rEVISIN EN NEurocIENcIa

Biomarcadores de la depresinHctor J. Caruncho, Tania Rivera-Baltans

Departamento de Biologa Celular. Grupo de Investigacin BIOFARMA. Universidad de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela, A Corua, Espaa. correspondencia: Dr. Hctor J. Caruncho. Departamento de Biologa Celular. Grupo de Investigacin BIOFARMA. Universidad de Santiago de Compostela. E-15782 Santiago de Compostela (A Corua). Fax: +34 981 528 006. E-mail: hectorjuan.caruncho@usc.es Financiacin: Subvencionado por el proyecto SAF2007-62766 del MICINN. aceptado tras revisin externa: 17.03.10. cmo citar este artculo: Caruncho HJ, Rivera-Baltans T. Biomarcadores de la depresin. Rev Neurol 2010; 50: 470-6. 2010 revista de Neurologa

Introduccin. El retraso en la accin de los antidepresivos y el porcentaje de pacientes no respondedores a los mismos da lugar al inters en el desarrollo de biomarcadores de eficacia teraputica en depresin, pero es tambin importante desarrollar biomarcadores asociados a predisposicin, diagnstico y prognosis. Objetivos. Analizar de forma breve lo que se conoce de los principales biomarcadores genticos, moleculares y bioqumicos de la depresin validados en la actualidad, y reflexionar sobre el presente y futuro de este campo de investigacin. Desarrollo. Entre los biomarcadores de la depresin ms repetidamente validados estn la disminucin del transportador de serotonina en plaquetas y linfocitos, la hipercortisolemia, la hipocolesteremia, la disminucin del factor neurotrfico derivado del cerebro, la disminucin de la fosforilacin de la protena CREB y el aumento de interleucina 6. Conclusin. Algunos biomarcadores de farmacogentica de los antidepresivos ya son prcticamente una realidad; la siguiente etapa se centrar en desarrollar biomarcadores de procesos fisiopatolgicos que correlacionen con aspectos de importancia clnica en la depresin. Palabras clave. Antidepresivos. BDNF. Cortisol. Transportador de serotonina.

IntroduccinLa depresin mayor es una enfermedad de elevada prevalencia y etiopatogenia desconocida. Se trata de un trastorno psiquitrico discapacitante caracterizado por una alteracin del estado de nimo que impregna todos los niveles de funcionamiento de la persona, acta con cierta independencia de la propia voluntad y disminuye la capacidad de reaccin ante sucesos [1]. Hasta un 21% de la poblacin adulta presenta un episodio de depresin mayor a lo largo de su vida y la incidencia anual se sita por encima de 175/10.000 habitantes [2]. Ello supone un gasto social y econmico muy elevado, no slo por la alta prevalencia, sino porque en la mayora de los cuadros clnicos la presencia de estados depresivos es persistente [3]. El tratamiento principal de eleccin lo constituye la medicacin antidepresiva, incluyendo los antidepresivos tricclicos y los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina o noradrenalina [4]. Sin embargo, su eficacia slo alcanza el 60-70% de los pacientes, mientras que tan slo el 56% de stos sigue cumpliendo el tratamiento a los tres meses de su inicio [5]. Esta falta de cumplimiento se relaciona con el perodo de latencia que se observa en los antidepresivos antes de que empiecen a resultar efectivos, a sus efectos secundarios y a las interac-

ciones con otras medicaciones, lo que supone una limitacin importante. A pesar de que las causas de la depresin no se conocen con certeza todava, se han identificado factores biolgicos, sociales y psicolgicos que parecen asociarse de forma estrecha con su etiologa y desarrollo, los cuales podran ofrecer una serie de medidas objetivas que permitan, junto con los instrumentos clnicos, establecer diagnsticos tempranos de la enfermedad, ajustar el tratamiento a lo largo del curso y realizar diagnsticos precisos de subtipos de depresin, es decir, posibilitar un tratamiento ms individualizado [6].

ObjetivoEl propsito de la presente revisin es analizar de forma breve lo que se conoce sobre los biomarcadores ms significativos de la depresin y discutir qu posibles implicaciones pueden tener en su diagnstico y tratamiento.

Bsqueda de marcadoresLos biomarcadores representan caractersticas del organismo que pueden medirse y evaluarse de for-

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ma objetiva, obteniendo informacin sobre procesos biolgicos normales, procesos patolgicos o respuestas a un tratamiento [7]. El inters en la bsqueda de marcadores biolgicos de la depresin ha crecido mucho en las ltimas dcadas. En un primer momento, el estudio de las caractersticas biolgicas en los trastornos mentales se centraba en el nivel de concentracin de neurotransmisores y sus metabolitos o precursores. Ms tarde, la atencin se desplaz a los sistemas receptores. Finalmente, desde los aos noventa, el inters se centra en los procesos intracelulares y los cambios relacionados con el curso de la enfermedad y el tratamiento psicofarmacolgico. El conjunto de biomarcadores indicadores de trastornos mentales y de prediccin de respuestas teraputicas se centra en las caractersticas celulares, neuroqumicas, neuroendocrinas, genticas y neuroinmunolgicas, que en algunos casos pueden medirse en sangre perifrica [8]. Existen tres grandes vas de aproximacin a la bsqueda de marcadores de enfermedades mentales: Genmica. El genotipado de gran cantidad de polimorfismos en la poblacin permite un avance en el estudio de la vulnerabilidad gentica asociada a las enfermedades. El uso de endofenotipos (caracterstica fcilmente medible a nivel molecular o de comportamiento, que puede relacionarse con diferentes tipos de un trastorno, como los subtipos de esquizofrenia) puede facilitar el descubrimiento de la influencia de factores genticos en la fisiopatologa de los trastornos mentales y, por tanto, sugerir nuevas estrategias de intervencin-prevencin [9]. Sin embargo, los estudios genmicos per se no parecen ser suficientes para mejorar notablemente el diagnstico y las opciones teraputicas en los trastornos mentales. Debido al corte y empalme alternativo y a las modificaciones postraduccionales, un solo gen puede codificar para varios productos de expresin. Por tanto, es necesario tambin conocer los productos de la expresin gnica (protenas) y las redes complejas de interaccin entre stas. Protemica. Consiste en el estudio y comparacin de todas las protenas producidas por la clula. Utiliza espectrometra de masas de alto rendimiento para la identificacin de protenas que puede revelar los niveles de expresin de stas, su modificacin postraduccional y las interacciones proteicas. Las herramientas protemicas tienen la posibilidad de determinar de forma cuantitativa y cualitativa protenas en los patrones de tejido cerebral post mortem, lquido cefalorraqudeo o suero. Al comparar los perfiles

de protenas sanas en los estados sanos y la enfermedad, se ofrece una oportunidad para establecer biomarcadores especficos de diagnstico y pronstico. Metablomica. Consiste en el estudio de las molculas de pequeo tamao producidas por el metabolismo celular; normalmente se lleva a cabo en los fluidos biolgicos: sangre, orina, saliva, lquido cefalorraqudeo... [10]. Siguiendo estas vas de aproximacin, se han validado diversos biomarcadores de la depresin que resultan de alteraciones genticas, neuroqumicas o celulares, que se pueden utilizar en una mejor definicin de los diferentes niveles de la estructura clnica de esta enfermedad [11]. A continuacin describimos algunas de las principales alteraciones que se han validado como biomarcadores de depresin.

Factores neurotrficos y neurognesisEl desarrollo y mantenimiento del sistema nervioso de los vertebrados requiere del continuo funcionamiento de un nmero de protenas conocidas como neurotrofinas. Se ha demostrado que en el cerebro adulto tiene lugar una proliferacin y maduracin de neuronas en lugares discretos, incluyendo el hipocampo y la regin subventricular estriatal. La exposicin a sustancias psicotrpicas o factores estresantes media en este proceso de neurognesis adulta, regulando la expresin y funcin de cascadas de factores de crecimiento, lo que sugiere el posible papel de la neurognesis en la fisiopatologa de la depresin y otros trastornos del estado de nimo [12,13]. Entre los factores neurotrficos determinantes est el factor neurotrfico derivado del cerebro (BDNF), cuyos niveles se ven reducidos en la depresin. Su papel fisiolgico consiste en estimular el desarrollo y estabilizacin de las conexiones entre neuronas. El BDNF influye en los niveles de expresin de reelina, una molcula de la matriz extracelular que desempea un papel importante en los procesos de plasticidad neural en centros crticos para el aprendizaje y la memoria, como el hipocampo y la corteza, al igual que en otros componentes del sistema lmbico, como la amgdala [14]. Adems, tanto el BDNF como el glutamato estn implicados en la regulacin de la plasticidad sinptica, neurognesis y supervivencia neuronal en el cerebro adulto. De hecho, ambas seales estn correguladas: el glutamato estimula la expresin del BDNF y ste aumenta el crecimiento y supervivencia de las neuronas glutamatrgicas [15]. Existen mltiples evidencias de la posible validez del BDNF como marcador biolgico

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de la depresin: se observan niveles reducidos de BDNF en sangre en pacientes depresivos, una correlacin negativa entre los niveles de BDNF en suero y las puntuaciones en la escala de Hamilton de pacientes con depresin, e incrementos en la expresin del BDNF en el giro dentado del hipocampo en sujetos tratados con antidepresivos en comparacin con controles sanos [16-19].

CREBLas diferentes clases de tratamientos a largo plazo en la depresin, incluyendo los inhibidores selectivos de la recaptacin de noradrenalina y serotonina, regulan tambin la expresin de la protena CREB (elemento de unin en respuesta a AMPc). De hecho, el nivel de medicin de fosforilacin de CREB en linfocitos T se ha relacionado con una adecuada respuesta farmacolgica [20,21]. Las proteincinasas PKA y PKC son fundamentales en el funcionamiento de CREB, la activacin de ambas est tambin implicada en la disminucin de CREB fosforilado en sujetos depresivos, y adems, el transportador de serotonina contiene sitios de fosforilacin para las proteincinasas PKC, PKA y PKG. Por ltimo, el tratamiento crnico con antidepresivos aumenta la produccin de AMPc intracelular (segundo mensajero en la cascada de CREB) debido a un aumento en la unin entre la protena Gs y la adenilciclasa. El aumento de AMPc podra aumentar la actividad de PKA, y sta, a su vez, reducir la actividad del transportador de serotonina [21,22].

tales como el incremento de la presin arterial y la supresin inmunolgica. Se sabe que en los pacientes con depresin mayor hay un aumento general de la actividad del eje hipotlamo-hipofisariocorticoadrenal. La presencia de niveles elevados de cortisol de manera permanente, a consecuencia de una respuesta de estrs sostenida, provoca un aumento sustancial en la recaptacin de serotonina, lo que reduce el nivel de serotonina en la hendidura sinptica. Ello podra ser corregido por los frmacos antidepresivos, pero no debemos olvidar que la eficacia de stos no se observa tras su administracin aguda, lo que lleva a pensar que su actividad teraputica no se debe solamente a la accin del frmaco sobre su diana, sino a cambios compensatorios que se producen a ms largo plazo. Niveles bajos de colesterol se han asociado con suicidios y trastornos del estado de nimo [28]. De hecho, hay una correlacin clara entre niveles bajos de colesterol y una alta puntuacin en la escala de Hamilton de sntomas depresivos [29]. Se ha destacado la importancia que las alteraciones lipdicas pueden tener en la etiologa de la depresin y se ha propuesto que una dieta rica en cidos grados poliinsaturados podra utilizarse conjuntamente con la medicacin antidepresiva en el tratamiento de la depresin [30].

Transportador y receptores de serotoninaLa hiptesis monoaminrgica de la depresin postula que la depresin se origina por una deficiencia en los sistemas serotoninrgico y noradrenrgico. Ensayos de unin han demostrado una importante disminucin del nmero de transportadores de dopamina en la membrana de plaquetas y linfocitos, lo que se considera como uno de los biomarcadores de depresin ms ampliamente demostrados [11]. Asimismo se ha sugerido que algunos compuestos con posible accin antidepresiva, como la nicotina, pueden ejercer sus efectos teraputicos mediante una accin indirecta sobre sistemas monoaminrgicos [31]. Es de inters destacar que numerosos estudios han obtenido evidencias de que podran existir diferencias en la actividad del transportador de serotonina (5-HTT) entre la depresin unipolar y bipolar [32-34]. Adems, el gen que codifica para el 5-HTT presenta en su regin promotora un polimorfismo (5-HTTLPR-s) que aumenta la vulnerabilidad de sufrir, dentro de un contexto estresante, un trastorno unipolar, pero no bipolar [35,36]. Ensayos de unin en membranas de distintas reas cerebrales tambin han demostrado alteraciones diferentes en la expresin de los transportado-

Cortisol y colesterolLa hipersecrecin de cortisol y la falta de normalizacin del test de supresin con dexametasona se han estudiado ampliamente en relacin con la depresin [23-27]. Este test constituye una de las pruebas ms relevantes sobre alteraciones en la regularizacin del sistema hipotlamo-pituitariocorticoadrenal. El 50% de los pacientes muestra no supresin de la secrecin de cortisol despus de la administracin de la prueba de dexametasona. La normalizacin de esta respuesta es un marcador que correlaciona con la eficacia del tratamiento antidepresivo. El cortisol tiene mltiples acciones, entre las que destaca el incremento de la respuesta fisiolgica al estrs. En situaciones estresantes se elevan los niveles de cortisol, los cuales conducen a una cadena de fenmenos que, en ltima instancia, proveen de inmediata energa al organismo. Sin embargo, cuando el cortisol se secreta de forma crnica, pueden producirse secuelas fisiolgicas

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res de serotonina y noradrenalina entre depresin bipolar y unipolar [37,38]. Por otro lado, se han intentado relacionar las diferencias sintomatolgicas entre ambos subtipos, principalmente la agitacin psicomotriz y el estado de nimo elevado, expansivo e irritable, con las bases neuroqumicas que las sustentan con el fin de poder establecer diferencias entre ambos subtipos y seleccionar el tratamiento ms adecuado. Parece que en la depresin bipolar la desinhibicin psicomotora est altamente ligada a la actividad catecolaminrgica, mientras que esto no se observa en la depresin unipolar [39]. Finalmente, dada la gran heredabilidad de los trastornos bipolares, el inters se ha centrado en encontrar aquellos genes o polimorfismos que puedan contribuir a la diferenciacin unipolar/bipolar. Aunque se han descrito mltiples factores genticos implicados, los efectos de stos son modestos hasta el momento [40]. Polimorfismos del gen que codifica para el transportador de la serotonina tambin se han asociado a una diferente respuesta al tratamiento con antidepresivos. Este gen presenta una variacin comn en su regin promotora que da lugar a dos polimorfismos funcionales, la forma corta s y la larga l. La forma l se asocia a una mayor expresin del transportador de serotonina y parece existir una asociacin entre la presencia de polimorfismos l y una mejor respuesta al tratamiento [41]. El aumento de los niveles del transportador de serotonina en plaquetas y linfocitos que se tiende a observar con el tratamiento antidepresivo tambin correlaciona con la mejora en las escalas clnicas de depresin [42,43]. Adems del transportador de serotonina, varios receptores serotoninrgicos tambin muestran cambios en depresin. El receptor 5-HT1A muestra una disminucin o ausencia de cambios en la depresin, mientras que no se han encontrado variaciones en los receptores 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E y 5HT4 [4446]. El receptor que actualmente est recabando ms inters es el 5-HT2A, tras encontrar una fuerte asociacin de este receptor con otros trastornos como la esquizofrenia y el trastorno bipolar [46]; ahora se estudian sus posibles variaciones en la depresin.

tamientos antidepresivos; adems, existen correlaciones negativas entre la duracin del episodio depresivo y los niveles de cido flico y vitamina B12 [47].

InterleucinasLos marcadores inmunolgicos de depresin a los cuales ms se ha prestado atencin son el aumento de los niveles en suero de las interleucinas 6 y 2R [48]. La interleucina 6 regula el sistema hipotlamo-hipofisario-corticoadrenal y su secrecin es estimulada por fenmenos estresantes fsicos o psicolgicos [49]. Aunque un estudio ha mostrado que su inyeccin intraperoneal da lugar a un aumento de los niveles cerebrales de triptfano y del metabolismo de la serotonina [50], lo que en principio no estara de acuerdo con las hiptesis clsicas de la depresin, otros experimentos han indicado que existe una correlacin inversa entre la produccin de interleucina 6 y los niveles de triptfano en pacientes con depresin [51].

Presente y futuro de los biomarcadores de la depresinComo hemos visto, existen una serie de alteraciones genticas, moleculares o bioqumicas que podran utilizarse como marcadores biolgicos de la depresin. Una revisin mucho ms completa es la recientemente escrita por Mssner et al [11] por encargo de la Federacin Mundial de Sociedades de Psiquiatra Biolgica. Tambin es de inters el libro editado hace unos meses por Pariante et al [52]. en el que se refleja una aproximacin a la investigacin traslacional de la neurobiologa de la depresin. En todo caso, cabe preguntarse en qu medida puede ser aplicable a la prctica clnica diaria el conocimiento de los distintos biomarcadores de la depresin a los que nos hemos referido. En buena lgica, lo que se querra en la prctica clnica sera la utilizacin de un test biolgico rpido (y de un coste asequible) que fuese de ayuda para realizar un diagnstico mejor y una eleccin teraputica adecuada, sobre todo teniendo en cuenta que el efecto antidepresivo de los frmacos de uso comn en este momento no se manifiesta de manera patente hasta varias semanas despus del comienzo de la medicacin, y considerando la existencia de un porcentaje importante de pacientes que no responden de manera adecuada a dicho tratamiento. En este sentido, estudios de polimorfismos genticos que puedan asociarse a una mejor o peor respuesta a un frmaco, o a un ajuste adecuado de

VitaminasOtros posibles biomarcadores de prognosis en depresin pueden ser los niveles de cido flico y la vitamina B12. Una dieta pobre de cido flico podra suponer un factor de riesgo en el desarrollo de una depresin grave, ya que se han relacionado los bajos niveles de cido flico y la pobre respuesta a los tra-

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su dosis, sern los que posiblemente lleguen a utilizarse en primer lugar en la prctica clnica [53-56]. El hecho de que varios de los biomarcadores enumerados se muestren como alteraciones diferentes en depresin unipolar o bipolar posibilita su utilizacin para llegar a un diagnstico ms preciso y acertado. De hecho, el inters podra radicar no slo en distinguir entre la depresin unipolar y bipolar, sino en poder diferenciar distintos subtipos en correlacin con las sintomatologas descritas en el Manual diagnstico y estadstico de los trastornos mentales, cuarta edicin-revisada (DSM-IV-R). Algunas de las cuestiones generales que se planteaban en el diseo de la quinta edicin (cuya publicacin est prevista para el ao 2012) incidan sobre estos temas, aunque muy probablemente tenga que esperarse a ediciones posteriores del DSM para que se reflejen en el mismo. Los biomarcadores de vulnerabilidad o predisposicin a la depresin, en realidad, representan el nmero de billetes de lotera comprados, teniendo en cuenta que el premio de sta sera el sufrir depresin mayor. Lo que queremos indicar es que los biomarcadores de vulnerabilidad constituyen marcadores de probabilidad, pero no patognmicos, de la depresin. Se puede entender que los mejores biomarcadores seran aquellos directamente relacionados con la etiopatogenia o, en un sentido mecanstico, con la fisiopatologa de la depresin. No es de extraar, por tanto, que numerosos trabajos se centren en el estudio de alteraciones de sistemas neuronales que sean el resultado de defectos genotpicos, de expresin gnica (cuantitativa o funcional), que puedan afectar a diversas redes nerviosas implicadas sobre todo en el control de lo que se conoce como cerebro emocional, principalmente el sistema lmbico en general y la amgdala en particular. Por ello, estamos estudiando (en animales de experimentacin, pero tambin en muestras de sangre de pacientes) las implicaciones del efecto de hormonas estresantes (p. ej., cortisol) en procesos de neurognesis y degeneracin neuronal en el hipocampo (en los que intervienen de manera importante el BDNF, la reelina, los niveles de fosforilacin de CREB y los niveles de xido ntrico), en correlacin con cambios en la expresin y el agrupamiento del transportador de serotonina, tanto en cerebro como en muestras de sangre perifrica, y con la reversin de estos cambios y del comportamiento depresivo tras la administracin de frmacos antidepresivos [57,58]. Este tipo de estudios (que implican un anlisis de los biomarcadores conocidos y tambin sobre

otras molculas) cada vez son ms numerosos y pretenden no slo aumentar nuestro conocimiento sobre los mecanismos neurobiolgicos de la depresin, sino que se centran de manera primordial en descubrir biomarcadores de depresin que puedan ser de utilidad clnica, para facilitar un mejor diagnstico y un mejor empleo del arsenal teraputico existente, en encontrar nuevas posibles dianas teraputicas y en desarrollar nuevos frmacos que acten sobre stas.

ConclusinSe han demostrado numerosas alteraciones genticas, moleculares y bioqumicas que posiblemente representen un componente esencial de los mecanismos neurobiolgicos de la depresin. El reto estriba en la validacin de algunas de estas alteraciones como posibles biomarcadores de la depresin y, sobre todo, en buscar una utilidad clnica de stos.Bibliografa1. 2. 3. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders IV-TR. Washington DC: American Psychiatric Press; 2000. Wong ML, Licinio J. Research and treatment approaches to depression. Nat Rev Neurosci 2001; 2: 343-51. Kessler RC, Birnbaum HG, Shahly V, Bromet E, Hwang I, McLaughlin KA, et al. Age differences in the prevalence and co-morbidity of DSM-IV major depressive episodes: results from the WHO world mental health survey initiative. Depress Anxiety 2009; Dec 27. [Epub ahead of print]. Tamminga CA, Nemeroff CB, Blakely RD, Brady L, Carter CS, Davis KL, et al. Developing novel treatments for mood disorders: accelerating discovery. Biol Psychiatry 2002; 52: 589-609. Stahl SM, Grady MM. Differences in mechanism of action between current and future antidepressant. J Clin Psychiatry 2003; 64: 13-7. Holtzheimer PE 3rd, Nemeroff CB. Emerging treatments for depression. Expert Opin Pharmacother 2006; 7: 2323-9. Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 89-95. Fisar Z, Raboch J. Depression, antidepressant and peripheral blood components. Neurol Endocrinol Lett 2008; 29: 7-28. Cannon TD, Keller MC. Endophenotypes in the genetic analyses of mental disorders. Annu Rev Clin Psychol 2006; 2: 267-90. Hnnerkopf R, Grassl J, Thome J. Proteomics: biomarker research in psychiatry. Fortschr Neurol Psychiatry 2007; 75: 579-86. Mssner R, Minoka O, Koutsilieri E. Saoud M, Ehlis A, Mller N, et al. Consensus paper of the WFSBP Task Force on Biological Markers: biological markers in depression. World J Biol Psychiatry 2007; 8: 141-74. Nibuya M, Takahashi M, Russell DS, Duman RS. Repeated stress increases catalytic TrkB mRNA in rat hippocampus. Neurosci Lett 1999; 267: 81-4. Kalueff AV, Gallagher PS, Murphy DL. Are serotonin transporter knockout mice depressed?: hypoactivity but no anhedonia. Neuroreport 2006; 17: 1347-51.

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Biomarkers of depressionIntroduction. The delay in the actions of antidepressants as well as the percentage of patients that do not respond to antidepressant treatment, give rise to a keen interest in the development of biomarkers of therapeutic efficacy in depression, but it is also of importance to work towards the development of biomarkers of vulnerability, diagnosis and prognosis of this disorder. Aims. To analyze what is known of the main genetic, molecular and biochemical biomarkers of depression already validated, and to discuss the present and future of this research field. Development. Among the most repeatedly validated biomarkers of depression are the decrease in serotonin transporter binding in platelets and lymphocytes, hypercortisolemia, hypocholesteremia, decrease in brain-derived neurotrophic factor, decrease in CREB phosphorylation, and an increase in interleukin 6. Conclusion. Some biomarkers related to the pharmacogenetics of antidepressants are already a reality, now the next step will be to develop biomarkers of pathophysiological processes that correlate with important clinical aspects of depression. Key words. Antidepressants. BDNF. Cortisol. Serotonin transporter.

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