) producen mutaciones como en el caso de Hiroshima y Chernóbil

VEB Linfoma de burkitt, enfermedad de hodgkin y cáncer nasofaringeo

VHB Carcinoma hepatocelular

VHC Carcinoma hepatocelular

VH8 Sarcoma de Kaposi

VPH16 y 18 Cáncer cervicouterino

VLTH-1 Leucemia/linfoma de células T del adulto

Marcadores tumorales:

• Son producto de los tumores o del propio cuerpo en respuesta a la alteración tumoral como los antígenos oncofetales, se evalúa su utilidad como:

• prueba de tamizaje (dx temprano)

• pronóstico y tratamiento

• sobre todo de recurrencia postratamiento.

• No son ni específicos de un solo tumor ni su nivel de seguridad se ha determinado adecuadamente y la ASCO no los recomienda.

• Hay marcador pronóstico—predicen la supervivencia libre de la enfermedad y marcador predictivo----beneficio con ciertos tratamientos. (como HER2-ER + para tamoxifeno y trastuzumb)

• Antígeno prostático especifico (APS):

• El marcador tumoral mas confiable de todos, se aumenta en prostatitis, HPB, cáncer, se emplea como prueba de tamizaje en >50 años.

• PSA valores: 40-49 años---<2.5 ng/ml

• 50-59 años---<3.5 ng/ml

• 60-69 años---<4.5 ng/ml

• 70-79 años---<6.5 ng/ml

CEA (CD66)• Proteína glucosilada de membrana de la superfamilia de Ig

• Sirve de adhesión intercelular, se expresa normal en cels. De tubo digestivo en 1er y 2do trimestre y se reduce al crecer.

• Aumenta en Cáncer de 1-colon 2-pancreas 3-estomago, mama, ovario y edos. inflamatorios crónicos como cirrosis y úlcera gastroduodenal y diverticulits

• Se usa para evaluar recurrencias post tratamiento de cá,ncer colorrectal

Alfafetoproteína:• Glucoproteína de plasma sintetizada en saco vitelino e hígado

fetal

• Se sustituye por albúmina y AFP se reduce

• Su aumento en cáncer hepático y cels. germinales y defectos de cierre de tubo neural.

• Otros como CD20 y CD10 (CALLA de LLA cáncer mas frecuente en niños) de linfocitos B.

• Mucinas como CA-19-9 y CA 125 son marcadores de cáncer de ovario

• CA-19-9 solo se utiliza para grado de recurrencia y progresión del cáncer de páncreas.

• CA-27-29= producto del gen MUC-1 usado para detectar recurrencia de cáncer de mama

• CA15-3= producto del gen MUC-1 se usa para el seguimiento postratamiento del cáncer de mama avanzado y recurrencias.

• Antígenos del melanoma: MAGE 1 y 3, MART1 y gp100