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EDUCACIN CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLNICO

Ed Cont Lab Cln 2006;9:19-27

ESTUDIO MOLECULAR DE LOS GENES BRCA1Y BRCA2EN CNCER DE MAMAHEREDITARIO

Orland Dez GibertServei de Gentica, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona

INTRODUCCIN

El cncer de mama es la neoplasia ms frecuenteentre las mujeres del mundo occidental. El riesgode padecerlo aumenta con la edad y llega hasta el8 % a los 85 aos. Asimismo, es la primera causade muerte entre las mujeres de 35 a 64 aos deedad. En el desarrollo de la enfermedadintervienen numerosos factores de tipo ambientaly gentico. Uno de los principales factores deriesgo es la presencia de cncer de mama enfamiliares directos. Entre un 5 y un 10 % de todoslos casos presentan un componente hereditario,atribuible a mutaciones heredadas de formaautosmica dominante en varios genes desusceptibilidad. Un 15 % adicional de mujeres concncer de mama presenta algn antecedentefamiliar, aunque sin un patrn de herencia claro.Teniendo en cuenta la alta frecuencia de estaneoplasia, el cncer de mama hereditario afecta aun gran nmero de mujeres en nuestra poblacin.

IDENTIFICACIN Y ESTRUCTURA DE LOSGENES BRCA1 Y BRCA2

Se han identificado dos genes principales desusceptibilidad: el gen BRCA1 localizado en elbrazo largo del cromosoma 17 (17q21) y aisladoen 1994, y el gen BRCA2, localizado en elcromosoma 13 (13q12) y aislado a finales de1995.

El gen BRCA1 es un gen de gran tamao. Su

secuencia de 5.592 nucletidos, repartidos en 24exones (dos de ellos no se traducen), se extiendea lo largo de 100 Kb de DNA genmico (Figura 1).El mRNA transcrito es de 7,8 Kb y se traduce auna protena de 1.863 aminocidos. El transcritoabunda en testculo y timo y est presente enmama y ovario. La confirmacin de BRCA1comoun gen asociado a la enfermedad se obtuvoidentificando mutaciones en familias consusceptibilidad al cncer de mama y al cncer deovario ligada a 17q. Tras la localizacin deBRCA1, se descart su participacin en un

porcentaje alto de familias slo con cncer demama y en casi todas las familias con cncer demama masculino, sugirindose la existencia de unsegundo gen de susceptibilidad.

La bsqueda en familias sin ligamiento en 17qllev a la localizacin de BRCA2y a deteccin demutaciones que interrumpan la traduccin de laprotena correspondiente. El gen BRCA2 es degran tamao. Posee 11.385 nucletidos,distribuidos a lo largo de unas 70 Kb de DNAgenmico y est compuesto de 27 exones, elprimero de los cuales no se traduce (Figura 2). Eltranscrito es de 10-12 Kb y se halla presente enclulas del epitelio mamario as como enplacenta. La protena tiene 3.418 aminocidos.

Funcin de las protenas brca1 y brca2

Ambas protenas presentan escasa homologaentre s y con otras protenas conocidas. Brca1presenta en el extremo N-terminal una reginaltamente conservada en dedo de zinc queinteracciona con el DNA. Este tipo de dominiostambin participa en interacciones protena-protena. El exn 11 genera el 60 % de la protena ycontiene seales de localizacin nuclear, indicandosu lugar de actuacin en la clula, e interaccionacon Rad51 (protena de reparacin del DNA), p53,Rb y c-Myc. El extremo C-terminal contiene undominio de activacin transcripcional e interacciona

con la protena brca2 y otras. Brca1 desempea unpapel fundamental en la reparacin de las lesionesdel DNA y acta en mltiples procesos:transcripcin de DNA, regulacin del ciclo celular,apoptosis, etc.

La protena brca2 presenta dominios de activacintranscripcional, est implicada en la reparacin delDNA y regula la actividad de Rad51, necesaria parala recombinacin homloga que conduce a lareparacin del DNA de doble cadena.

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20 O. Dez. Estudio molecular de los genes BRCA1 y BRCA2 en cncer de mama hereditario

7 11 13 15 16

189ins4

330A>G330A>G

330A>G

330A>G

330A>G

330A>G

330A>G

330A>G 589delTC

589delTC

1135insA

1240C>Tdel2

IVS8 +56C>T

185delAG

185delAG

185delAG

185delAG

185delAG

185delAG

185delAG

185delAG

185delAG

3598del11

BRCA1

910del5

E445X

3958del5ins4

3958del5ins4

214delAG

243delA

243delA

IVS5+1G>A2080delA

2031delG

4229ins4

4286ins2

5196del3

IVS18-1G>C

IVS18-1G>A

IVS18-1G>A

IVS20+1G>A

IVS20+1G>A

IVS20-1G>C

5451G>T

5537delA

5625G>T

A1708EA1708E

A1708E

A1708E

A1708E

IVS2-14T>C

G98R

IVS5-16A>G

Y105C

Y179C

L246V

F486L

L668F

R841W

N1236K

S1512I

S1512I

S1512I

S1512I G1706A

G1706A

G1706E

G1706E

G1706E

S1715N

T1720A

IVS21+15G>C

IVS21-4del3

P1812A

V1814D

Figura 1. Mutaciones y variantes del gen BRCA1 en familias espaolas con cncer de mama y cncer de ovariohereditario.

BRCA2

4 10 11 18 2714

IVS2+2T>C

1825delA

1825delA

7336del2

8234del23

5UTR -75C>G

IVS4 -89T>C

3036del4

3036del4

3036del4

3036del4

3036del43036del4

3036del4

3036del4

3036del4

3036del4

3036del4

3036del4

3492insT

3492insT3492insT

4088delA

4150G>T

6082del4

6208C>T 9294ins2

8300ins21529del4

1529del4

IVS10+12delT

V2728I

V2728I

G2044A

T3013I

T3013I

T3013I

9254del5

9254del5

9254del5

9254del59254del5

9254del5

9254del5

9254del5

9254del5

9204del145804del4

9538del2

9538del2

9538del2

9538del2

E3096X

9246C>A

IVS24-12C>G

3374delA

6503del2

6857del2

6857del2

6857del2

5UTR -218C>T

A75P

D128G

IVS6-19C>T

S384F

K1057R

P2096R

P2096R

T2097M

N2259K

R2108H

V2728I

V2728I

K2950N

K2950N

K2950N

K2950N

IVS25+9A>C

T3349A

Figura 2. Mutaciones y variantes del gen BRCA2 en familias espaolas con cncer de mama y cncer de ovariohereditario.

En un modelo animal, las clulas de ratn conBRCA2 inactivo no se recuperan del daoproducido por radiacin y los ratones knock outpara BRCA1 y BRCA2 mueren en etapastempranas de la embriognesis. Estos y otroshallazgos sugieren que brca1 y brca2 actan enlas vas de reparacin del DNA y su inactivacin

origina inestabilidad gentica, provocandoindirectamente la aparicin del tumor poracumulacin de mutaciones en otros genesreguladores directos del ciclo celular. Debido asus funciones de mantenimiento de la integridaddel genoma, se consideran genes supresores detumores.

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O. Dez. Estudio molecular de los genes BRCA1 y BRCA2 en cncer de mama hereditario 21

La razn de la especificidad de los tejidos quesuelen malignizarse (mama y ovario) esdesconocida, aunque se relaciona con laactuacin de las hormonas esteroideas y susreceptores en estos tejidos.

BASE BIOLGICA DEL SNDROMEHEREDITARIO DE CNCER DE MAMA

El cncer se produce a partir de mutaciones engenes crticos en una sola clula, que permiteneludir el control normal de crecimiento yproliferacin, hasta el desarrollo de un tumorclnicamente evidente. Por ello, todos loscnceres son de causa gentica. Bsicamente, lamayora de genes responsables son oncogenes ogenes supresores.

Cuando una copia mutada de un gen confiere a laclula ventajas de crecimiento mantenindose lacopia normal del gen, se considera un oncogn.Contrariamente, cuando la carcinognesis es elresultado de la prdida de funcin del gen, stees considerado un gen supresor. En este caso,ambas copias del gen supresor deben estaralteradas para que ste pierda su funcin. Puestoque en la clula hay dos copias de cadacromosoma, la mutacin de una sola copia delgen no es deletrea. Si se inactiva la segundacopia mediante otra alteracin, la funcinreguladora negativa de crecimiento celular o

protectora del gen se pierde definitivamente ypuede producirse la transformacin maligna.

Las mutaciones suelen ser adquiridas, en genescrticos para el control del crecimiento celular, porexposicin a carcingenos internos o externos o

fallos ocurridos durante la divisin celular, pero enuna minora de casos, las mutaciones sonheredadas. Estas mutaciones, denominadasgerminales, se encuentran en espermatozoides uvulos y se transmiten a travs del zigoto a todasy cada una de las clulas del nuevo individuo(Figura 3). Los sndromes de cncer hereditariose producen debido a que todas las clulassomticas del organismo presentan alterada unade las dos copias del gen. La probabilidad de quese pierdan las dos copias aumentaextraordinariamente ya que slo debe mutar elotro alelo en cualquier clula somtica. El

incremento de riesgo causado por las mutacionesheredadas supera en mucho los riesgos por otrosfactores.

En la mayora de sndromes, como el de cncerde mama, el riesgo se hereda de formaautosmica dominante. Cada descendiente de unportador de mutacin posee la mitad deprobabilidades de heredarla junto con el riesgo dedesarrollar un cncer. La transmisin hereditariade mutaciones en oncogenes es mucho menosfrecuente, ya que la eliminacin del control delcrecimiento celular realizado por estos genes

conducira a la muerte celular del embrin.

clulas germinales

clula somtica

clula tumoral

(una mutacin heredada)

(una mutacin heredada)

(una alteracin somtica)

(una mutacin)

Figura 3. Modelo de transmisin hereditaria de mutaciones germinales en genes supresores de tumores. En losgenes BRCA1 y BRCA2, la alteracin de la segunda copia del gen en la clula somtica suele producirse por

prdida allica (prdida de un fragmento del cromosoma que contiene el gen).

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Riesgos asociados a las mutaciones

La penetrancia (porcentaje de individuosportadores que manifiestan la enfermedad) deambos genes no es completa. Junto con lamutacin se hereda la susceptibilidad y una alta

probabilidad de riesgo, aunque no es del 100 %.La penetrancia vara segn la poblacin estudiaday es generalmente ms alta en familias conmltiples casos comparada con series depacientes no seleccionados. Esta variacin esdebida a la heterogeneidad allica (distintasmutaciones pueden causar distintos riesgos decncer), as como a factores modificadores,genticos y ambientales.

En los estudios iniciales, el riesgo de padecercncer de mama superaba el 80 % para ambosgenes a los 70 aos de edad. Sin embargo, estos

estudios sobreestimaban los valores al estarbasados en familias de muy alto riesgo, connumerosos casos de cncer. En diversos estudiosms recientes con pacientes no seleccionadossegn su historia familiar, los riesgos acumuladosestimados fueron menores. El riesgo de cncer demama a los 70 aos fue de un 65 % para BRCA1y de un 45-80 % para BRCA2. Adicionalmente,las mujeres con cncer de mama y mutaciones enBRCA1 o BRCA2 tienen un riesgo del 40 % dedesarrollar un segundo cncer de mama a lo largode su vida y hasta 10 veces ms riesgo dedesarrollar un cncer de ovario, comparadas con

mujeres no portadoras de mutacin.

La presencia de mutaciones en el gen BRCA2seasocia con un aumento del riesgo de cncer demama masculino (5-10 % para BRCA2 a lo largode la vida). Adems, aumentan su riesgo decncer de prstata (16 % a los 70 aos) y losportadores menores de 65 aos tienen hasta 7veces ms riesgo de padecer cncer de prstataque los no portadores. El riesgo en portadores demutacin en BRCA1es menor que para BRCA2,pero dobla el de la poblacin general. Por lo tanto,una proporcin de hombres con cncer de

prstata precoz presenta mutaciones y debe

investigarse su historia familiar por la posiblerepercusin en las mujeres de la familia. Porltimo, ambos genes incrementan ligeramente elriesgo de cncer de colon, pncreas y otrasneoplasias en dichas familias.

Los riesgos citados se han estimado slo enfamilias de alto riesgo o en poblacionesconcretas, como la juda asquenazi. El clculo delos riesgos asociados es de extrema importanciapara basar las decisiones clnicas posteriores.Debera realizarse en cada poblacin especfica,para considerar el bagaje gentico y los factoresambientales propios. Hasta la fecha no hayestimaciones de penetrancia en poblacinespaola.

IDENTIFICACIN CLNICA Y CRITERIOS DE

SELECCIN

La complejidad y extrema laboriosidad del estudiode ambos genes y la escasa prevalencia demutaciones en la poblacin hacen inviable losanlisis poblacionales. Por lo tanto, es necesaria laseleccin de mujeres y familias en las que existeuna probabilidad razonable de detectar unaalteracin. No existen criterios de seleccinunnimes, pero todos incluyen los indicios de riesgode predisposicin heredada: nmero de cncer demama y de cncer de ovario en la familia, edadprecoz de diagnstico, presencia de cncer de

mama bilateral o masculino, etc. Un ejemplo decriterios para la indicacin del estudio gentico seindica en la Tabla 1. Los individuos portadores deuna mutacin germinal tienen mayor probabilidad ymayor precocidad en el desarrollo del cncer. Entreun 30 y un 50 % de las mujeres con mutacin enBRCA1 o BRCA2 desarrollan cncer de mamaantes de los 50 aos de edad. Ya que todas lasclulas estn a riesgo, el riesgo de desarrollarmltiples tumores es tambin mayor. Deben por lotanto considerarse los individuos con cncer demama bilateral o cncer de mama y cncer deovario.

3 casos de cncer de mama o cncer de ovario

2 casos de cncer de mama (1 diagnosticado antes de 50 aos o bilateral o masculino)

2 casos de cncer de ovario

1 caso de cncer de mama y 1 caso de cncer de ovario

1 caso de cncer de mama (diagnosticado antes de 30 aos)

Tabla 1.Criterios de seleccin para la indicacin del estudio molecular de los genes BRCA1 y BRCA2 (se indica elnmero de casos en la familia, entre parientes de primer o segundo grado).

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Las caractersticas tumorales pueden sugerir lasusceptibilidad heredada. Los tumores de mamade portadoras de BRCA1 suelen ser de altogrado, RE-, neu- y presentan una mayorprevalencia del tipo medular, comparado con loscncer de mama espordicos. Los tumores

asociados a BRCA2 son menos especficos ydistinguibles de los espordicos. Sin embargo,hoy por hoy, no existen anticuerpos adecuados ylas caractersticas histopatolgicas soninsuficientes para identificar a los portadores.

El indicador principal es una historia familiar decncer, pero puede estar ausente en algunoscasos. La transmisin autosmica dominantepuede no ser evidente en familias pequeas, encasos de historias clnicas poco documentadas ydebido a la penetrancia incompleta (individuoscon mutacin pero no afectos en la actualidad).

Obviamente, pueden aparecer nuevos casos decncer en la familia que modifiquen la futuravaloracin del riesgo.

Es importante recordar que la mitad de lasmujeres con cncer de mama o cncer de ovariohereditario habrn recibido la mutacin por vapaterna. Aunque los hombres raramentedesarrollen cncer de mama, debe recogersesiempre los antecedentes de ambas ramas de lafamilia.

Cuando la historia personal o familiar indica la

posibilidad de un sndrome de cncer hereditario,el anlisis gentico es de gran inters y utilidadclnica. La identificacin de una mutacin tieneimplicaciones importantes en el portador y en susparientes. Cada familiar de primer grado de unportador, padres, hijos o hermanos, tiene laprobabilidad de un 50 % de ser portador. Dehecho, todos los miembros de una familia, decualquier sexo o grado de parentesco, soncandidatos a estudio si existe la posibilidad deque puedan haber heredado el alelo mutado. Estambin importante para los individuos yaafectados debido a la posibilidad de un segundo

tumor.

Mutaciones en BRCA1y BRCA2

Hasta la fecha se han descrito centenares demutaciones distintas en BRCA1 BRCA2,depositadas en un banco de datos mundial(Breast Cancer Information Core). Suelenconsistir en pequeas inserciones o deleciones,que provocan un cambio en el marco de lectura,dando lugar a la aparicin de un codn de paradaprematuro, cuya consecuencia es el truncamiento

de la protena. En otras ocasiones puedealterarse el proceso de eliminacin de intrones(splicing) y generarse un transcrito anormal con

resultados parecidos. Se conocen tambindeleciones, duplicaciones o reordenamientos degrandes zonas de la secuencia del gen.

Son relativamente frecuentes las sustituciones denucletidos que causan el cambio de

aminocidos. La interpretacin de su posibleefecto patolgico es difcil, puesto quedependiendo del dominio funcional de la protenaen el que se localicen pueden o no alterar sufuncin. Para intentar averiguar su significadodeben examinarse diversos aspectos: suausencia en individuos de poblacin sana, su co-segregacin con el cncer en la familia (losafectados portan la variante) y su localizacin enun dominio potencialmente crtico para la funcinde la protena. Debe evaluarse tambin si elaminocido se ha sustituido por uno similar o muydistinto o si se localiza en una zona de la protena

que ha permanecido muy conservada durante laevolucin filogentica, lo que indicara suimportancia funcional. La demostracin definitivade su valor patolgico puede obtenerse medianteestudios funcionales, en los que se intentagenerar una protena con el cambio en cuestinpara observar si sus funciones se mantienen enun medio celular. Sin embargo, este tipo deestudios forma parte de proyectos deinvestigacin, no aplicables al diagnstico comn.

Por ltimo, ambos genes presentan numerosospolimorfismos, variaciones en la secuencia con

cierta frecuencia en la poblacin general (1 %) yno asociados a patologa.

En los dos genes las mutaciones se distribuyen alo largo de toda la secuencia. Exceptuando unpequeo grupo de mutaciones recurrentes, lamayora son especficas de cada familia. LasFiguras 1 y 2 muestran la mayora de lasmutaciones y variantes de significado inciertohalladas en poblacin espaola. Existe algunaevidencia de relacin entre genotipo y fenotipo.Las mutaciones en 5 de BRCA1 parecen msasociadas a un incremento del riesgo de cncer

de ovario que las del extremo 3. En BRCA2existe una regin central de la protena queparece asociarse a una mayor proporcin decncer de ovario respecto a cncer de mama,comparada con otras zonas del gen. Sinembargo, no todos los estudios confirman estasasociaciones.

Mutaciones recurrentes

Aunque en general existe una granheterogeneidad allica, algunas mutaciones se

presentan repetidamente en familias noemparentadas. Ciertas poblaciones presentanunas pocas mutaciones con una frecuencia

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inusualmente alta. Se trata de mutacionesfundadoras. Aparecen en individuos de unapoblacin pequea y tras generaciones sucesivascon un cierto grado de endogamia, aumenta supresencia en la poblacin, pasando a ser unaalteracin altamente recurrente o, incluso,

caracterstica. El mejor ejemplo es de los judosasquenazi, que poseen tres mutacionescaractersticas. El 2 % de la poblacin es portadorde una de ellas.

La mutacin 185delAG es la ms frecuente en elgen BRCA1. Aparece en la etnia juda en general,aunque con mayor prevalencia en la asquenazi ytodos los portadores comparten un haplotipocomn. Esto indica un origen nico de la mutacinen un ancestro, y su extensin en la poblacinjuda a lo largo de generaciones. En la actualidad,es una de las mutaciones recurrentes en

poblacin espaola, debido a la presenciahistrica de judos en la pennsula Ibrica. Otrasmutaciones frecuentes son: en BRCA1, la243delA (localizada en Catalua) y la 330A>G (deorigen gallego); y en BRCA2, las 3036del4(comn en Europa), 6857delAA (origen cataln) y9254del5 (presente en Catalua y Levante).

TCNICAS DE DETECCIN DE MUTACIONES

El enorme tamao de los genes y la variedad enla localizacin y tipologa de las mutaciones hace

que el anlisis sea laborioso y complejo. Laexistencia de mutaciones recurrentes, algunascon localizacin geogrfica caracterstica, puedeayudar a generar un algoritmo de anlisis, iniciadocon el estudio de los fragmentos del gen que lascontengan. Sin embargo, en caso de no encontrardichas mutaciones, debe proseguirse el estudiocompleto de ambos genes. Debido a la granheterogeneidad de alteraciones posibles y, enmuchos casos, a su sutileza molecular, lastcnicas empleadas deben ser diversas y de grancapacidad de deteccin.

Existen varias tcnicas con las que se realiza uncribado de los distintos segmentos en los que sefragmenta la secuencia de cada gen. Algunas,como el anlisis de polimorfismos deconformacin de DNA de cadena simple (SSCP),son de gran sencillez, pero con insuficientecapacidad de deteccin. Otras, como el anlisisen gradiente de desnaturalizacin (DGGE/TGGE),poseen una capacidad de deteccin cercana al100 %, pero son ms complejas. Y, por ltimo,hay otras automatizadas, como la cromatografade alta resolucin (dHPLC). En cualquier caso, lacaracterizacin de la alteracin se obtiene

mediante la secuenciacin del fragmento.Tambin puede usarse la secuenciacin comoprocedimiento inicial, aunque es largo y costoso.

La capacidad de deteccin de la secuenciacin esmxima para pequeas variaciones de lasecuencia, pero no es til para el hallazgo degrandes alteraciones o reordenamientos, por loque el estudio debe complementarse con tcnicasde otro tipo.

ESTUDIOS EN FAMILIAS ESPAOLAS

Existen diversos estudios de los genes BRCA1yBRCA2 en familias espaolas. La mayor seriepublicada consta de ms de 400 familias y 200pacientes sin antecedentes familiares. Elporcentaje mayor de mutaciones apareci enfamilias con tres o ms cncer de mama y cncerde ovario, oscilando entre el 50 y el 70 %, segndel nmero de afectos. La presencia de cncer deovario es un indicador de probabilidad de

mutacin heredada, incluso en familias con pocasmujeres afectas. La proporcin de mutaciones fuemenor en familias slo con cncer de mama,aunque aumentaba con el nmero de casos (10 y17 % en familias con 2 o 3 cncer de mama,respectivamente). Un alto porcentaje de familiascon cncer de mama masculino presentmutaciones en BRCA2 (59 %). Estos resultadosno difieren de los de otros pases, aunque elporcentaje global parece algo ms bajo. Debetenerse en cuenta que no se consideraron lasvariantes de significado incierto, algunas de lascuales pueden tener carcter patolgico, y que no

todas las tcnicas utilizadas en los distintoscentros participantes tenan una capacidad dedeteccin similar. Por otra parte, casi la mitad delas mutaciones halladas no se haban descritocon anterioridad o solamente en familiasespaolas. Esto indica que la informacingentica y sus alteraciones varan con cadapoblacin.

Interpretacin de los resultados

Globalmente, hasta un 70 % de las familias

estudiadas no present una mutacin en BRCA1oBRCA2, aunque el porcentaje vara segn el grupode riesgo. No detectar una mutacin no implica laimposibilidad de que se haya transmitido. Se tratade un resultado negativo no concluyente que noaporta ninguna informacin til al clnico. stedeber actuar exclusivamente en funcin de lascaractersticas clnicas, que pueden indicar un altoriesgo. La ausencia de deteccin puede deberse ala incapacidad de las tcnicas actuales para ladeteccin de todas las alteraciones. Adems,normalmente, en cada grupo familiar se analiza unsolo individuo inicial (probando), siempre una

persona afectada y, a ser posible, la de mayorafectacin y menor edad al diagnstico, puesto quees la que mayor probabilidad posee de ser

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portadora. Tambin debe tenerse en cuenta que,debido a la prevalencia del cncer de mama en lapoblacin general, en el seno de algunas familiascon cncer de mama familiar existen mujeres concncer de mama no hereditario o espordico(fenocopias), que en caso de ser elegidas para el

anlisis ofrecern un resultado negativo. Por otraparte, puede tratarse de un sndrome hereditario,pero debido a una mutacin en un gen no conocidoan. Podra existir algn otro gen de altapenetrancia o bien combinaciones de genes debaja penetrancia, que en colaboracin y junto confactores ambientales causen un alto porcentaje deagregaciones familiares de cncer de mama ycncer de ovario.

Cuando se ha identificado una mutacinclaramente patolgica en el caso ndice de lafamilia puede procederse al anlisis de dicha

mutacin en otros familiares que lo deseen y losresultados son de absoluta certeza. Un resultadopositivo permite una mejor estimacin del riesgo,esencial para poder tomar decisiones clnicas. Sinembargo, debe recordarse la existencia defactores modificadores genticos, ambientales, dela historia reproductiva de la mujer, etc., capacesde alterar la predisposicin de cada individuogenerando diferencias de expresividad ypenetrancia entre portadores, incluso familiarescon una misma mutacin. En cambio, si lamutacin familiar previamente hallada en el casondice no se detecta en el nuevo individuo, ste

no ha heredado la predisposicin y puede eludirintervenciones mdicas innecesarias. Desapareceadems la angustia personal y por la posibilidadde transmisin a sus hijos. Sin embargo, persisteel riesgo poblacional y no deben abandonarse lasmedidas de prevencin y deteccin precozconvencionales.

ASESORAMIENTO GENTICO YRECOMENDACIONES CLNICAS

El diagnstico molecular identifica individuos,

tanto sanos como ya afectados, que puedenbeneficiarse de opciones mdicas especficaspara su alto riesgo heredado y que suelenconsistir en supervisin y deteccin precoz,ciruga profilctica o quimioprofilaxis.

Deteccin precoz. Incluye la autopalpacin delas mamas a partir de los 18 aos de edad y elinicio de mamografas anuales, as comoecografas transvaginales y determinacin delmarcador tumoral CA-125 cada 6 o 12 meses,para la deteccin precoz del cncer de mama ydel cncer de ovario, respectivamente. Estas

prcticas deberan iniciarse a los 25 aos de edado al menos 10 aos antes del diagnstico delprimer caso de cncer de mama en la familia.

Estas recomendaciones se basan en opiniones deexpertos, aunque los datos preliminares obtenidosen portadoras de BRCA1 apoyan estas medidas.Existen trabajos que indican la necesidad deincorporar la resonancia magntica paraaumentar la sensibilidad respecto a la

mamografa en portadoras de una mutacin.

Ciruga profilctica.La mastectoma profilcticabilateral reduce el riesgo de aparicin de cncerde mama en un 90 %, aunque no desaparecetotalmente la posibilidad de malignizacin detejido residual. Debe considerarse en mujerescuyas mamografas son de difcil interpretacin(mamas fibroqusticas o mamas muy densas enmujeres jvenes), con lesiones premalignas dealto riesgo o en aquellas cuyas parientes deprimer grado han sufrido cncer de mama ocncer de ovario con rpidos desarrollos, no

detectados a pesar de un seguimiento regular.Obviamente, tiene efectos considerables de tipofsico y psicolgico.

La salpingo-ooforectoma bilateral reduce elriesgo de cncer de ovario, para el que no existeuna forma eficaz de deteccin precoz, en ms del90 %, aunque se han documentado casos decarcinomatosis peritoneal despus de laooforectoma. Si se realiza antes de lamenopausia (especialmente antes de los 40 aosde edad), reduce tambin el riesgo de cncer demama a la mitad. Es una de las opciones ms

recomendadas para mujeres a riesgo,especialmente cuando han cumplido susexpectativas de maternidad. El uso posterior deterapia hormonal sustitutiva no parece alterar lareduccin del riesgo.

Quimioprevencin. Es un rea controvertida engeneral y, especialmente, en el cncer de mamahereditario. El uso del tamoxifen administradodurante 5 aos parece ser efectivo en lareduccin del riesgo (cerca del 40 %) en mujerescon antecedentes familiares o personales, comouna biopsia con cambios premalignos. Sin

embargo, existen dudas acerca de cul es elgrado de riesgo que requiere el uso de estefrmaco y a qu edad debe comenzarse suadministracin. Teniendo en cuenta que lostumores de portadoras de mutacin en BRCA1son RE- en la mayora de los casos, mientras quelos de BRCA2 suelen ser tumores RE+, existendudas acerca de la utilidad del tamoxifen enportadoras de BRCA1. Sin embargo, se hanpublicado resultados contradictorios. Adicionalmente,el tratamiento con tamoxifen reduce hasta lamitad el riesgo de cncer de mama contralateralen portadoras de mutacin.

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En la actualidad se estn llevando a cabodiversos estudios de prevencin con ste y otrosfrmacos (otros moduladores de los receptores deestrgenos, inhibidores de aromatasas, etc.), enmujeres a riesgo portadoras o no de mutacionespara obtener datos ms concluyentes.

Terapia hormonal. Se ha evidenciado un ligeroincremento del riesgo de cncer de mama por eluso de contraceptivos orales en general,independientemente del riesgo familiar. Otrosestudios muestran este aumento en mujeres conmutaciones en BRCA1, especialmente en lastratadas hace dcadas, con dosis de estrgenosorales superiores a las actuales. No parece haberun riesgo mayor relacionado con BRCA2, pero elnmero estudiado de mujeres hasta ahora esmenor. Por el momento, aunque parece haber unligero aumento de riesgo y las mujeres deben ser

informadas al respecto, no se contraindica su uso.

El uso de contraceptivos orales durante 6 o msaos se ha asociado con una reduccin de cercadel 60 % en el riesgo de cncer de ovario enmujeres portadoras de mutaciones en BRCA1 oBRCA2.

ASESORAMIENTO GENTICO Y ASPECTOSPSICOLGICOS Y TICOS

Debido a la complejidad clnica del sndrome, al

requerimiento de considerable informacin deantecedentes familiares y personales, y a la

laboriosidad y complejidad del anlisis molecular,estos estudios deberan realizarse en centros quedispongan de un equipo profesionalmultidisciplinario.

El proceso de asesoramiento comprende una

sesin informativa sobre los riesgos de cncerpropios y de transmisin a los hijos, la posibilidaddel anlisis gentico y la variedad de resultadosposibles, las opciones y limitaciones clnicas yteraputicas posteriores al anlisis, etc. Debeofrecerse tambin informacin acerca de laslimitaciones y contratiempos que acompaan alproceso y respetarse el derecho a rechazarlo.Solamente con el previo consentimiento seprocede al anlisis gentico. En ausencia de unbeneficio anticipado para nios o adolescentes,se recomienda posponer el anlisis hasta que elindividuo pueda tomar sus propias decisiones en

la edad adulta. Una vez conocido el resultado, sediscuten las pautas clnicas de actuacin y lasrepercusiones familiares. En caso de existir unamutacin, es el propio probando quien debecomunicarlo a sus parientes. Toda la informacindebe tratarse de forma confidencial y privada.Deben discutirse las dudas acerca del riesgo dediscriminacin social o laboral, as como dealteraciones psicolgicas. Aunque, generalmente,se observa una disminucin de la ansiedad unavez conocido el resultado del anlisis, cualquieraque sea ste, debe existir la capacidad deproporcionar ayuda psicolgica a los individuos

que pueden necesitarla.

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EDUCACIN CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLNICOCOMIT DE EDUCACIN

D. Balsells (presidenta), F. Canalias, M. Gass, A. Moreno, P. Munujos, M. Rodriguez, MC. Vill

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