Bovina Mastitis

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BOVINA MASTITIS: FRONTERAS EN INMUNOGENÉTICA Publicado el: 09/26/2014 Autor / s: Kathleen Thompson-Crispi 1 1,2, Heba Atalla2 1,2,3,4, Filippo Miglior 2,5, Bonnie Mallard 3 1,2 3 * (Departamento de Patología de la Universidad de Guelph, Guelph, Ontario 1 , Canadá, 2 Centro de Mejoramiento Genético de Ganado, Universidad de Guelph, Guelph, Ontario, Canadá, Departamento de Ciencias Biomédicas 3, de la Universidad de Guelph, Guelph, Ontario, Canadá, Departamento de Animal 4 y Aves de Ciencias de la Universidad de Guelph, Ontario , Canadá, 5 Red de Productos Lácteos del Canadá, Ontario, Canadá) Resumen La mastitis es una de las enfermedades más prevalentes y costosas en la industria láctea con pérdidas atribuibles a la reducción de la producción de leche, la leche descartada, sacrificio temprano, servicios veterinarios, y los costes laborales. Típicamente, la mastitis es una inflamación de la glándula mamaria más a menudo, pero no limitado a, la infección bacteriana, y se caracteriza por el movimiento de los leucocitos y proteínas de suero de la sangre al sitio de la infección. Contribuye a la calidad de la leche en peligro y la posible propagación de la resistencia a los antimicrobianos, si no se aplica astutamente tratamiento antibiótico. A pesar de la aplicación de las prácticas de gestión y métodos de selección genética, el control de la mastitis bovina sigue siendo insuficiente. Sin embargo, algunas estrategias genéticas novedosas recientemente se han demostrado para reducir la incidencia de la mastitis mediante el aprovechamiento de la capacidad natural de una vaca para hacer respuestas inmunes apropiadas contra los patógenos invasores.En concreto, el ganado lechero con respuestas inmunes mejoradas y equilibradas tienen una menor incidencia de la enfermedad, incluyendo la mastitis, y pueden ser identificados y seleccionados para el uso de la tecnología de alta respuesta inmune (HIR). La capacidad de respuesta inmune mejorada también

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mastitis tipos y microorganismo

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  • BOVINA MASTITIS: FRONTERAS EN

    INMUNOGENTICA

    Publicado el: 09/26/2014

    Autor / s: Kathleen Thompson-Crispi 1 1,2, Heba Atalla2 1,2,3,4, Filippo

    Miglior 2,5, Bonnie Mallard 3 1,2 3 * (Departamento de Patologa de la

    Universidad de Guelph, Guelph, Ontario 1 , Canad, 2 Centro de

    Mejoramiento Gentico de Ganado, Universidad de Guelph, Guelph, Ontario,

    Canad, Departamento de Ciencias Biomdicas 3, de la Universidad de

    Guelph, Guelph, Ontario, Canad, Departamento de Animal 4 y Aves de

    Ciencias de la Universidad de Guelph, Ontario , Canad, 5 Red de Productos

    Lcteos del Canad, Ontario, Canad)

    Resumen

    La mastitis es una de las enfermedades ms prevalentes y costosas en la

    industria lctea con prdidas atribuibles a la reduccin de la produccin de

    leche, la leche descartada, sacrificio temprano, servicios veterinarios, y los

    costes laborales. Tpicamente, la mastitis es una inflamacin de la glndula

    mamaria ms a menudo, pero no limitado a, la infeccin bacteriana, y se

    caracteriza por el movimiento de los leucocitos y protenas de suero de la

    sangre al sitio de la infeccin. Contribuye a la calidad de la leche en peligro y

    la posible propagacin de la resistencia a los antimicrobianos, si no se aplica

    astutamente tratamiento antibitico. A pesar de la aplicacin de las prcticas

    de gestin y mtodos de seleccin gentica, el control de la mastitis bovina

    sigue siendo insuficiente. Sin embargo, algunas estrategias genticas

    novedosas recientemente se han demostrado para reducir la incidencia de la

    mastitis mediante el aprovechamiento de la capacidad natural de una vaca para

    hacer respuestas inmunes apropiadas contra los patgenos invasores.En

    concreto, el ganado lechero con respuestas inmunes mejoradas y equilibradas

    tienen una menor incidencia de la enfermedad, incluyendo la mastitis, y

    pueden ser identificados y seleccionados para el uso de la tecnologa de alta

    respuesta inmune (HIR). La capacidad de respuesta inmune mejorada tambin

  • se asocia con la mejora de la respuesta a la vacunacin, el aumento de la

    calidad de la leche y el calostro. Desde la inmunidad es un importante rasgo

    de la aptitud, asociaciones beneficiosas con la longevidad y la reproduccin

    tambin se observan a menudo. Esta revisin destaca la regulacin gentica

    del sistema inmunolgico bovina y sus contribuciones vitales a la resistencia a

    enfermedades. Enfoques de seleccin gentica que actualmente se utilizan en

    la industria lechera para reducir la incidencia de la enfermedad son revisados,

    incluida la tecnologa HIR, la genmica para mejorar la resistencia a las

    enfermedades o la respuesta inmune, as como la inmunidad + TM lnea

    paterna. Se espera Mejorar la capacidad de respuesta inmune total del ganado

    para proporcionar resistencia a la enfermedad superior, aumentando el

    bienestar animal y calidad de los alimentos, mientras que el mantenimiento de

    los niveles de produccin favorables para alimentar a una poblacin creciente.

    1. Introduccin

    Mastitis, generalmente se define como la inflamacin de la glndula mamaria,

    es una enfermedad costosa y compleja asociada con la variable de origen, la

    gravedad y la evolucin en funcin del entorno, patgeno y anfitrin (De

    Vliegher et al, 2012;. Schukken et al, 2011). . La mastitis es causada cuando

    las bacterias patgenas entran en el ambiente estril de la glndula mamaria, a

    menudo como resultado de la interrupcin de las barreras fsicas como la teta,

    requiriendo las defensas del husped prontas y adecuadas para evitar la

    colonizacin y la enfermedad posterior patologa (Aitken et al., 2011; Sordillo

    et al., 1997). Mastitis causando patgenos se clasifican comnmente como el

    medio ambiente o contagiosa, aunque esta distincin recientemente se ha

    disputado (Zadoks, 2014). No obstante, en los patgenos ambientales

    generales se han agrupado para incluir coliformes como Klebsiella o

    Escherichia coli (E. coli) y estreptococos y son una de las principales causas

    de la mastitis clnica. Por otro lado, las clasificadas como patgenos

    contagiosos fcilmente puede propagarse de los cuartos infectados a otros

    barrios de la misma vaca, u otras vacas e incluyen Staphylococcus aureus (S.

    aureus) y Streptococcus agalactiae (Atalla et al, 2010b;. Bradley , 2002;

    Contreras y Rodrguez, 2011). Factores como la edad de la vaca, etapa de

    lactancia y de la historia puntaje de clulas somticas se sabe que influyen en

    la aparicin de la infeccin de mastitis (Kehrli, Jr. y Shuster, 1994; Steeneveld

  • et al., 2008). Los diversos agentes patgenos que pueden causar mastitis

    inducir diferentes respuestas inmunes en la glndula mamaria, y por lo tanto el

    anfitrin requiere respuestas a patgenos depende altamente especficos para

    la proteccin (Bannerman, 2009;. Wellnitz et al, 2011).

    Infecciones de mastitis se describen como subclnica o clnica. Mastitis

    subclnica es la presencia de infeccin sin inflamacin local que resulta en una

    ausencia de signos visuales (De Vliegher et al., 2012). Puede tratarse de casos

    transitorios de la inflamacin y la leche anormal, y si esto persiste durante ms

    de dos meses se denomina crnica. Mastitis clnica, por otro lado, es una

    respuesta inflamatoria que causa la leche visiblemente anormal. En el caso de

    mastitis clnica leve o moderada, los cambios en la ubre pueden incluir

    hinchazn, calor, dolor y enrojecimiento. Se denomina severa si la respuesta

    incluye afectacin sistmica como fiebre, anorexia y shock (Ballou, 2011;

    Zhao y Lacasse, 2008). La diversidad, as como la variacin en la prevalencia

    y abundancia de los organismos de mastitis causa, as como la variacin en las

    respuestas de acogida hacen mastitis una enfermedad compleja que sigue

    siendo una carga para la industria lctea.

    La glndula mamaria bovina est equipado con una barrera anatmica no

    inmune, y una pltora de mecanismos de defensa inmune mediada que

    incluyen las respuestas inmunes innatas y adaptativas. La inmunidad innata es

    relativamente no especfico con cintica rpida mientras que la inmunidad

    adaptativa ofrece una respuesta muy especfica con una cintica relativamente

    retardada (Borghesi y Milcarek, 2007).Las defensas del husped innatas

    dependen de los receptores de la lnea germinal codificada que reconocen

    estructuras conservadas expresadas por una amplia gama de microbios, y las

    defensas celulares y solubles temprano inducidas. Estas defensas naturales

    responden rpidamente a los microbios durante las primeras etapas de la

    infeccin y estn estrechamente integradas con el sistema inmune

    adaptativo. Las defensas del husped innatas de la glndula mamaria se han

    revisado extensamente en otro lugar (Sordillo y Streicher, 2002; Rainard y

    Riollet, 2006; Wellnitz y Bruckmaier, 2012). El sistema inmune adaptativo

    utiliza un repertorio diverso de receptores de antgeno especfico expresadas

    por B clonal ampliado y linfocitos T para regular o eliminar la seal

    provocada por eventos de reconocimiento. Adems, la respuesta inmune

  • adaptativa inducida tiene la capacidad de establecer la memoria especfica de

    antgeno para una respuesta rpida y aumentada con la exposicin posterior al

    mismo antgeno (Iwasak y Medzhitov, 2010). Por ejemplo, estos diversos

    componentes del sistema inmunolgico funcione en colaboracin tanto a nivel

    local y sistmicamente en un intento de controlar patgenos de mastitis

    especficos que invaden la glndula mamaria, pero los detalles de la respuesta

    es contingente sobre la etapa de la infeccin y la naturaleza del patgeno,

    como as como su interaccin con la gentica del husped.

    La interaccin entre los patgenos de mastitis y el sistema inmune del husped

    es complejo, ya que ambos tienen la capacidad de co-evolucionar para

    reconocer, responder y adaptarse a la otra. Como tal, los patgenos

    microbianos han desarrollado diversas estrategias para alterar y evadir las

    defensas del husped para poder sobrevivir. Es importante destacar que el

    sistema inmune del husped tambin es adaptativo y tiene un gran arsenal para

    controlar o eliminar la amenaza microbiana. Aun as, es ampliamente aceptado

    que la susceptibilidad de los individuos dentro de una especie dada difiere al

    mismo patgeno microbiano.Esta variabilidad en la interaccin husped-

    patgeno se controla por la inherente gentica del husped, incluyendo las

    respuestas inmunes innatas y adaptativas, en particular la memoria

    inmunolgica adquirida, as como la naturaleza del patgeno microbiano

    (Hermann, 2007).

    Mastitis causando-bacterianos patgenos a menudo se adapta bien al host

    bovina resulta en sntomas clnicos y, en ocasiones, la infeccin subclnica

    antes de que conduzcan a la cronicidad y persistencia en la glndula

    mamaria. Infecciones intramamarias persistentes se asocian frecuentemente

    con episodios clnicos recurrentes y aumentos a largo plazo en las clulas

    somticas de la leche recuentos. Cepas persistentes a menudo expresan

    conjuntos de genes que se relacionan con su adaptacin al medio intramamaria

    y permiten la supervivencia intracelular y la posterior modulacin de los

    mecanismos de defensa del husped (Atalla et al 2010a yb). Staphylococcus

    aureus y E. coli estn bien estudiados patgenos de mastitis en el contexto de

    la interaccin husped-patgeno y la elucidacin de sus genes, junto con genes

    de respuesta inmune de acogida, est lanzando nuevos estudios en genmica

    funcional (Hermann, 2007). Se espera Comprender datos de la secuencia y la

  • localizacin de los SNP funcionales tanto en el husped y patgeno para

    revelar las relaciones entre la funcin inmune y los genes relevantes que

    tienen el potencial para avanzar resistencia a patgenos especficos.

    El tratamiento de la mastitis se da en la premisa de que los costos de

    tratamiento sern compensados por aumentos de la produccin resultantes de

    la eliminacin de la infeccin. La mayora de las granjas han establecido

    programas de manejo de la mastitis e incluir estrategias como la terapia con

    antibiticos manada entera de rutina, el sacrificio de vacas afectadas

    crnicamente, despus del ordeo de pezones desinfeccin, as como

    garantizar el mantenimiento rutinario de las mquinas de ordeo (Bradley,

    2002; Zhao y Lacasse, 2008). Debido a los altos costos de tratamiento, prdida

    de ingresos debido a la leche descartada, la salud pblica y la preocupacin

    por el bienestar animal, sera ventajoso para el ganado lechero para resistir o

    montar respuestas inmunitarias eficaces para borrar la amplia variedad de

    patgenos causantes de mastitis.En el caso de la mastitis la capacidad de

    controlar o tolerar la infeccin sin llegar a despejar el patgeno, un fenmeno

    conocido como la resistencia o tolerancia (Bishop y Woolliam, 2014), no es

    suficiente teniendo en cuenta que los productos lcteos son consumidos por

    los seres humanos y se espera que sean libre de todos los agentes patgenos

    potencialmente dainos. El tratamiento antimicrobiano tiene el potencial de

    aumentar el riesgo de cepas resistentes a los antibiticos de las bacterias

    emergentes en el medio ambiente (Walsh y Fanning, 2008), aunque se ha

    sugerido que la evidencia cientfica no apoya la resistencia emergente en

    patgenos aislados de vacas lecheras (Oliver et al ., 2011). Sin embargo, otras

    estrategias de tratamiento no antibiticos estn claramente

    justificadas. Adems, la disminucin de la incidencia de mastitis contribuira a

    un mayor bienestar de los animales como signos severos se asocian con el

    dolor y el malestar de la vaca (Fitzpatrick et al., 2013).

    La mastitis es un problema que afecta a las vacas lecheras en todo el

    mundo; sin embargo, esta revisin se centrar en la situacin de la mastitis en

    los pases ms desarrollados econmicamente. Destacamos la regulacin

    gentica del sistema inmunolgico bovina y sus contribuciones vitales a la

    resistencia a enfermedades, en particular, la mastitis. Criterios de seleccin

    gentica actuales utilizados en la industria lechera para reducir la incidencia

  • de la enfermedad son revisados, incluida la tecnologa HIR; la Inmunidad

    +TM lnea paterna, as como la genmica para mejorar la resistencia a las

    enfermedades o la respuesta inmune.Mientras que las complejas interacciones

    del husped y el patgeno estn totalmente reconocidos son slo brevemente

    discutido aqu.

    2. Regulacin Gentica del Sistema Inmune

    Mecanismos de defensa del husped robustos, adecuados y oportunos son

    fundamentales para la eliminacin de bacterias pronta y prevencin de la

    mastitis y dao epitelial mamaria (Zhao y Lacasse, 2008).Las bacterias tienen

    un gran repertorio de factores de virulencia que se producen a concentraciones

    variables en funcin de la etapa de la infeccin (Bharathan y Mullarky, 2011),

    y estos factores de virulencia en parte determinan diferencias en la magnitud y

    duracin de las respuestas inmunes del husped. Adems, dada la diversidad

    de patgenos causantes de mastitis, es esencial para el host para tener una

    amplia gama de mecanismos de acogida de defensa personal como parte de su

    arsenal inmunolgico. Ambos se requieren las defensas del husped innata y

    adaptativa para proteger al husped de la infeccin. Defensas innata contra

    patgenos de mastitis son rpidos e incluyen el reclutamiento de neutrfilos a

    la glndula mamaria para facilitar la eliminacin de bacterias a travs de la

    fagocitosis, produccin de especies reactivas de oxgeno, pptidos

    antibacterianos, tales como la lactoferrina y la lactoglobulina -, y defensinas,

    lo que resulta en aumentos en el recuento de clulas somticas (Oviedo-Boyso

    et al, 2007;. Wellnitz y Bruckmaier, 2012).Clulas epiteliales mamarias se

    sabe que juegan un papel en la respuesta temprana a travs de la produccin

    de citocinas como la IL-8 y otros factores con actividad antimicrobiana

    (Strandberg et al., 2005, Brenaut et al., 2014). Si las bacterias sobreviven estas

    defensas innata del husped, se requieren respuestas inmunitarias adaptativas

    mediadas por clulas T y B para eliminar la infeccin (Schwarz et al.,

    2013). La respuesta inmune de ser un ideal que reconoce adecuadamente

    eptopos en el patgeno invasor para iniciar los mecanismos de limpieza

    rpidos y precisos, manteniendo consecuencias patolgicas mnimos. En

    algunas situaciones, tales como el uso de experimentos in vitro o in vivo

    lipopolisacrido desafo para medir las respuestas inflamatorias de la especie

    bovina, en particular IL-8, han sealado que las vacas con ms bajos de IL-8

  • respuestas tuvieron una recuperacin ms rpida en trminos de recuento de

    clulas somticas y la produccin de leche que las que con alta produccin de

    IL-8 (Kandasamy et al., 2011). Esto puede relacionarse con una respuesta

    inflamatoria ms moderado generada en estos bajos IL-8 respondedores. Sin

    embargo, es importante sealar que esto no significa que las vacas clasificados

    como respondedores bajas para otros mecanismos de respuesta inmune, las

    respuestas inmunes adaptativas son particularmente ventajosa. De hecho, las

    vacas lecheras clasificados como de alta respuesta (respuestas slidas y

    equilibradas) para los rasgos de la respuesta inmune adaptativa se ha

    demostrado que han reducido la incidencia de enfermedades (Mallard et al.,

    2014). La otra cosa a destacar en estos experimentos fue la observacin de que

    las diferencias entre las altas y bajas de IL-8 respuestas parecan estar

    controlado por los efectos epigenticos (verde y Kerr, 2014). Influencias

    epigenticas en bovino de tipo 1 (interfern-) y tipo 2 (IL-4) la produccin de

    citoquinas tambin han sido reportados en vacas clasificados como

    respondedores altos o bajos en funcin de su anticuerpo y la respuesta inmune

    mediada por clulas (Paibomesai et al., 2013 ). Los investigadores estn

    empezando a diseccionar tanto los mecanismos genticos y epigenticos que

    controlan la inmunidad.

    Iniciacin y la regulacin de la respuesta inmune adaptativa son

    fundamentales para la resolucin de la infeccin. Las clulas del sistema

    inmune innato reconocen patgeno conservada patrones moleculares

    asociados de las bacterias por los receptores de reconocimiento de patrones de

    unin en las clulas presentadoras de antgeno (APC) tales como macrfagos

    y clulas dendrticas (Werling et al., 2006). Tales receptores de

    reconocimiento de patrones incluyen los receptores tipo toll (TLR) que se

    encuentran en las membranas celulares y endosomal (Akira, 2003;. Oviedo-

    Boyso et al, 2007). La asociacin de un TLR con un patgeno asociado patrn

    molecular inicia una cascada de sealizacin corriente abajo que conduce a la

    activacin de factores de transcripcin, como NF-, que entran en el ncleo,

    promotores diana se unen y puede inducir la produccin de citoquinas y otros

    mediadores endgenos. Los TLRs 10 de mamferos son conocidos por

    provocar respuestas nicas a travs de las vas de sealizacin intracelulares

    que inician procesos inflamatorios y antimicrobianas para eliminar el

  • patgeno (Akira, 2003, Reuven et al., 2014). Por ejemplo, el reconocimiento

    de lipopolisacrido (LPS) de Escherichia coli por TLR4, facilitado por

    protenas adicionales, incluyendo CD14, LPS protena y protena de unin a la

    diferenciacin mieloide, se asocia con la produccin de TNF-, IL-1, IL-6 e

    IL- 8. El cido lipoteicoico de bacterias Gram positivas como Staphylococcus

    aureus reconocido por TLR2 se asocia con slo aumentos transitorios de TNF-

    e IL-1, as como IgG2 (Oviedo-Boyso et al., 2007). Es bien reconocido que

    E coli induce un aumento ms fuerte en el pro- citoquinas inflamatorias TNF-

    e IL-1 en comparacin con S. aureus, (Oviedo-Boyso et al., 2007; Petzl et

    al, 2008;. Wellnitz et al ., 2011) que contribuyen a los graves signos clnicos

    tpicamente asociados con E. coli mastitis en comparacin con S. aureus,

    donde la mayora de los casos pasan desapercibidos. Esto llama la atencin

    sobre el hecho de que a pesar de la respuesta inmune innata proporcionan una

    primera lnea de defensa contra la invasin de patgenos microbianos,

    incluyendo los que causan mastitis, y los contornos que sigui la respuesta

    inmune adaptativa; respuestas innatas tienen el potencial de generar patologa

    nocivo por conduccin inadecuada o alza cascadas inflamatorias (Kandasamy

    et al., 2011). Estos deben ser cuidadosamente considerado y estrechamente

    vigilado al considerar las intervenciones inmunolgicas.

    El complejo de histocompatibilidad mayor (MHC) juega un papel esencial en

    la induccin y regulacin de las respuestas inmunes (Ellis y Codner, 2012). El

    MHC bovina, antgeno de linfocitos bovina (Bola), se ha asociado con la

    resistencia o susceptibilidad a la mastitis (Mallard et al., 1995; Rupp et al.,

    2007; Sharif et al., 1998; Yoshida et al, 2012.), recuento de clulas somticas

    (Chu et al, 2012;. Pashmi et al, 2009;.. Sharif y otros, 1998) y de la respuesta

    inmune (Mallard et al., 1995;. Rupp et al., 2007; Thompson-Crispi et al,

    2014).La variacin gentica, tales como polimorfismos de nucletido nico

    (SNP) en otros genes candidatos asociados con la resistencia o susceptibilidad

    a la mastitis han sido identificados, incluyendo TLR4 (de Mesquita et al,

    2012;.. Sharma et al, 2008), TLR2 y la caspasa-reclutamiento (. Pant et al,

    2008) Dominio 15; (. Verschoor et al, 2009) (. Alain et al, 2009) de IL-10, la

    osteopontina, IL-8 y su receptor CXCR1 (Galvao et al, 2011;. Leyva-Baca et

    al, 2008;. Verbeke et al. , 2012), CCL2 y su receptor (Leyva-Baca et al,.,

    2007), as como una variedad de otros genes (Pighetti y Elliott, 2011). Otras

  • molculas importantes en la defensa del husped contra la mastitis causando

    patgenos como defensinas - han sido identificados y su regulacin gentica

    compleja est empezando a entenderse (Meade et al., 2014). La viabilidad de

    mejoramiento de la resistencia basada en un SNP o una combinacin de SNP

    depende del grado de variacin de cada SNP se explica en la resistencia a la

    mastitis. Desde la mastitis es un rasgo gentico complejo una combinacin de

    muchos genes en ltima instancia, ser responsable de la resistencia a la

    mastitis; Sin embargo, ciertos genes importantes pueden contribuir ms

    beneficios que otros y es importante que estos genes se ha dilucidado.

    Estudios recientes estn comenzando a descubrir informacin acerca de las

    influencias epigenticas en los genes de respuesta inmune de la especie bovina

    (Karrow et al., 2011). Algunos estudios estn indicando que los cambios

    epigenticos estn implicados en la regulacin de tipo I y II la respuesta

    inmune de los mamferos (Wilson et al, 2009;.. Zhu et al, 2010), incluyendo

    perfiles de citoquinas de las vacas lecheras durante el perodo periparto

    cuando el riesgo de mastitis es la mayor (Paibomesai et al.,

    2013). Modificaciones epigenticas tambin se ha demostrado que

    desempean un papel en la respuesta inmune innata de la especie bovina a la

    estimulacin LPS (Doherty et al, 2013;. Verde y Kerr, 2014). Adems,

    microARN se han encontrado para ser expresadas diferencialmente al reto con

    mastitis causando patgenos, lo que sugiere un papel para microARN en la

    regulacin de las respuestas del husped a la mastitis (Jin et al, 2014;. Lawless

    et al, 2013).. De hecho, muchos estudios han demostrado la respuesta inmune

    bovina estar bajo control gentico y epigentico, y est previsto hacer uso de

    esta informacin en las estrategias de mejoramiento para ayudar a mejorar la

    salud de la ubre.

    La pregunta importante es cmo utilizar esta informacin con respecto a las

    asociaciones genticas con mastitis y el sistema inmune para mejorar

    realmente la resistencia a enfermedades. Esto no es necesariamente una

    pregunta hacia adelante recta dada la gran cantidad de genes, incluyendo su

    aditivo, dominante, episttico e interacciones epigenticas. A veces es posible

    hacer ganancias genticas en la salud del ganado a una enfermedad particular

    mediante la seleccin a favor o en contra de un gen especfico.Algunos

    ejemplos de esto incluyen la seleccin contra la enfermedad de Marek de aves

  • de corral basado en haplotipos MHC (Schat et al., 1994), bovino

    dermatopholosis utilizando informacin sobre Bola (Maillard et al., 2003),

    brachyspina en el ganado (Charlier et al., 2012) entre otros (Charlier et al.,

    2008). En general, es fcil de hacer ganancias genticas para las enfermedades

    causadas por trastornos recesivos individuales, mientras que la informacin

    sobre genes individuales o grupos de genes puede ser menos informativo

    cuando se trata de mejorar la resistencia a los rasgos complejos, tales como

    resistencia a la mastitis, que es causada por un conjunto diverso de patgenos

    controlados por una gran variedad de genes y las interacciones de genes (Rupp

    y Boichard, 2003).

    Tambin vale la pena sealar que el sistema inmune, que es el sistema de

    defensa del husped principal del cuerpo, est regulada por miles de genes

    (Breuer et al., 2013). Esto apunta a la importancia crtica y la naturaleza

    compleja de la resistencia a la enfermedad como un rasgo general de la aptitud

    (Berry et al, 2011;. Gibson y Bishop, 2005). De hecho, la informacin reciente

    de una base de datos de la biologa de sistemas humana sobre la inmunidad

    conocida como la informacin relacionada con Inmunogentica Fuente - IRIS

    proporciona evidencia de 1.535 genes de respuesta inmune a partir de abril de

    2013 (http://www.innatedb.com/curatedGenes). Esta lista de genes fue curada

    por IRIS con la siguiente definicin estricta de un gen bona fide respuesta

    inmune ", un gen completo que produce una transcripcin funcional y

    demuestra al menos una de las siguientes caractersticas de defensa: (i)

    Conocido o supuesta funcin en innata o la inmunidad adaptativa, (ii)

    participa en el desarrollo o maduracin de los componentes del sistema

    inmune, (iii) inducida por inmunomoduladores, (iv) codifica una protena

    expresada principalmente en tejidos inmunes, (v) participa en una va inmune

    que resulta en la expresin de molculas de defensa, (vi) Produce una protena

    que interacta directamente con agentes patgenos o sus productos

    "(http://www.innatedb.com/redirect.do?go=resourcesGeneLists). Cuando una

    definicin ms amplia de genes de respuesta inmune se dan que busca

    recuperar todos los genes que tienen algn sistema inmune o funciones

    relacionadas, tales como la proporcionada por la base de datos Inmunologa y

    Anlisis Portal (ImmPort), la lista de genes es en el rango de 6000

    (www.immport.org). Aunque estas bases de datos se basan en los genes

  • humanos la nueva versin de la base de datos de la inmunidad innata,

    InnateDB, no incorporar una lista de genes de las especies bovina, incluyendo

    va e interacciones moleculares (www.innatedb.com). Como seala Karin

    Breuer y colegas, ya que los datos experimentales de ganado investigacin

    valida interacciones genticas y las vas inmunolgicas Esto permitir una

    comprensin ms profunda de las enfermedades bovinas importantes, como la

    mastitis y la tuberculosis (Breuer et al., 2013). Por el momento, estas bases de

    datos inmunolgicos dependen en gran medida de enfoque basado

    orthological predecir vas. A septiembre de 2012, el InnateDB contena ms

    de 70.000 interacciones de las especies bovina basado en orthology y anlisis

    va podra asignar a ms de 7.000 genes de la especie bovina (Breuer et al.,

    2013). Sin embargo, ya que el sistema inmune bovino contiene algunas de las

    caractersticas genticas nicas, tales como una novela bovino de tipo 1

    familia interfern conocido como IFNX, no va a ser suficiente siempre que

    confiar en orthogues de otras especies. No obstante, es interesante especular

    sobre vas genticas similares. Por ejemplo, el trabajo en los seres humanos ha

    demostrado que despus de la exposicin a la endotoxina bacteriana un

    conjunto de 3714 genes nicos se expresaron diferencialmente.Estos cambios

    en los genes de inters fueron confirmados en seguimiento experimentos de

    microarrays (Calvano et al., 2005). Transcripcional cambios similares podran

    ser predichos en el ganado expuestos a endotoxina de E. coli despus de la

    exposicin intramamaria (Buitenhuis et al., 2011), como el complejo pltora

    de genes implicados en la respuesta a la mastitis, tales como la causada por E.

    coli es bien conocida (Gunther et al, 2009;. Mitterhuemer et al, 2010;.. Jensen

    et al, 2013). El objetivo de este tipo de investigacin en biologa de sistemas

    es proporcionar un retrato de toda la interactome "entre el sistema inmune

    innato y adaptativo, as como su interconexin con otros sistemas del cuerpo

    con la esperanza de mejorar las estrategias de prevencin y tratamiento de

    enfermedades.

    3. Seleccin gentica para resistencia a las enfermedades

    Seleccin gentica actual se acerca a mejorar la resistencia a la mastitis

    incluyen tanto mtodos directos e indirectos. Con la excepcin de los pases

    nrdicos que se han seleccionando para la resistencia a la enfermedad desde

    hace ms de 35 aos (Osteras et al., 2007), la mayora de los pases se cran

  • para la resistencia a la mastitis indirectamente a travs de la puntuacin de

    clulas somticas (SCS) (Miglior et al., 2005). Ms recientemente, Francia

    (Govignon-Gion et al., 2012) y Canad (Jamrozik et al., 2013) han puesto en

    marcha las evaluaciones genticas y genmicas nacionales de rutina para la

    mastitis clnica. Los problemas asociados con la cra directamente para

    resistencia a mastitis incluyen baja heredabilidad, la necesidad de que la

    grabacin de salud precisa, y quizs lo ms importante, el potencial de sesgar

    el sistema inmunolgico causando individuos sean susceptibles a otros

    patgenos dainos. Este sesgo se cree que ocurre desde anticuerpos y mediada

    por clulas respuestas inmunes son independientes o ligeramente

    correlacionado negativamente rasgos (Mouton et al, 1984;. Mallard et al.,

    1992; Thompson-Crispi et al, 2012b;.. Heriazon et al, 2013). Esto significa

    que la mejora de uno de estos rasgos no se traduce en una mejora de la otra

    rasgo respuesta inmune adaptativa. Este concepto se discute en ms detalle.

    La heredabilidad de la resistencia a la mastitis es baja, con estimaciones que

    van desde aproximadamente desde 0,02 hasta 0,10 (Koeck et al, 2012c;.

    Gaddis Parker et al, 2014).. SCS est correlacionado genticamente (0.7) con

    la mastitis y tiene una mayor heredabilidad de alrededor de 0,17 por lo que se

    utiliza como un rasgo alternativa a criar para la resistencia a la mastitis

    (Bloemhof et al, 2008;. Jamrozik y Schaeffer, 2012; Koeck et al .,

    2012b). Experimentos de seleccin divergentes sobre la base de SCS en ovejas

    y el ganado se han realizado con el objetivo de crear lneas de animales con

    una capacidad de resistir la infeccin intramamaria (Brand et al, 2011;. Rupp

    et al., 2009). Aunque estos estudios han demostrado una disminucin de la

    mastitis en la lnea SCS baja, se debe tener cuidado en este enfoque para

    mejorar la salud de la ubre.SCS tiende a supervisar los casos subclnicos

    (Barkema et al., 1998) y, aunque la disminucin de los recuentos de tanques a

    granel se ha asociado con una disminucin de la mastitis subclnica, mastitis

    clnica contina siendo un problema (Olde Riekerink et al., 2008). Adems,

    puesto que las clulas que constituyen el SCS son clulas del sistema inmune,

    tambin bajo un SCS se ha asociado con un mayor riesgo de mastitis clnica

    (Suriyasathaporn et al., 2000). En Canad, el enfoque ser igualmente a

    mastitis clnica peso y SCS en el arranque LPI en agosto de 2014. Otros

    rasgos de respuesta inmune conocidos asociar con resistencia a varias

  • enfermedades, incluyendo la mastitis, pueden aadirse posteriormente, aunque

    toros con la mejora de la respuesta inmune son ya est disponible a travs de

    la empresa de cra de Canad, la Alianza Semex desde diciembre de 2012

    (Mallard et al., 2014).

    Para seleccionar directamente la resistencia a la mastitis, registros de

    enfermedades precisos son esenciales.Muchos pases de la enfermedad

    registro de forma voluntaria, como es la situacin actual en los Estados

    Unidos (Parker Gaddis et al, 2014;.. Zwald et al, 2004) y Canad (Koeck et al,

    2012a;.. Neuenschwander et al, 2012 ). El uso de registros voluntarios de

    productores ha puesto en duda la fiabilidad de las estimaciones para la

    resistencia a enfermedades. Mediante la aplicacin de tipos mnimos de

    incidencia de lactancia a los datos de produccin registrados para incluir slo

    los rebaos con la grabacin normal, se ha encontrado que aunque la

    heredabilidad de la resistencia a la enfermedad tiende a ser baja existe (0,01 a

    0,20) la variacin gentica significativa para seleccionar por resistencia a

    enfermedades (Zwald et al, 2004;.. Heringstad et al, 2005a; Neuenschwander

    et al, 2012;. Koeck et al, 2012a).. Algunas investigaciones han demostrado el

    uso de la genmica para mejorar la fiabilidad de las estimaciones genticas

    para caractersticas de resistencia a las enfermedades (Parker Gaddis et al.,

    2014).

    Seleccin contra la mastitis clnica tiene el potencial para salir de ganado

    susceptible a la infeccin con otros patgenos causantes de mastitis, ya que las

    bacterias requieren respuestas inmunolgicas nicas para la proteccin del

    husped (Schukken et al., 2011), y los patgenos de mastitis se ha demostrado

    que cambiar con el tiempo y geogrficamente (Bradley , 2002). Adems,

    producen mastitis patgenos tienden a ser extracelular en la naturaleza, que

    requieren respuestas de anticuerpos robustos (Thompson-Crispi et al.,

    2013). Dado que las respuestas inmunitarias por anticuerpos y mediada por

    clulas tienden a ser correlacionado negativamente genticamente (Heriazon

    et al, 2013;.. Thompson- Crispi et al, 2012b) la seleccin para la resistencia a

    la mastitis puede potencialmente dejar individuos con capacidad disminuida

    para responder a los patgenos intracelulares generalmente controlados por la

    respuesta inmune mediada por clulas. Respuestas mediadas por clulas han

    demostrado ser crtico en el control de Mycobacterium avium spp

  • tuberculosis, el patgeno causante asociado con la enfermedad de Johne en

    ganado (Begg et al., 2011). El mantenimiento de la capacidad de respuesta

    inmune equilibrada es una consideracin esencial en cualquier programa de

    cra para mejorar la salud animal. El otro factor que contribuye es que

    diferentes alelos BoLA han demostrado asociarse con el anticuerpo frente a

    respuestas inmunes mediadas por clulas, as como resistencia a la mastitis

    (Rupp et al., 2007). Sin embargo, estos no son los mismos alelos que se

    asocian con resistencia a otros patgenos virales o parasitarias (Stear et al,

    2001;.. Zanotti et al, 1996). Por lo tanto se debe tener precaucin cuando se

    selecciona para la resistencia a una enfermedad especfica, particularmente

    cuando puede ser causada por mltiples patgenos, como es el caso de

    mastitis. Sin embargo, la mastitis es una enfermedad tan costoso que es

    probable que se incluya en los ndices de seleccin en conjunto con otros

    rasgos de salud, como SCS, hasta enfoques alternativos basados en la

    optimizacin de los mecanismos de defensa del husped son ms ampliamente

    disponibles. Por ejemplo, en Canad se desarroll un ndice para resistencia a

    mastitis, que incluye tanto la mastitis y SCS rasgos clnicos y se aadir el

    ndice de Rentabilidad por vida (LPI) en 2014 agosto (Miglior et al, 2014;.

    Van Doormaal y castores, 2014) .

    Una combinacin de enfoques es probable necesario para disminuir la

    ocurrencia mastitis, tales como el mejoramiento por resistencia a las

    enfermedades de base amplia sobre la base de los rasgos de la respuesta

    inmune. El mejoramiento para la capacidad de respuesta inmune mejorada es

    una solucin para proporcionar vacas con una capacidad global superior para

    responder a una variedad de tipos de patgenos que requieren respuestas

    nicas para proporcionar resistencia a las enfermedades de base amplia. Los

    individuos con mayor y ptimamente equilibrada de anticuerpos y las

    respuestas inmunes mediadas por clulas valores genticos se denominan de

    alta Inmune respondedores (HIR) (Figura 1) y el mtodo para la identificacin

    de tales individuos se conoce como la tecnologa HIR (Mallard et al., 2014 ;

    Wagter-Lesperance et al, 2012)..

    La tecnologa HIR se ha utilizado para identificar la capacidad de las vacas,

    terneros y toros para montar de anticuerpos y de clulas mediada por la

    respuesta inmune adaptativa (Cartwright et al, 2011;. Thompson-Crispi y

  • Mallard, 2012). Estos rasgos de la respuesta inmune adaptativa son

    heredables, en promedio, desde 0,25 hasta 0,35 (Heriazon et al, 2013;.

    Thompson-Crispi et al, 2012b.), Considerablemente ms alta que las

    estimaciones para la resistencia de la enfermedad clnica o subclnica

    especfica (Tabla 1). La heredabilidad de la respuesta inmune es similar a lo

    que se ha encontrado para los rasgos de produccin de leche, lo que indica que

    sera posible hacer la ganancia gentica significativa segn el peso de la salud

    se pondera en el ndice de seleccin. Las vacas con la respuesta inmune

    adaptativa superiores han demostrado tener sustancialmente menor incidencia

    de enfermedades, incluyendo la mastitis, metritis, desplazamiento de abomaso,

    retenidas las membranas fetales (Thompson-Crispi et al., 2012a) y son menos

    propensos a ser seropositivos para Mycobacterium avium paratuberculosis spp

    (Pinedo et al., 2009). Por tanto, sera factible y deseable para criar vacas

    lecheras para las respuestas inmunes mejoradas para disminuir la aparicin de

    enfermedades como la mastitis (Mallard et al, 2011;. Stear et al.,

    2001). Anteriormente, este enfoque ha demostrado mejorar la resistencia a las

    enfermedades de los cerdos (Wilkie y Mallard, 1999). Tambin hay que

    sealar que la produccin de respuestas inmunitarias adaptativas robustas

    requiere cebado apropiado a travs de determinadas vas innatas de acogida de

    defensa, tales como la sealizacin de TLR (Reuven et al., 2014). El cebado

    del sistema inmune con LPS en la ubre se ha demostrado para reducir la carga

    bacteriana en mastitis inducida experimentalmente a travs de la sealizacin

    de TLR (Gunther et al, 2012;.. Petzl et al, 2012).

    Alta inmune de responder vacas tambin se han encontrado para tener un

    aumento de la respuesta a la vacunacin mastitis J5 coli comercial E.

    mejorado la calidad del calostro (Wagter et al., 2000), as como segn lo

    medido por el anticuerpo especfico (Wagter et al., 2000), el total de

    inmunoglobulina, la lactoferrina y la -lactoglobulina (Fleming et al.,

    2014). Las diferencias en poblaciones de leucocitos entre los respondedores

    inmunes altas y bajas tambin se han descrito, de manera que las vacas con las

    respuestas de anticuerpos superiores tienen una mayor proporcin de clulas B

    en sangre perifrica en respuesta a la inmunizacin, mientras que las vacas

    con respuestas de alta mediada por clulas tienen una proporcin ms alta de

    lnea de base del delta gamma () las clulas T (Hine et al., 2012). Estas

  • diferencias en los diversos fenotipos identificados utilizando la tecnologa

    HIR sugieren posibles mecanismos que contribuyen a la disminucin de la

    aparicin de enfermedades entre los individuos de alto respondieron inmunes.

    Mltiples estudios durante muchos aos han encontrado asociaciones

    beneficiosas entre las respuestas de anticuerpos y una menor incidencia de la

    mastitis. Un estudio que evalu las respuestas inmunes mediadas por

    anticuerpos a un antgeno de ensayo especificado encontrado vacas con las

    respuestas de anticuerpos superiores tuvieron una menor incidencia de la

    mastitis en 2 de cada 3 rebaos analizados (Wagter et al.,

    2000). Posteriormente, se encontr que las vacas con mayores respuestas de

    anticuerpos en un rebao comercial en Florida para ser 1.6 a 2.5 veces menos

    probabilidades de obtener la mastitis clnica en comparacin con otras vacas

    en el hato (Delapaz, 2008; Thompson-Crispi et al, 2012a.). Ms

    recientemente, un estudio a nivel nacional en Canad la evaluacin de la tasa

    de incidencia de mastitis clnica durante un periodo de estudio de 2 aos se

    encuentran las vacas con las respuestas de anticuerpos superiores a tener una

    tasa de incidencia de 17,1 casos de mastitis clnica / 100 aos de vacas en

    comparacin con la media y baja respuesta vacas con 27,9 y 30,7 casos,

    respectivamente. Tambin se encontr que las vacas que responden bajos para

    tener ms mastitis grave en comparacin con las vacas con respuestas inmunes

    mejor (Thompson-Crispi et al., 2013). Las respuestas inmunes mediadas por

    anticuerpos tambin se han correlacionado beneficiosamente genticamente

    con algunos rasgos reproductivos, as como la longevidad, lo que sugiere que

    las vacas con la capacidad de respuesta inmune mejor y por lo tanto menos

    enfermedades permanecen en el rebao ms largo (Thompson-Crispi et al.,

    2012b).

    Por el contrario, las vacas con mayores respuestas inmunes mediadas por

    clulas se han encontrado para ser menos propensos a ser sero-positivo para

    Micobacterias avium paratuberculosis (Pinedo et al 2009).Respuestas inmunes

    mediadas por clulas tambin son crticos para proporcionar proteccin contra

    Staphylococcus aureus variantes pequea colonia que puede causar mastitis y

    tienen la capacidad de sobrevivir dentro de las clulas husped (Atalla et al,

    2010b;.. Atalla et al, 2010a). Anticuerpo y las respuestas inmunes mediadas

    por clulas se han encontrado para ser negativamente correlacionado

  • genticamente (Heriazon et al, 2013;. Thompson-Crispi et al, 2012b.). En

    consecuencia, con el fin de garantizar la proteccin a una amplia gama de

    patgenos es esencial para identificar y seleccionar los individuos con la

    capacidad de generar tanto anticuerpos eficaces y las respuestas inmunes

    mediadas por clulas (Mallard et al., 2014).

    La Alianza Semex utiliza la Tecnologa HIR para identificar toros lecheros

    con la respuesta inmune superior, denominada inmunidad + TM .. Hijas de

    Inmunidad + TM han encontrado toros a tener menor incidencia de la

    enfermedad y una mayor rentabilidad en comparacin con las hijas de los

    toros, ya sea con un desconocido o un promedio o bajo tipo de respuesta

    inmune. En concreto, hijas de Inmunidad + TM toros en una gran manada en

    los EE.UU. tenan una reduccin del 44% en la mastitis, 25% menos de la

    neumona de ternero y una reduccin del 8,5% en todas las enfermedades en

    novillas primera lactancia (Mallard et al., 2014). Estos resultados ponen de

    manifiesto el beneficio y el potencial de mejorar la resistencia a las

    enfermedades, en particular la resistencia a la mastitis, mediante la mejora de

    la capacidad de respuesta global inmunolgico.

    La seleccin genmica ha permitido la oportunidad de incluir nuevos

    fenotipos en objetivos de mejoramiento, en particular los que pueden ser

    relativamente caros de medir (Boichard y Brochard, 2012). La seleccin

    genmica se refiere a las decisiones de reproduccin basadas en valores

    estimados genmicos de cra (GEBV) que se calculan utilizando los efectos

    conjuntos de marcadores SNP en todo el genoma completo (Schaeffer, 2006;

    Goddard y Hayes, 2009; Schefers y Weigel, 2012). El uso de una gran

    poblacin de referencia con informacin precisa fenotipo, se estima que los

    SNP o haplotipos efectos de un rasgo determinado. En generaciones

    posteriores, slo informacin sobre el SNP o haplotipos son necesarios para

    calcular el GEBV (Goddard y Hayes, 2009). La seleccin genmica ha

    proporcionado muchos beneficios sustanciales para la industria lctea. Tal vez

    el beneficio ms destacado es en el aumento significativo de la tasa de

    ganancia gentica disminuyendo intervalo generacional, el aumento y la

    intensidad de seleccin la exactitud de las estimaciones (Schaeffer, 2006).

  • La secuenciacin del genoma bovino y liberacin de SNP arrays utilizados

    para la seleccin genmica ha dado lugar a incrementos en los estudios de

    asociacin de genoma completo (GWAS). Muchos GWAS se han realizado

    que ha llevado a la identificacin de loci de rasgos cuantitativos o perfiles de

    SNP asociado con la resistencia o susceptibilidad a la mastitis (Sodeland et al.,

    2011), o la puntuacin de clulas somticas como un indicador de mastitis

    (Meredith et al., 2013 ; Minozzi et al, 2011;.. Wijga et al, 2012). Utilizando el

    enfoque, muchos genes implicados en la respuesta inmune se han encontrado,

    incluyendo citoquinas IL-4 y IL-13, as como IL-17 (Lewandowska-Sabat et

    al., 2012). Recientemente, se han realizado una serie de GWAS de la respuesta

    inmune en general en el ganado lechero y los resultados han sido validados en

    toros lcteos (Thompson-Crispi et al., 2014). Los resultados de este trabajo

    han identificado muchos genes asociados con la respuesta inmune, incluyendo

    el complejo de histocompatibilidad principal bovina, los sistemas de

    complemento, as como citoquinas incluyendo IL-17 y TNF en la regulacin

    gentica de sistema inmune bovina. Los resultados de estos GWAS sobre la

    resistencia a la mastitis y la respuesta inmune sugieren que es posible calcular

    GEBV para la mastitis o de respuesta inmune rasgos aumentar la precisin de

    las estimaciones para la seleccin gentica. Los prximos pasos crticos son

    para crear grandes poblaciones de referencia con genotipos y fenotipos precisa

    de la enfermedad y rasgos de la respuesta inmune a fin de mejorar la salud de

    productos lcteos bovinos.

    4. Conclusin

    Las soluciones ideales para mejorar la resistencia a la mastitis es probable que

    sean los que se centran en un gran nmero de genes, mediante el uso de

    informacin de los estudios de asociacin del genoma, o la seleccin sobre la

    base de los valores genticos de la respuesta inmune que se tenga en cuenta las

    interacciones genticas complejas entre el mecanismos de defensa del husped

    innata y adaptativa sin la necesidad de conocer todo acerca de cada gen

    individual. El uso de ndices de seleccin tambin ofrece la ventaja de ser

    capaz de ajustar fcilmente los pesos dados a los diversos rasgos en el ndice

    como el producto de seleccin. Estos dos enfoques pueden ser los ms

    adecuados para ayudar a aliviar la mastitis, al menos hasta que obtenemos un

  • mayor conocimiento sobre la regulacin gentica y epigentica de los

    mecanismos de defensa del husped.

    5. Reconocimiento

    Los autores agradecen a los organismos que han proporcionado becas de

    investigacin a BA Mallard incluyendo la Alianza Semex, las Ciencias

    Naturales e Ingeniera de Investigacin del Consejo (NSERC), el Consejo

    DairyGen de la Red de Productos Lcteos del Canad (CDN) y el Ministerio

    de Agricultura, Alimentos y Ontario Asuntos Rurales (OMAFRA).

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    Tabla 1. Las estimaciones de heredabilidad de la respuesta inmune,

    resistencia a la mastitis y la produccin de leche y en el ganado lechero

    Holstein

    Figura 1. Descripcin general de la respuesta inmune adaptada de Wilkie y

    Mallard, 1999. El fenotipo de respuesta inmune del husped se determina en

    ltima instancia por la interaccin del genotipo de respuesta inmune con el

    medio ambiente. La expresin del genotipo de respuesta inmune tambin est

    regulada por los efectos epigenticos. La respuesta inmune innata es

    relativamente de accin rpida y no especfica, pero es crtico para sealar las

    respuestas inmunes adaptativas adecuadas mediadas por anticuerpos y

    mediada por clulas. El ganado lechero con celular mejorada y equilibrada y

    respuestas inmunes mediadas por anticuerpos son conocidos como de alta

    Inmune respondedores.

  • Este artculo apareci por primera vez publicado en Frontiers a

    Inmunologa, Septiembre de 2014.