Biomarcadores en Daño Renal Agudo

Cmo citar este artculo: Seijas M, et al. Definicin y biomarcadores de dano renal agudo: nuevas perspectivas. MedIntensiva. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medin.2013.09.001

ARTICLE IN PRESS+ModelMEDIN-627; No. of Pages 10Med Intensiva. 2014;xxx(xx):xxx---xxx

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REVISIN

Definicin y biomarcadores de dano renal agudo:

nuevas perspectivas

M. Seijas a, C. Baccino a, N. Ninb,c, y J.A. Lorenteb,d,e

a Departamento de Nefrologa, Hospital de Clnicas, Montevideo, Uruguayb Centro de Investigacin Biomdica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBER) de Enfermedades Respiratorias, Bunyola,

Mallorca, Espanac Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Universitario de Torrejn, Torrejn de Ardoz, Madrid, Espanad Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Universitario de Getafe, Getafe, Madrid, Espanae Universidad Europea de Madrid, Madrid, Espana

Recibido el 9 de mayo de 2013; aceptado el 19 de septiembre de 2013

PALABRAS CLAVEDano renal agudo;Biomarcadores;Enfermo crtico;Rinn;Insuficiencia renal

Resumen Los criterios del RIFLE y del AKIN han ayudado definitivamente a llamar la atencinsobre la relacin entre un deterioro de la funcin renal que produce un pequeno incrementede la concentracin srica de creatinina y un peor pronstico. Sin embargo, la utilidad clnicaconcreta del uso de estos criterios permanece por definir. Se cree que la principal utilidad deestos criterios reside en su uso en estudios epidemiolgicos y en ensayos clnicos, para definircriterios de inclusin y objetivos de una intervencin.La adopcin del trmino DRA, reemplazando a la antigua terminologa de IRA, resulta apro-

piada para designar la condicin clnica caracterizada por dano del rgano, de la misma formaque se utiliza el trmino dano pulmonar agudo para describir la situacin de lesin pulmonarque todava no ha progresado a una situacin de insuficiencia del rgano (disfuncin).Los biomarcadores sricos y urinarios (creatinina, urea, diuresis) actualmente en uso no son

sensibles ni especficos para la deteccin de dano renal, limitando las opciones teraputi-cas y potencialmente comprometiendo el pronstico. Nuevos biomarcadores se encuentran enestudio con el objeto de diagnosticar de una forma ms precoz y especfica el DRA, con el poten-cial de cambio de los criterios de definicin y estadificacin del DRA, actualmente basados enla diuresis y la concentracin srica de creatinina. 2013 Elsevier Espaa, S.L. y SEMICYUC. Todos los derechos reservados.

KEYWORDSAcute kidney injury;Biomarkers;Critically patient;Kidney;Renal insuficiency

Definition and biomarkers of acute renal damage: New perspectives

Abstract The RIFLE and AKIN criteria have definitely help out to draw attention to the rela-tionship between a deterioration of renal function that produces a small increase in serumcreatinine and a worse outcome. However, the specific clinical utility of using these criteriaremains to be well-defined. It is believed that the main use of these criteria is for the design

Autor para correspondencia.Correo electrnico: [email protected] (N. Nin).

0210-5691/$ see front matter 2013 Elsevier Espaa, S.L. y SEMICYUC. Todos los derechos reservados.http://dx.doi.org/10.1016/j.medin.2013.09.001

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ARTICLE IN PRESS+ModelMEDIN-627; No. of Pages 102 M. Seijas et al

of epidemiological studies and clinical trials to define inclusion criteria and objectives of anintervention.AKI adopting term, re-summoning former ARF terminology, it is appropriate to describe the

clinical condition characterized by damage to kidney, in the same way as the term is used todescribe acute lung damage where the lung injury situation still has not increased to a situationof organ failure (dysfunction).The serum and urine biomarkers (creatinine, urea, and diuresis) currently in use are not

sensitive or specific for detecting kidney damage, limiting treatment options and potentiallycompromising the outcome. New biomarkers are being studied in order to diagnose an earlierand more specific AKI, with the potential to change the definition criteria of AKI with differentstages, currently based in diuresis and serum creatinine. 2013 Elsevier Espaa, S.L. and SEMICYUC. All rights reserved.

Introduccin

La insuficiencia renal aguda (IRA) es un sndrome frecuenteen la unidad de cuidados intensivos (UCI). La incidenciadepende de la definicin utilizada. En un reciente estudioespanol1, la incidencia de IRA (definida como una elevacinde la concentracin srica de creatinina 2 mg/dl o una diu-resis < 400 ml/24 h) fue del 5,7%. La incidencia es del 20-50%en otros estudios (revisados en referencia de Case et al.2)que utilizan los criterios ms sensibles del Risk, Injury, Fai-lure, Loss, End-stage disease (RIFLE). La IRA constituye unfactor pronstico independiente de supervivencia, y se aso-cia con una mortalidad del 40-90%2,3; del 43% en el estudioespanol FRAMI1. Aproximadamente el 4-5% de los pacientescrticos requieren terapia de sustitucin renal2. En un estu-dio multinacional se describi que la prevalencia del usode terapia sustitutiva renal es del 4%, o aproximadamente2 tercios de los pacientes con IRA (definida en ese estudiocomo una diuresis < 200 ml/12 h o BUN > 84 mg/dl)4. El des-arrollo de IRA, con el consiguiente riesgo de requerir terapiasustitutiva renal, se asocia a un aumento de la morbilidad ydel coste5.

Los objetivos de la presente revisin son (i) revisar con-ceptos recientes sobre el dano renal agudo (DRA) y sobrecriterios diagnsticos actualmente en uso; y (ii) revisarla evidencia sobre la utilidad de biomarcadores de DRA.Se concluye con comentarios sobre avances prometedoressobre el uso de las ciencias -micas para la identificacinde biomarcadores de DRA, as como con un comentariosobre la necesidad de demostrar mejora de algn desenlaceclnico de inters para poder recomendar algn biomarca-dor.

La concentracin srica de creatinina y de urea, as comola diuresis, son marcadores de disfuncin renal: cambios enestas variables indican que el rinn no desarrolla adecua-damente su funcin fisiolgica. Sin embargo, es conocidoque tras un dano (isquemia, inflamacin) el rgano sufreun dano o lesin (manifestado, p. ej., por cambios en elfenotipo celular), que precede a la fase de disfuncin. Ladeteccin del dano del rgano antes de que desarrolle dis-funcin permitir corregir la fisiologa alterada antes de quese produzca la progresin a fases caracterizadas por irrever-sibilidad, menor eficacia del tratamiento y peor pronstico.

Concepto de dano renal agudo

La IRA se define como una disminucin abrupta del filtradoglomerular, con el consiguiente aumento de la concentra-cin de productos nitrogenados en la sangre, que puedeacompanarse o no de oliguria5. En las ltimas dcadas hancoexistido ms de 30 definiciones de IRA, basadas en dife-rentes valores de concentracin srica de creatinina6,7.

La Acute Dialysis Quality Initiative propuso el sistemade clasificacin de la funcin renal denominado RIFLE paraclasificar a los pacientes con IRA6. El RIFLE establece 3categoras de disfuncin renal (riesgo, dano y fracaso) y2 desenlaces clnicos (prdida de la funcin y enferme-dad renal terminal) (tabla 1). Diversos estudios clnicos handemostrado la correlacin de las diferentes categoras conel pronstico de pacientes crticos, y su asociacin inde-pendiente con la mortalidad5---8. Las categoras representantambin estadios evolutivos, ya que el 56% de los pacientesque son clasificados como de riesgo progresan a otra cate-gora, y el 37% de los que presentan dano progresan a lacategora de fallo7.

Posteriormente, el Acute Kidney Injury Network (AKIN),conformado por la Acute Dialysis Quality Initiative y la Euro-pean Society of Intensive Care Medicine, propuso sustituirel trmino insuficiencia, que hace referencia a la prdida dela funcin de filtracin renal, por el trmino dano (injury)8.El AKIN defini el DRA como una alteracin estructural ofuncional o signos de dano renal, incluyendo cualquier alte-

racin en un test de orina o de sangre, o en una prueba de

imagen, de una duracin inferior a 3 meses8---10. Los criteriosdiagnsticos de IRA actuales se presentan en la tabla 1.

La adicin del criterio de una elevacin de 0,3 mg/dlse basa en resultados epidemiolgicos que demuestran unaumento del 80% en la mortalidad asociado a cambios enla concentracin de creatinina de 0,3 a 0,5 mg/dl9. Estehallazgo fue reproducido posteriormente en pacientes ven-tilados mecnicamente10,11.

No est claro si la modificacin de los criterios de RIFLEpropuesta por el AKIN ha cambiado sustancialmente la cla-sificacin de pacientes con DRA o ha mejorado la capacidadde predecir la mortalidad12.

Los criterios de estadificacin AKIN de la IRA per-miten definir 3 estadios de gravedad creciente que se



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Tabla 1 Comparacin de los criterios de clasificacin RIFLE y RIFLE modificado por AKIN

Clase Concentracin srica de creatinina Diuresis

RIFLE

Riesgo Incremento 1,5 Cr o disminucin del FG > 25% < 0,5 ml/kg/h 6 hDano Incremento 2 Cr o disminucin del FG > 50% < 0,5 ml/Kg/h 12 hFallo Incremento 3 Cr o disminucin del FG > 75% o Cr > 4 mg/dl < 0,3 ml/kg/h 24 h o anuria 12 hPrdida Prdida completa de funcin renal > 4 semEnfermedad terminal Prdida completa de funcin renal > 3 m

Estadio Concentracin srica de creatinina Diuresis

RIFLE modificado por AKINb

1 Incremento Cr basal 0,3 mg/dl o aumento del valor basal 150 a 200% en 48 h

< 0,5 ml/kg/h 6 h

2 Incremento Cr > 200 a 300% < 0,5 ml/kg/h 12 h3a Incremento Cr basal > 300% del valor basal o Cr 4 mg/dl con

incremento > 0,5 mg/dl< 0,3 ml/kg/h 24 h o anuria 12 h

AKIN: Acute Kidney Injury Network; Cr: concentracin srica de creatinina; DRA: dano renal agudo; FG: filtrado glomerular; RIFLE: riesgo(risk), dano (injury), fallo (failure), prdida de funcin (loss), enfermedad renal terminal (end stage renal disease).a Los pacientes que requieren terapia sustitutiva renal son incluidos en el estadio 3, independientemente del valor de la concentracin

de creatinina o de la diuresis.b De acuerdo con las guas Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO), la ventana temporal requerida para documentar un

aumento en la concentracin srica de creatinina de 0,3 mg/dl se mantiene en 48 h, mientras que el tiempo para el aumento del 50% esde 7 das, tal como se sugiri inicialmente en los criterios de RIFLE.Los criterios KDIGO solo utilizan cambios en la concentracin srica de creatinina y en la diuresis para la estadificacin del DRA, perono considera cambios en el filtrado glomerular, con la excepcin de ninos menores de 18 anos (ver texto).De acuerdo con los criterios KDIGO, el DRA se estadifica en estadio 1, estadio 2 o estadio 3, siguiendo los criterios de AKIN.

corresponden con las categoras de riesgo (risk), dano(injury), y fallo (failure) de la clasificacin RIFLE, eliminn-dose las categoras de prdida (loss) y estadio terminal (endstage), los cuales son definidos como desenlaces.

Finalmente, las recientemente publicadas guas KidneyDisease Improving Global Outcome (KDIGO) para el trata-miento de la IRA han incluido una definicin revisada deDRA manteniendo los criterios de estadificacin del AKIN13

(tabla 1). La ventana temporal requerida para documen-tar un aumento en la concentracin srica de creatininade 0,3 mg/dl se mantiene en 48 h, mientras que el tiempopara el aumento del 50% es de 7 das, tal como se sugiriinicialmente en los criterios de RIFLE. Para la estadifica-cin del DRA, los criterios KDIGO solo utilizan cambios en laconcentracin srica de creatinina y en la diuresis, pero nocambios en el filtrado glomerular, con la excepcin de ninosmenores de 18 anos, en los cuales se incluye como crite-rio una disminucin aguda del filtrado glomerular estimadoa < 35 ml/min/1,73 m2 de superficie corporal como criteriopara el estadio 3. De la misma forma que para los criteriosde RIFLE y de AKIN, el enfermo deber ser clasificado deacuerdo con los criterios asociados con el estadio de danoms avanzado.

De acuerdo con los criterios KDIGO, el DRA se estadificade la siguiente forma:

- estadio 1, aumento de 1,5-1,9 veces de la concentracinsrica de creatinina o aumento absoluto de 0,3 ml/dl odiuresis < 0,5 ml/kg/h durante 6-12 h;

- estadio 2, 2,0-2,9 veces aumento de la concentracinsrica de creatinina o diuresis < 0,5 ml/kg/h durante 12 h;

- estadio 3, aumento 3 veces la concentracin sricade creatinina o concentracin 4 mg/dl o diuresis< 0,3 ml/kg/h 24 h, o anuria durante 12 h o inicio detratamiento renal sustitutivo o (en pacientes < 18 anosde edad) disminucin del filtrado glomerular estimado< 35 ml/min/1,73 m2 de superficie corporal.

Aun cuando las nuevas definiciones y la propuesta de loscriterios RIFLE y, quiz, AKIN suponen avances indudablespara establecer el diagnstico y el pronstico del DRA,estas definiciones utilizan variables (la concentracin sricade creatinina y la diuresis) que estn sujetas a seriaslimitaciones (vide infra), lo cual ha motivado el estudio deotros biomarcadores de mayor sensibilidad y especificidadpara establecer el diagnstico y pronstico del DRA.

Concentracin srica de creatinina y urea:ventajas y limitaciones

La concentracin srica de creatinina es til como marcadordel filtrado glomerular, ya que la creatinina es un solutoque se filtra libremente a nivel glomerular y posee escasomanejo tubular. Sin embargo, el uso de la concentracinsrica de creatinina como indicador de la funcin renalest sujeto a limitaciones, ms evidentes en pacientescrticos. Primero, la concentracin srica de creatininano es un marcador sensible ni precoz de disfuncin renal,ya que requiere una disminucin de al menos el 50% delfiltrado glomerular para que se detecte un incrementoen la concentracin srica de creatinina14. Segundo, enpacientes que no se encuentran en estado de equilibrio, laconcentracin srica de creatinina puede ser baja mientras




el filtrado glomerular real se encuentra muy reducido, yaque no ha habido tiempo para que la creatinina se acumule.Tercero, la cada del filtrado glomerular se acompana deun aumento de la secrecin tubular proximal de creatinina,que inicialmente logra mantener los valores sricos decreatinina. Cuarto, la concentracin srica de creatinina nodepende nicamente del filtrado glomerular, sino tambinde otras variables, como (a) la masa muscular, que habi-tualmente se halla disminuida en los pacientes crticos; (b)la funcin heptica, responsable de su metabolismo; y (c)el volumen de distribucin, frecuentemente aumentado encondiciones de respuesta inflamatoria sistmica. La con-centracin srica de creatinina depende, pues, de mltiplesvariables, que tambin incluyen, p. ej., edad, sexo, dieta,metabolismo muscular, medicacin e hidratacin.

Al igual que sucede con la creatinina, la concentra-cin srica de urea no es un marcador especfico delfiltrado glomerular. Puede aumentar en ciertas condicionesen presencia de una funcin renal normal, como el trata-miento con corticoides, la hemorragia digestiva y la dietahiperproteica14.

Diuresis

La diuresis es utilizada como parmetro indicativo delestado hemodinmico y de la funcin renal. La presenciade oligoanuria tiene alto valor predictivo positivo de insufi-ciencia renal y constituye un marcador de mal pronstico enlos pacientes crticos. Por otro lado, en los pacientes crticosla oliguria aparece antes que los cambios en la concentra-cin srica de creatinina y permite un diagnstico precozdel DRA. Asimismo, la oliguria se asocia a una mayor mor-talidad independientemente de la concentracin srica decreatinina.

Sin embargo, el grado de oliguria no presenta corre-lacin con la gravedad del dano renal. Un gasto urinarionormal no descarta la presencia de DRA, ya que muchospacientes presentan una forma no oligrica de DRA. Por otrolado, muchas intervenciones realizadas en la UCI (p. ej..,administracin de diurticos, resucitacin con fluidos, admi-nistracin de dopamina) afectan a la diuresis sin modificarnecesariamente la funcin renal12,14.

Marcadores de dano renal agudo

La disponibilidad de un biomarcador de DRA puede facilitar(i) la deteccin precoz del dano renal, permitiendo as untratamiento que posiblemente prevenga la progresin haciacategoras ms avanzadas de disfuncin renal; (ii) la dis-tincin entre los diferentes tipos de DRA (prerrenal, renal,obstructivo); (iii) la estratificacin del riesgo; (iv) la monito-rizacin de la respuesta al tratamiento; y (v) la prediccin dela respuesta al tratamiento. El biomarcador ideal debe sersensible, especfico, precoz, no invasivo, predictivo, indica-tivo del lugar de la lesin, pronstico y econmico.

Con estos objetivos, se han estudiado en los ltimos anosdiversas molculas detectables en la sangre o en la orina.Entre los biomarcadores sricos se encuentra cistatina C,neutrophil gelatinase-associated lipocallin (NGAL) y cidorico. Los biomarcadores urinarios se clasifican en:

(1) enzimas liberadas por las clulas tubulares danadas(fosfatasa alcalina, - glutamiltranspeptidasa, alanin-aminopeptidasa, Ala-(Leu-Gly)-aminopeptidasa,fructosa-1-6-bifosfatasa, isoenzimas de la glutatin-S-transferasa y , N-acetil--D-glucosaminidasa);

(2) molculas de bajo peso molecular que se expresan en elDRA (-1-microglobulina, -2-microglobulina, protenaligadora del retinol, cistatina C, protena ligadora de laadenosindeaminasa);

(3) protenas especficamente producidas en el rinn encondiciones de DRA (protena rica en cistena 61, NGAL,KIM-1, citocinas y quemocinas como Gro-, IL-18);

(4) protenas estructurales y funcionales tubulares (actinaF, intercambiador Na+/H+ isoforma 3);

(5) marcadores de filtrado glomerular (pro-ANP, cistatinaC)15.

En la presente revisin analizaremos la evidencia sobrela posible utilidad clnica de los biomarcadores de DRA msestudiados.

Cada uno de ellos posee diferentes propiedades comobiomarcador (p. ej., aumentar la sensibilidad del diag-nstico, predecir el pronstico, etc.). Por otro lado, seha propuesto que el uso de un panel de varios biomar-cadores puede mejorar sus propiedades individuales. Porejemplo, en una revisin sistemtica de la literatura seencontraron 25 estudios que reunan criterios de buenacalidad metodolgica15. Cistatina C srica, IL-18 urinaria,y KIM-1 urinaria, tuvieron un buen comportamiento parael diagnstico diferencial de DRA establecido. Cistatina Csrica y NGAL, IL-18, glutatin-S-transferasa-, -glutatin-S-transferasa urinarios tuvieron un buen comportamientopara el diagnstico precoz de DRA. NGAL fue un buen pre-dictor de la necesidad de terapia de reemplazo renal16.N-acetil--D-glucosaminidasa, KIM-1, IL-18 urinarios, fueronms tiles para la prediccin de la mortalidad en el DRA.

Cistatina C

La cistatina C es una protena producida por todas las clu-las nucleadas del organismo, que pertenece a la superfamiliade inhibidores de cistein-proteinasas. En condiciones fisio-lgicas, la cistatina C se filtra libremente (debido a su bajopeso molecular) ya que no se une a protenas, y es reab-sorbida en el tbulo proximal, donde sufre catabolismo15.Por tanto, el aumento de la concentracin urinaria de cis-tatina C indica dano tubular renal17. En condiciones en quedisminuye el filtrado glomerular la concentracin srica decistatina tambin aumenta18.

Sin embargo, los niveles sricos de cistatina C noson especficos de dano renal, pues se encuentranelevados en enfermos ancianos, en varones, obesidad, taba-quismo, alteraciones de la funcin tiroidea y tratamientoinmunosupresor19.

Los estudios sobre la capacidad de la concentracinsrica de cistatina C para predecir el desarrollo de DRAhan conducido a resultados discrepantes. En pacientescrticos con riesgo de desarrollar DRA, la elevacin de laconcentracin srica de cistatina C se asoci al desarrollode DRA, y precedi a la elevacin de la concentracinsrica de creatinina en 1-2 das20. En otro estudio, la




0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 12 24 36 48 60 72 84 96

NGAL

IL-18

Mb

Troponina

CK-MB

horas horas

Figura 1 Esquema del curso temporal de 2 biomarcadores de dano renal agudo (NGAL e IL-18) en comparacin con los cambiosen el tiempo de biomarcadores conocidos de dano miocrdico.

concentracin srica de cistatina C predijo el desarrollode DRA en un anlisis univariante (rea bajo la curva ROC0,80)21. En enfermos sometidos a ciruga cardaca, losniveles sricos de cistatina C en el momento del ingreso enla UCI predijeron el desarrollo de DRA as como la necesidadde terapia sustitutiva renal y la mortalidad22.

En un estudio en enfermos crticos, la concentracin uri-naria de cistatina C se asoci con el diagnstico de sepsis oDRA, as como con la mortalidad23. En un metaanlisis de 19estudios en poblaciones heterogneas de pacientes (cirugacardaca, pediatra, UCI) la concentracin srica de cista-tina C predijo el desarrollo de DRA (odds ratio [OR] 23,5,intervalo de confianza del 95% 14,2-38,9), siendo de menorutilidad la concentracin urinaria24.

Interleucina 18

La IL-18 es una citocina proinflamatoria de la familia de la IL-1, producida en monocitos, macrfagos y clulas tubularesproximales. Su concentracin urinaria en pacientes con danopulmonar agudo predice el desarrollo de DRA en 24 h y enun anlisis multivariante se asoci con la mortalidad25.

En un reciente estudio en 101 pacientes con DRA y nece-sidad de terapia sustitutiva renal, la concentracin srica deIL-18 se asoci con la mortalidad tras ajustar para el APACHEIII26. En otro estudio en 137 pacientes peditricos crticos,la concentracin urinaria de IL-18 present una correlacinsignificativa con el grado de gravedad del DRA27. En pacien-tes no spticos, la concentracin urinaria de IL-18 aument2 das antes de que se apreciase un incremento de la con-centracin srica de creatinina, era capaz de predecir eldesarrollo y la duracin del DRA en el primer da de UCI, yse asoci con la mortalidad de forma independiente al scoreRIFLE peditrico27.

En un reciente metaanlsis que incluy 18 estudios sobreel valor de la concentracin urinaria de IL-18 para el diag-nstico de DRA de diferentes causas (cirguga cardaca,contraste intravenoso, en urgencias, o en la UCI)28 se encon-tr que la OR diagnstica para DRA era de 4,22 (intervalode confianza del 95% 2,90-6,14; con una sensibilidad y unaespecificidad de 0,58 y 0,75 respectivamente). El valor diag-nstico de la IL-18 urinaria era mayor en ninos que enadultos28.

La concentracin urinaria de IL-18 presenta un curso tem-poral (fig. 1), teniendo un incremento inicial a las 4-6 h y unaconcentracin mxima a las 12 h, permaneciendo elevada48 h aproximadamente26---29.

Kidney injury molecule-1

KIM-1, tambin denominada receptor celular del virus dela hepatitis A, o T cell immunoglobin and mucin-containingmolecule (TIM-1), es una glucoprotena transmembrana,cuya expresin es mnima en condiciones normales ymuy elevada tras la isquemia renal en la rata30. KIM-1participa en el proceso de regeneracin tras el danoepitelial, y en la eliminacin de clulas muertas en la luztubular31. La prdida del ribete en cepillo de las clulastubulares en el dano renal incluye al dominio extracelularde KIM-1, con el consiguiente incremento de su concentra-cin en la orina. La concentracin urinaria de KIM-1 se hapropuesto como un biomarcador de dano tubular proximal32.

Los niveles urinarios de KIM-1 se encuentran ms elevadosen los casos de DRA debidos a isquemia que en los casos debi-dos a otras causas32. KIM-1 se relaciona en enfermos crticoscon la gravedad de la enfermedad, la necesidad de tera-pia sustitutiva renal y la mortalidad33. Varios estudios handemostrado la utilidad de la concentracin urinaria de KIM-1 para predecir el desarrollo de DRA en pacientes sometidosa ciruga cardaca34.

En una reciente revisin sistemtica35, se analizaron 8artculos en los que se compararon enfermos con DRA conenfermos sin DRA. La concentracin de KIM-1 aument signi-ficativamente 2 h tras la ciruga cardaca. Tambin aumenten pacientes con DRA establecido, particularmente si pre-sentaban necrosis tubular aguda. Sin embargo, la asociacincon la necesidad de terapia sustitutiva renal o con la mor-talidad fue dbil.

Neutrophil gelatinase-associated lipocalin

NGAL es una pequena protena de 178 aminocidosque pertenece a la superfamilia de las lipocalinas, queconsta de 20 protenas. Estas protenas comparten unaestructura en barril beta que forma un cliz que se uney transporta una serie de protenas de bajo peso molecu-lar que definen la actividad biolgica de cada lipocalina.Ejemplos son la protena ligadora del retinol, que transportavitamina A, o la lipocalina 1-microglobulina, que metabo-liza el grupo heme. NGAL se descubri inicialmente comouna protena unida a la gelatinasa de los neutrfilos, donderepresenta una de las protenas de los grnulos secundarios(ver referencia de Haase et al.36).

Las bacterias producen siderforos que se unen alhierro extracelular. La NGAL es afn por los siderforos, y




el complejo NGAL-siderforo interacciona con receptoresespecficos de membrana y es internalizado en la clula,aumentando as la concentracin intracelular de hierro. LaNGAL previene el crecimiento de bacterias que dependende los siderforos para mantener su aporte de hierro. Portanto, la NGAL es un componente crtico de la inmunidadinnata.

NGAL se expresa en niveles muy bajos en diferentes teji-dos, como el rinn, la trquea, los pulmones, el estmago, oel colon, y su expresin aumenta marcadamente en la infla-macin. Por tanto, constituye un biomarcador de activacinleucocitaria sistmica, siendo considerado un reactante defase aguda. Su funcin especfica no est del todo aclarada,habindose descrito un papel protector renal, demostradoen estudios animales de DRA por isquemia-reperfusin, ascomo una funcin bacteriosttica37,38. Existen diversas for-mas moleculares de NGAL, siendo la forma monomricala sintetizada principalmente por las clulas tubulares yla dimrica la liberada por los neutrfilos. Los distintosensayos existentes se dirigen a diferentes formas mole-culares, lo cual podra explicar, al menos en parte, ladiversidad de hallazgos en los trabajos publicados en laliteratura39.

NGAL se filtra libremente y se reabsorbe a nivel tubularproximal por endocitosis. La lesin del epitelio tubular pro-ximal altera su reabsorcin. Por otra parte, en condicionesde dano renal, la expresin de NGAL en el epitelio tubulardistal aumenta, particularmente en la rama ascendente delasa de Henle y en el tbulo colector. La concentracin urina-ria de NGAL aumenta en condiciones de dano tubular, tantopor una menor reabsorcin como por una mayor liberacin ala luz tubular, indicando dano tubular tanto proximal comodistal.

NGAL constituye un marcador precoz de dano renal, yaque su concentracin srica se eleva a las 2 h del dano yprecede 24 h al incremento de la concentracin srica decreatinina. Su concentracin urinaria y srica tambin seencuentran elevadas en otras condiciones, como la infeccindel tracto urinario y la enfermedad renal crnica40.

NGAL es uno de los biomarcadores de DRA ms inten-samente estudiados, sumando varios miles los pacientesestudiados en diferentes estudios36, los ms representativosde los cuales son revisados aqu.

Ciruga cardaca

La concentracin urinaria y plasmtica de NGAL serelaciona ntimamente con el desarrollo de DRA enpacientes sometidos a ciruga cardaca. En 16 de 81 pacien-tes adultos sometidos a ciruga cardaca que desarrollaronDRA, la concentracin de NGAL urinario tras la intervencinquirrgica predijo el desarrollo de DRA con una sensibili-dad del 81%, una especificidad del 48% y una exactitud del58%41. En un estudio en 196 ninos sometidos a ciruga car-daca, 99 de los cuales desarrollaron IRA (definida como unaumento 50% del valor basal de la concentracin basalde creatinina), los niveles de NGAL urinario aumentaron 15veces 2 h tras la intervencin (rea bajo la curva ROC 0,95,sensibilidad del 82% y especificidad del 90%), mientras queel diagnstico de acuerdo con el criterio de la concentracinde creatinina se demor 2-3 das42.

En otro estudio en 879 pacientes adultos, 75 de los cua-les presentaron DRA (definido como un aumento 50% dela concentracin basal de creatinina), el NGAL plasmticomedido tras la intervencin presentaba una sensibilidad del39% y una especificidad del 81% para el diagnstico de DRA43.Finalmente, en 1.219 adultos la concentracin plasmticade NGAL mejor la capacidad predictiva del modelo clnico(rea bajo la curva ROC de 0,69 a 0,75)44. La sensibilidad,pues, de la concentracin plasmtica de NGAL para el diag-nstico de DRA fue ms limitada en estos estudios44,45.

Pacientes crticos

En general, debido a que NGAL se libera en condiciones deinflamacin sistmica, las propiedades de NGAL para prede-cir el desarrollo de DRA son peores en el grupo de enfermoscrticos en general, especialmente si presentan sepsis, conmejores propiedades asociadas a la medicin urinaria queplasmtica.

En pacientes peditricos en general, Zapitelli et al.45

demostraron en un grupo de 140 ninos crticos que la con-centracin urinaria de NGAL precedi al aumento de laconcentracin srica de creatinina en 2 das en los enfer-mos que desarrollaron DRA (rea bajo la curva ROC 0,79),pero no se demostr una asociacin con la gravedad del danorenal. La concentracin srica de NGAL en las primeras 24 hde ingreso en la UCI discrimin a ninos sanos, con sndromede respuesta inflamatoria sistmica, con sepsis y con shocksptico, y la concentracin era mayor en los casos con DRAque sin DRA46.

En enfermos adultos, se ha demostrado en un grupoheterogneo de 451 pacientes crticos que la concentracinurinaria de NGAL a las 24 y a las 48 h se relacionaba deforma moderada con el diagnstico de DRA: la mediana de laconcentracin urinaria de NGAL era mayor en los no supervi-vientes, y era tambin mayor en pacientes que necesitarontratamiento renal sustitutivo47. En 307 pacientes adultosingresados en una UCI quirrgica la concentracin plasm-tica de NGAL en el momento del ingreso en dicha unidad eraun buen marcador de desarrollo de DRA en las siguientes48 h (rea bajo la curva ROC 0,78) y de la necesidad de tra-tamiento renal sustitutivo (rea bajo la curva ROC 0,82)48.En otro estudio en enfermos crticos, no se demostr que laconcentracin urinaria o plasmtica de NGAL en el momentodel ingreso en la UCI fuera superior al clculo del filtradoglomerular basado en la concentracin srica de creatininapara predecir el desarrollo de DRA. Sin embargo, la NGALmejor las propiedades del modelo predictivo que incluavariables clnicas y el filtrado glomerular49.

La relacin de la NGAL con la respuesta inflamatoria yla sepsis puede empeorar sus caractersticas como biomar-cador de DRA, cuyo principal factor de riesgo es la sepsis.Bagshaw et al.50 encontraron que la concentracin urinariay plasmtica de NGAL era mayor en casos de DRA de ori-gen sptico que en casos de DRA de origen no sptico. Sinembargo, en otro estudio se demostr que la concentracinplasmtica de NGAL no discrimin los casos de DRA de loscasos de shock sptico, mientras que la concentracin uri-naria preceda el desarrollo de DRA en las siguientes 12 h enlos casos de shock sptico51. Kmpers et al.52 encontraronen pacientes crticos que la concentracin srica de NGAL




era diferente en sujetos sanos, con SRIS, y con sepsis, y queexista una relacin con la mortalidad y con la gravedad delDRA.

En un metaanlisis de 24 estudios y 2.538 pacientes,Haase et al.53 analizaron las propiedades de la concentracinurinaria, srica o plasmtica de NGAL, bien dentro de las pri-meras 6 h tras el dano, bien en las 24-48 h que preceden aldiagnstico convencional de DRA. La OR de NGAL para prede-cir el diagnstico de DRA fue de 18,6 (rea bajo la curva ROC0,81, una sensibilidad del 76% y una especificidad del 85%).Los resultados eran ligeramente mejores para ninos que paraadultos. Las caractersticas de NGAL en casos de cirugacardaca era OR 13,1; rea bajo la curva ROC 0,77; sensi-bilidad y especificidad del 75 y 75%, respectivamente. Laconcentracin urinaria presentaba un valor predictivo lige-ramente superior a la concentracin plasmtica (rea bajola curva ROC 0,84 versus 0,77, respectivamente). NGAL secorrelacion con la necesidad de tratamiento renal sustitu-tivo (rea bajo la curva ROC 0,78), pero no con la mortalidadhospitalaria53.

Otras situaciones

La capacidad de la NGAL para predecir el desarrollo de DRAse ha estudiado tambin en pacientes en el departamentode urgencias. Nickolas et al.54 midieron la concentracin uri-naria de NGAL en 635 enfermos consecutivos, encontrandouna sensibilidad del 90% y una especificidad del 99% parapredecir el desarrollo de DRA (para un punto de corte deconcentracin srica de creatinina de 1,3 mg/dl). La con-centracin urinaria de NGAL discrimin tambin entre DRA yotras causas de elevacin de la concentracin srica de crea-tinina, como la insuficiencia renal crnica y la insuficienciarenal prerrenal54.

Trabajos recientes proponen a la NGAL como pre-dictor de la nefropata inducida por contraste55,56. Elincremento de la concentracin srica de NGAL a las 24 h delestudio angiogrfico es superior a los cambios en la concen-tracin srica de creatinina para predecir el desarrollo de laforma temprana de IRA inducida por contraste57. Asimismo,se ha demostrado una relacin entre la concentracin uri-naria de NGAL medida en el da del trasplante renal y eldesarrollo de disfuncin tarda del injerto58.

Debido a que la NGAL no es filtrada por la hemofiltracinveno-venosa continua, se ha propuesto que puede ser unmarcador de recuperacin de la funcin renal en pacientessometidos a tratamiento renal sustitutivo59.

Forma heptica de la protena ligadora decidos grasos

Las protenas ligadoras de cidos grasos (fatty-acid bindingproteins, FABP) son una familia de 9 protenas intracelu-lares transportadoras de cidos grasos de cadena larga,denominadas de acuerdo con el tejido donde fueron ini-cialmente descritas. Limitan el efecto oxidante sobre lasmembranas celulares de productos intermediarios txicos60.La forma heptica (L-FABP) se expresa en el hgado y, enmenor medida, en el rinn y en el intestino delgado. Enel rinn, la L-FABP se expresa en clulas del tbulo proxi-mal. Los niveles urinarios son indetectables en condiciones

normales, y se libera a la orina en condiciones de hipoxiapor disminucin del flujo sanguneo peritubular61.

La relacin entre la concentracin urinaria de L-FABP yel desarrollo de DRA se ha demostrado en pacientes some-tidos a ciruga cardaca62, pacientes con DRA inducido porcontraste63 y pacientes sometidos a trasplante heptico64.

En enfermos sometidos a ciruga cardaca, la concentra-cin urinaria de L-FABP y de NGAL era mayor en los 28 delos 77 pacientes que desarrollaron DRA, pero la capacidaddiscriminativa era modesta (rea bajo la curva 0,72 y 0,75,para L-FABP y NGAL, respectivamente, medidos a las 4 h,y 0,81 para la combinacin de ambas determinaciones)62.La medicin urinaria de L-FABP mostr una gran sensibili-dad mientras que la medicin de NGAL se caracteriz poruna gran especificidad, proponindose que un panel com-puesto de ambos parmetros podra ser apropiado para eldiagnstico de DRA62. De hecho, el uso de ambos biomar-cadores mejor la capacidad diagnstica de cada uno deforma individual y mejor la prediccin del riesgo de DRAen comparacin con un modelo basado solo en variablesclnicas.

En un grupo de 25 pacientes sometidos a trasplante hep-tico la concentracin de L-FABP urinario era mayor en losenfermos que desarrollaron DRA, pero la capacidad discri-minativa del NGAL urinario era mejor64. Por otro lado, laconcentracin urinaria de NGAL se eleva de forma ms tem-prana que la de L-FABP, como ha indicado un estudio en220 pacientes peditricos sometidos a ciruga cardaca65. Sinembargo, en otro estudio en 85 pacientes sometidos a ciru-ga cardaca66, el biomarcador que mostr una mayor reabajo la curva para el diagnstico de DRA fue la L-FABP urina-ria. La concentracin urinaria de este biomarcador antes yen las primeras 6 h tras la intervencin quirrgica se asocide forma independiente con el desarrollo de DRA66. Final-mente, en un grupo de 145 enfermos crticos con shocksptico complicado con DRA se ha demostrado que la con-centracin urinaria de L-FABP es mayor en no supervivientesen comparacin con supervivientes (rea bajo la curva ROC0,99)67.

Descubrimiento de nuevos biomarcadoresproteicos en grandes cohortes de pacientes:tissue inhibitor of metalloproteinase-2 einsulin-like growth factor-binding protein

Utilizando una metodologa rigurosa, basada en la bsquedade biomarcadores en una poblacin extensa de enfermoscrticos y en la posterior validacin en una cohorte dife-rente de pacientes, se ha sugerido la utilidad de la medicinde ciertas molculas con un objetivo no diagnstico sinode prediccin del riesgo61. Kashani et al.68 determinaron340 protenas en 522 pacientes adultos procedentes de 3cohortes diferentes de enfermos quirrgicos, con sepsis, ytrauma, encontrando que tissue inhibitor of metalloprotei-nase (TIMP)-2 e insulin-like growth factor-binding protein(IGFBP)-7 presentaban las mejores propiedades como pre-dictores de DRA moderado o grave (estadios KDIGO 2 o 3),medida por el rea bajo la curva ROC, en comparacin conotros biomarcadores como NGAL, KIM-1, IL-18, -GST y L-FABP urinarios, y cistatina C y NGAL plasmticos.




En un posterior estudio de validacin en 744 pacientescrticos sin DRA en el momento de la inclusin (Sapphire)68

se encontr que la combinacin de ambas determinaciones(TIMP-2 e IGFBP-7) en muestras obtenidas dentro de las pri-meras 24 h tras el ingreso en la UCI predeca el desarrollode DRA en las 12 h tras la obtencin de la muestra, con unrea bajo la curva ROC de 0,80.

TIMP-2 e IGFBP-7 son marcadores de progresin del ciclocelular en G1, y se encuentran implicados en la respuesta adiferentes estmulos, como inflamacin, radiacin UV, fr-macos, toxinas y dano celulare69,70. Se desconoce si estosbiomarcadores son tambin tiles para predecir la progre-sin y la recuperacin del dano renal.

Uso combinado de biomarcadores: beneficioadicional

En mltiples trabajos se plantea el beneficio adicional deluso combinado de ms de un biomarcador. Como ya se men-cion, la determinacin combinada de TIMP-2 e IGFBP-7predice el desarrollo de DRA en las 12 h siguientes68. Deigual manera, se plantea que la combinacin de NGAL, KIM-1e IL-18 podra ser til para detectar el dano en diferentesmomentos dado sus distintos perfiles temporales71.

Metabolmica

La metabolmica consiste en la evaluacin de todos losmetabolitos producidos por el organismo en una muestrade tejido o en un fluido orgnico. La metabolmica propor-ciona informacin completa sobre los procesos metablicosde la clula, a diferencia de la genmica, la transcript-mica o la protemica, que no informan sobre los productosde las reacciones metablicas. Los metabolitos identificadosincluyen productos del metabolismo intermediario, hormo-nas y otras molculas de senalizacin. Este perfil metablicopuede estudiarse mediante espectroscopia de resonanciamagntica o mediante espectrometra de masas. El espec-tro de todos los metabolitos obtenidos permite a travsde un anlisis multivariado crear un modelo matemticode prediccin de un diagnstico o de un desenlace, permi-tiendo el descubrimiento de biomarcadores diagnsticos opronsticos72.

Esta nueva herramienta se encuentra en desarrollo paraestablecer el diagnstico y el pronstico de condicionescomo la sepsis y el dano pulmonar agudo73,74. El papel dela espectroscopia de resonancia magntica y de la espec-trometra de masas para el diagnstico de DRA est siendoestudiado por diversos grupos75.

Perspectivas futuras

A pesar de los avances en la comprensin de la fisiopatolo-ga del DRA, la morbimortalidad de esta condicin continasiendo elevada. El uso de la concentracin srica de crea-tinina y de la diuresis como biomarcadores del DRA estsometido a numerosas limitaciones relacionadas con la faltade precocidad, especificidad y sensibilidad de estas varia-bles para el diagnstico de DRA. Se han propuesto nuevosbiomarcadores, cuya concentracin se eleva de forma ms

precoz en condiciones en las que disminuye el filtrado glo-merular. Sin embargo, en general carecen de especificidad.Es necesaria la bsqueda de biomarcadores que, a seme-janza de los biomarcadores de lesin miocrdica, presentenun satisfactorio perfil de precocidad y especificidad. El papelde otros abordajes como la metabolmica para establecerel diagnstico y el pronstico del DRA es prometedor perose encuentra an por definir.

La recomendacin sobre la utilizacin en la prctica cl-nica diaria, fuera de un entorno de investigacin, de algunode los biomarcadores revisados debera estar precedida porla demostracin de que el uso de una determinacin espec-fica mejora algn desenlace de inters. No es suficiente quecierto marcador se encuentre elevado en el DRA. El uso (yel coste asociado) se justificara si se lograra demostrar queesa determinacin mejora el tratamiento de los pacientes omodifica algn desenlace de inters (p. ej., tratamiento msprecoz, menor duracin del DRA o mejor supervivencia).

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

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Definicin y biomarcadores de dao renal agudo: nuevas perspectivasIntroduccinConcepto de dao renal agudoConcentracin srica de creatinina y urea: ventajas y limitacionesDiuresisMarcadores de dao renal agudoCistatina CInterleucina 18Kidney injury molecule-1Neutrophil gelatinase-associated lipocalinCiruga cardacaPacientes crticosOtras situaciones

Forma heptica de la protena ligadora de cidos grasosDescubrimiento de nuevos biomarcadores proteicos en grandes cohortes de pacientes: tissue inhibitor of metalloproteinase-2...Uso combinado de biomarcadores: beneficio adicionalMetabolmicaPerspectivas futurasConflicto de interesesBibliografa

Biomarcadores en Daño Renal Agudo

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