BRCA 1 2 Negativo - SEOM: Sociedad Espa · complicaciones ACV 74a ca colon 81a ca conductos de...
Transcript of BRCA 1 2 Negativo - SEOM: Sociedad Espa · complicaciones ACV 74a ca colon 81a ca conductos de...
Seguimiento en Familiasde Alto Riesgo de Cáncer de Mamade Alto Riesgo de Cáncer de Mama
BRCA 1‐2 Negativo
Luis Robles DíazUnidad de Cáncer Familiar
Servicio de Oncología MédicaServicio de Oncología MédicaHospital Universitario 12 de Octubre
R d l h lResumen de la charla
• Cáncer de mama: factores de riesgo y modelos • Cáncer de mama: factores de riesgo y modelos de estimación del riesgo.• Tipos de cáncer de mama Tipos de cáncer de mama hereditario/susceptibilidad hereditaria.• Medidas de reducción de riesgo en las familias Medidas de reducción de riesgo en las familias BRCA1-2 negativas:
• cirugías reductoras de riesgog g• seguimiento• quimioprofilaxis?q p
•Casos clínicos.
Riesgo de cáncer de mama
La situación del cáncer en España 1975-2005. ISCiii. Evolución de la mortalidad ajustada/100.000
habitantes en mujeres.
Warner E, NEJM 2011
FACTORES HORMONALES
DENSIDAD MAMARIAESTILO DE VIDA
ANTECEDENTESBIOPSIAS PREVIAS
ANTECEDENTES FAMILIARES
HEREDITARIOS
•RR in current users 1.24 [95%IC:1.15-1.33]
Susceptibilidad genética al cáncer de mama
BRCA1 20%–40%
BRCA2
TP53
10%–30%
<1%
1%PTEN
Desconocido
<1%
30%–70%5%–10%
Esporádico
15%-20%
EsporádicoFamiliarHereditarioHereditario
www.cancer.gov/bcrisktoolversión actualizada del
MODELO DE GAIL
Útil en mujeres sanas en seguimiento mamográficoseguimiento mamográfico>35 años
Incorpora factores de riesgo conocidos no familiaresconocidos no familiares
Considera la historia familiar con antecedentes de primer pgrado de cáncer de mama
No considera diagnósticos de cáncer de ovario edades decáncer de ovario, edades de diagnóstico precoz ni la familia paterna
No debe utilizarse en altaNo debe utilizarse en altasospecha cáncer hereditario
Scores and added in each column to estimate an approximate % of a priori
likelihood of finding a BRCA1-2 mutation
% %+ =
•http://www4.utsouthwestern.edu/breasthealth/cagene/
BRCAPROBRCAPRO• Estima la probabilidad de que una mutación BRCA1‐2Estima la probabilidad de que una mutación BRCA1 2 pueda aparecer en un probando.
• Estima riesgos de cáncer de mama como de ovario• Estima riesgos de cáncer de mama como de ovario tanto en portadores/no portadores BRCA 1‐2
• No in l e familiares más allá de 2º rado• No incluye familiares más allá de 2º grado.
• No integra otros modelos probabilísticos distintos a /la presencia/ausencia mutaciones BRCA1‐2 para la
estimación de riesgos de cáncer de mama/ovario.
• Se pueden cambiar los parámetros de penetrancia y sensibilidad pero no de forma autómatica y sencilla.
http://www.ems-trials.org/riskevaluator/
Factores de riesgo RR
Nulipara/ Edad primer hijo 1‐1.04 para mujeres nulíparas o con primer parto > 30 años
Edad de la menarquia 0.95 por año de retraso
Edad de la menopausia 1 028 por año de retrasoEdad de la menopausia 1.028 por año de retraso
Hiperplasia atípica 4
LCIS 8
Tyrer Cuzick modelTyrer‐Cuzick model
• Sólo evalúa riesgo de cáncer de mama, no de cáncer de ovario.
• No permite introducir directamente probando con cáncer de mama sino individuos sanoscon cáncer de mama sino individuos sanos.
• Parámetros de penetrancia altos (BCLC).
• Introduce en la estimación de riesgo factores de exposición hormonal e histológicos node exposición hormonal e histológicos no convenientemente validados en población BRCA1 2BRCA1‐2
M d l li d ti d f ili b itá i i l d t t d• Modelo realizado a partir de familias británicas incluyendo tanto casos de cáncer de mama no seleccionados como de familias de alto riesgo.
• Tiene en cuenta tanto la presencia de mutaciones BRCA1‐2 de alta penetrancia como un modelo complejo de segregación de genes de baja‐moderada penetrancia.
• Permite estimar probabilidad de ser portador y riesgos a lo largo de la vida• Permite estimar probabilidad de ser portador y riesgos a lo largo de la vida para cáncer de mama y ovario.
• Incorpora datos de familiares más allá del 2º grado y casos de cáncer de próstata y páncreas.
http://ccge.medschl.cam.ac.uk/boadicea/
Medidas de reducción de riesgo (1)
Mastectomía
SIMPLE AHORRADORA DE PIEL SUBCUTANEA
Retrospective study of 639 women from the Mayo Clinic between 1960 and 1993 (pre-BRCA era) Median follow up 14 years1993 (pre-BRCA era). Median follow up 14 years.
Two groups: high risk (214) and moderate risk (425)
A control study group of the sisters of the high-risk probands and the Gail model were used to predict the number of breast cancers expected in the absence of prophylactic mastectomy.absence of prophylactic mastectomy.
Frecuencia de unidades ducto‐lobulillaresterminales en el complejo areola‐pezón
Rosen et al 1985 17%
Stolier et al 2008 9%
Reynolds et al 2011 24%Reynolds et al 2011 24%
Medidas de reducción de riesgo (2)
Salpingo‐ooforectomía?
Medidas de reducción de riesgo (3)
Detección precoz de cáncer de mama
áli i d d i fíNumber of RR for Breast Cancer NNI to Prevent 1 BreastLos metaanálisis de RCTs de screening con mamografías estiman una reducción de mortalidad en población
l
Age (years)Number of
Included TrialsRR for Breast Cancer Mortality (95% CI)
NNI to Prevent 1 Breast Cancer Death (95% Cl)
39‐49 8* 0.85 (0.75‐0.96) 1,904 (929‐6,378)
general.50‐59 6† 0.86 (0.75‐0.99) 1,339 (322‐7,455)
60‐69 2‡ 0.68 (0.54‐0.87) 377 (230‐1,050)
70‐74 1§ 1 12 (0 73‐1 72) Not available
La detección del cáncer de mama en estadios tempranos
70‐74 1§ 1.12 (0.73‐1.72) Not available
La detección del cáncer de mama en estadios tempranos podría reducir la mortalidad específica: DCIS y/otumoresmenores 1 cm con ganglios negativos.g g g
Cáncer de mama esporádico versus h di ihereditario
Esporádico (90-95%)Esporádico (90-95%)- postmenopáusicas
tumor escirro márgenes - tumor escirro, márgenes infiltrantes, calcificaciones
S i áfi CMH
Hereditario (5-10%)á i /
Ca
Screening mamográfico CMH
Tum > 1 cm 40-78%- premenopáusicas/postm- alto grado histológico y en
ocasiones con márgenes
mama 50 años Ca próstata
Ca
N positivos 20-56%
T d 35 50%ocasiones con márgenes no infiltrantes (BRCA1)
Ca ovario
60 años
Tumores de intervalo
35-50%
Ca mama
Brekelmans 2001, Scheuer 2002, Komenaka 2004, Vasen 2005
Excluded studies only for BRCA 1-2 carriers
Excluded studies only for BRCA 1-2 carriers
Edad de inicio 30 años
Grupos incluídosGrupos incluídos
‐ Portadoras mutaciones BRCA1‐2, TP53
‐Mujeres de familias BRCA1‐2 o TP53 con probabilidad de un 50% de ser portadoras
‐Mujeres de familias de alto riesgo BRCA negativas y con probabilidad >20‐30% estimada a lo largo de la vida de enfermar de cáncer de mama
‐Mujeres que han recibido RT mantle antes de los 30 años y a partir de los 8 años trasMujeres que han recibido RT mantle antes de los 30 años y a partir de los 8 años tras el tratamiento
‐Mujeres de grupos de alto riesgo tras el diagnóstico y tratamiento de cáncer de mama
Estudio prospectivo con N= 6710 mujeres i i t di riesgo intermedio
de 27 centros del Reino Unido
Mortalidad estimada a 10 años cohorte FH01 RR 0·80 (95% CI 0·66—0·96; p=0·022)
Medidas de reducción de riesgo (4)
Quimioprevención o terapias preventivas
Tamoxifeno Raloxifeno Exemestano ?Tamoxifeno, Raloxifeno, Exemestano ?
TAMOXIFEN TRIALS
Relative Risk↓ in invasive / noninvasive
BC
Rate of ER+ / ER‐BCs
BC Specific Survival
Adverse Events
Breast Cancer Prevention
Trial
7‐years: Invasive = 43% ↓Noninvasive = 37%↓
ER+ = 62% ↓ ER‐ = No change
No difference at 7 yrs
VTE = ↑risk of PEEC = 3‐fold ↑↑ risk cataractsTrial Noninvasive = 37% ↓ at 7 yrs ↑ risk cataracts
Royal 13‐year: ER+ =51%↓ Not EC = NoneyMarsden Prevention
Trial
yInvasive: 33% ↓ [only after 8‐yr tx period (p=.05)]
↓[after 8‐yr tx period (p=.004) ]
Reported
IBIS‐1 Prevention
Trial
8‐year:Invasive = 26% ↓Noninvasive 37%↓
ER+ = 34% ↓ER‐ = No change
No difference at 8 yrs
VTE = 2‐fold ↑EC = ↑
Trial Noninvasive = 37% ↓ at 8 yrs
Italian Prevention
All pts at 11‐years: No difference
Not reported No difference
VTE = ↑
Trial High risk grp: 76%Pts on HRT: 57%
at 11 yrs
M t I i 38%↓ ER 48%↓ N VTE 2 f ld↑Meta‐analysis
Invasive = 38% ↓ ER+ = 48% ↓ER‐ = No change
No difference
VTE = 2‐fold ↑EC = 2.5‐fold ↑
RALOXIFEN Relative Risk↓ in Rate of ER+ / BC Specific Adverse EventsTRIALS invasive / noninvasive BC ER‐ BCs Survival
MORE Trial 4 year: Invasive = 72% ↓
ER+ = 84% ↓ ER‐ =No change
1 death due to BC in
VTE = 3‐fold ↑ EC = None
Noninvasive = Noneg
raloxifene grp
CORE Trial 8‐year: (MORE + CORE) MORE + CORE: No deaths VTE = 2‐fold↑CORE Trial 8 year: (MORE + CORE)Invasive = 66% ↓Noninvasive = None
MORE + CORE: ER+ = 76% ↓ER‐ = No change
No deaths due to BC (not an end point)
VTE 2 fold↑EC = None
g p )
RUTH Trial Median 5.6 year: Invasive = 44% ↓Noninvasive = None
ER+ = 55% ↓ ER‐ =No change
Not evaluated
VTE =↑ but not significantEC = NoneNoninvasive = None EC = None
STAR Trial: Tamoxifen vs Raloxifene
19 747 HighPostmenopausal
5 19,747 High
Risk Women** women, 5-year predicted BC risk of ≥1.66% based on the Gail model; no prior PE DVT CVA
Randomized, Double‐blind
PE, DVT, or CVA (n=19,747)Average age: 58.5 yrs(1999‐2004)
Tamoxifen
20 mg
Raloxifene 60 mg
X 5 yrsX 5 yrs X 5 yrs
Median folow up 3.9 years
Primary EP: Rate of invasive BC,
non‐invasive BC, uterine Carcinoma
bone fractures and VTE
Vogel et al. NSABP P-2. JAMA 2006
Fewer noninvasive (DCIS, LCIS)
BCs in the tamoxifen group
No difference in numbers of
Invasive BC
Trend towards ↑ invasive uterine 30% ↓ risk of thromboembolic
cancer in patients on tamoxifen events in raloxifene group
4.560 postmenopausal
Not BRCA high risk women
Exemestano
25 mg X 5 yrsPlacebo
X 5 yrs
Median folow up 35 months(2004‐2010)
Primary EP: Rate of invasive BC
Casos clínicos
Caso 1
1939
nodatos
posibletumor
gástrico
exitusedad
avanzada
exitusen
parto
No contactoexitus 40scirrosis (nocontacto)
193973
exitus posibletumoracion
ginecológica
1969
38a CDImama izda
196052
196250
197339
196844
exitus26a enf
exitus17a no
G3 triplenegat.
2006
infecciosacáncer
6
1939
nodatos
posibletumor
gástrico
exitusedad
avanzada
exitusen
parto
No contactoexitus 40scirrosis (nocontacto)
193973
exitus posibletumoracion
ginecológica
1969
38a CDI mama izdaG3 triple negat.
196052
196250
197339
196844
exitus26a enf
exitus17a no p g
BRCA1-2 negativoHRM+MLPA
2006
infecciosacáncer
6
1939
nodatos
posibletumor
gástrico
exitusedad
avanzada
exitusen
parto
No contactoexitus 40scirrosis (nocontacto)
193973
exitus posibletumoracion
ginecológica
1969
38a CDI mama izdaG3 triple negat.
196052
196250
197339
196844
exitus26a enf
exitus17a no p g
BRCA1-2 negativoHRM+MLPA
2006
infecciosacáncer
RIESGO ESTIMADO DE CÁNCER DE MAMA: INTERMEDIOGAIL: 14.3% a lo largo de la vida (versus 10.8% de la población general)
6
BOADICEA: 10.2% a lo largo de la vidaRIESGO ESTIMADO DE CÁNCER DE OVARIO: NORMALBOADICEA: 1.4% a lo largo de la vida
no más datosno más datos
Caso 2
exitus 60sno otros
datos
exitus 63acomplicaciones
ACV
1920
74aca
colon
81a ca conductosde Bellini con áreas
sarcomatoides
exitusedad
avanzada
68a camama
bilateral
50s cacolon, exitus
ACV 67a
1957
52a CDI 57a ca
colon sarcomatoides
1959
47a CLI mama
195359
avanzada bilateral ACV 67a
40s ca
1950
61a
195755
194468
1939
42amama
luminal Apulmón
(exfumador)
1979 1980
receptorespositivos,
erb2 positivo
mama,exitus 58a
CDImama
camama
19771970 1968197933
1980
fibroadenoma
32
197735
197042
196844
no más datosno más datos
exitus 60sno otros
datos
exitus 63acomplicaciones
ACV
1920
74aca
colon
81a ca conductosde Bellini con áreas
sarcomatoides
exitusedad
avanzada
68a camama
bilateral
50s cacolon, exitus
ACV 67a
1957
52a CDI 57a ca
colon sarcomatoides
1959
47a CLI mama
195359
avanzada bilateral ACV 67a
40s ca
1950
61a
195755
194468
1939
42a ca mamamama
luminal Apulmón
(exfumador)
1979 1980
receptorespositivos,
erb2 positivo
mama,exitus 58a
CDImama
BRCA 1-2 negativosecuenciacióndirecta y MLPA
19771970 1968197933
1980
fibroadenoma
32
197735
197042
196844
no más datosno más datos
exitus 60s exitus 63a
1920
exitus 60sno otros
datos
exitus 63acomplicaciones
ACV
74aca
colon
81a ca conductosde Bellini con áreas
sarcomatoides
exitusedad
avanzada
68a camama
bilateral
50s cacolon, exitus
ACV 67a
1957
52a CDImama
57a capulmón
1959
47a CLI mamareceptores
195359
40s camama,
1950
61aCDI
195755
194468
1939
42a ca mamaBRCA 1-2 negativo
luminal A (exfumador)
1979 1980
positivos,erb2 positivo
exitus 58a mamasecuenciacióndirecta y MLPA
19771970 196833
f ibroadenoma
32 3542 44
RIESGO ESTIMADO DE CÁNCER DE MAMA: ALTO-MODERADOBOADICEA: 17-20% a lo largo de la vidaRIESGO ESTIMADO DE CÁNCER DE OVARIO: NORMAL
no más datosno más datos
exitus 60sno otros
datos
exitus 63acomplicaciones
ACV
1920
74aca
colon
81a ca conductosde Bellini con áreas
sarcomatoides
exitusedad
avanzada
68a camama
bilateral
50s cacolon, exitus
ACV 67a
RIESGO ESTIMADO CÁNCER DE MAMA: BAJO-MOD. BOADICEA: 2-16% a lo largo de la vidaRIESGO ESTIMADO CÁNCER DE OVARIO: NORMAL
1957
52a CDI 57a ca
colon sarcomatoides
1959
47a CLI mama
195359
avanzada bilateral ACV 67a
40s ca
1950
61a
195755
194468
1939
42a ca mamamama
luminal Apulmón
(exfumador)
1979 1980
receptorespositivos,
erb2 positivo
mama,exitus 58a
CDImama
BRCA 1-2 negativosecuenciacióndirecta y MLPA
19671963 1970197933
1980
fibroadenoma
32
196745
196349
197042
66y exitusprostate cancer
exitus exitus peritonitis 80s,posible gynecological tumor
Caso 3
193973
p
193478
193379
194171
p gy g
1935 1945194765
194567
194963
Laureano 55y breastcancer,
64yovariancancer
72y breastcancer
55ybreastcancer
197339
197834
1967
29y thyroidi
196448
196250
196448
196547
196250
carcinoma,41y ovarian
cancer
20066
198725
199022
199220
199220
20039
20039
66y exitusprostate cancer
exitus exitus peritonitis 80s,posible gynecological tumor
193973
p
193478
193379
194171
p gy g
1935 1945194765
194567
194963
Laureano 55y breast cancer,64y ovarian
cancer, exitus 66y.BRCA1-2 DHPLCtested negative
72y breastcancer
55ybreastcancer
197339
197834
1967
29y thyroidi
196448
196250
196448
196547
196250
carcinoma,41y ovarian
cancer
20066
198725
199022
199220
199220
20039
20039
66y exitusprostate cancer
exitus exitus peritonitis 80s,posible gynecological tumor
193973
p
193478
193379
194171
p gy g
1935 1945194765
194567
194963
Laureano 55y breast cancer,64y ovarian
cancer, exitus 66y.BRCA1-2 DHPLCtested negative
72y breastcancer
55y breast cancer,63y BSO (otro centro,
otra comunidadautónoma)
197339
197834
1967
29y thyroidi
1964
44yBSO
48
1962
45yBSO
50
196448
1965
43yBSO
47
1962
46yBSO
50
carcinoma,41y ovarian
cancer
BSOBSO BSOBSO
20066
198725
199022
199220
199220
20039
20039
66y exitusprostate cancer
exitus exitus peritonitis 80s,posible gynecological tumor
193973
p
193478
193379
194171
p gy g
1935 1945194765
194567
194963
Laureano 55y breast cancer,64y ovarian
cancer, exitus 66y.BRCA1-2 DHPLCtested negative
72y breastcancer
55y breast cancer, 63y BSOBRCA1 E1494X secuenciación
completa (otro centro, otracomunidad autónoma)
197339
197834
1967
29y thyroidi
1964
44yBSO
48
1962
45yBSO
50
196448
1965
43yBSO
47
1962
46yBSO
50
carcinoma,41y ovarian
cancer
BSOBSO BSOBSO
20066
198725
199022
199220
199220
20039
20039
66y exitusprostate cancer
exitus exitus peritonitis 80s,posible gynecological tumor
193973
p
193478
193379
194171
p gy g
1935 1945194765
194567
194963
Laureano 55y breast cancer, 64yovarian cancer, exitus66y. BRCA1-2 DHPLC
tested negative,BRCA1 E1494X
72y breastcancer
55y breast cancer, 63y BSOBRCA1 E1494X secuenciación
completa (otro centro, otracomunidad autónoma)
1973
BRCA1E1494X
197834
1967
29y thyroidi 41
1964
44y BSO not d
48
1962
45y BSO not d
50
196448
1965
43yBSO
47
1962
46yBSO
50
E1494Xcarcinoma, 41yovarian cancerBRCA1 E1494X
portadoraBRCA1 E1494X
portadoraBRCA1 E1494X
BSOBSO
20066
198725
199022
199220
199220
20039
20039
Gracias