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HOSPITAL DE NIÑOS RICARDO GUTIERREZ Buenos Aires - Argentina NUTRICIONHNRG

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Módulo Nro. 3: Errores innatos del metabolismo y nutrición Dra. Delfina Marchione, Dra. Gabriela Perichón

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ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO

Dra. Delfina Marchione

Dra. Gabriela Perichón

1. Introducción

1.1. El metabolismo es la suma total de distintas reacciones bioquímicas que constituyen un

proceso continuo de síntesis y catabolismo de los distintos tejidos del cuerpo.

Los signos y síntomas de los errores innatos del metabolismo son el resultado de los disturbios

metabólicos causados por alteraciones del sitio catalítico o del transporte de proteínas.

Figura tomada de “A clinical guide to inherited metabolism Disease. J.T.R. Clarke”

La figura muestra en forma esquemática, la relación entre varios tipos de defectos y sus

consecuencias patofisiológicas y diagnósticas.

El componente A1 muestra un movimiento mediado por el transportador de A de un

compartimento a otro; el 2, muestra el defecto en la conversión de B a C; el 3, representa el

aumento de la conversión de B a D causada por la acumulación de B; el 4, muestra el defecto en la

interacción entre la apoenzima y un cofactor obligatorio; el 5, representa la disminución del

feedback negativo de la conversión de A a B como resultado de la deficiencia de C; y el 6, muestra

la inhibición secundaria de la conversión de E a F causado por la acumulación de D.




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1.2. La acumulación del sustrato de una enzima mutada es la causa principal de muchos

errores innatos del metabolismo (EIM), particularmente de aquellos que involucran

procesos de degradación, por ej: déficit de OTC

(ornitintrascarbamilasa), acidemiametilmalónica (AMM), fenilcetonuria (PKU),

Mucopolisacaridosis y Tirosinemia entre otras.

El sustrato acumulado es también importante para el diagnóstico. Muchas veces el diagnóstico

viene de la mano de la identificación del sustrato acumulado proximal a la alteración enzimática.

Esto suele pasar en las aminoacidopatías o en las acidurias orgánicas, en las que la acumulación

del sustrato es generalmente masiva y se puede observar en plasma y orina. Su hallazgo en estos

fluidos es la base del diagnóstico, aunque para esto se necesitan laboratorios especializados.

1.3 La deficiencia del producto de una reacción específica es otra consecuencia de varios EIM. En

estos casos la clínica va a depender en parte de la importancia del producto en cuestión.

Entre los errores congénitos de la biosíntesis de los aminoácidos, los signos de la enfermedad son

frecuentemente la combinación resultante de la acumulación del sustrato y de la deficiencia del

producto, por ejemplo, en el déficit del ciclo de la urea, Aciduria Argininosuccínica, el defecto en la

conversión del ácido argininosuccínico a arginina causa el déficit de arginina, y éste luego resulta

en el déficit de ornitina. La depleción de la ornitina intramitocondrial causa la acumulación del

carbamilfosfato y amonio resultando en una encefalopatía hiperamonémica. La importancia del

déficit de arginina en la patofisiología de la encefalopatía queda demostrada en la respuesta

espectacular a la administración terapéutica de arginina (arginina endovenosa 4 mmol/kg).

1.4 La deficiencia de productos de las reacciones es importante en otras dos situaciones que son

comunes entre los EIM.

Uno de éstos podría ser llamado “robo metabólico”, un término usado para explicar la ocurrencia

de miopatía en algunos pacientes con glucogenosis debido a déficit de enzima desramificante. Se

ha postulado que el aumento de gluconeogénesis en estos pacientes causa un aumento del

catabolismo de la proteína muscular a aminoácidos libres que son redirigidos de la biosíntesis

protéica a gluconeogénesis en un esfuerzo por mantener la glucemia, que se presenta como

hipoglucemia debido a la alteración de la glucogenolisis. Otro ejemplo del “robo metabólico” es la

hipoglucemia que se presenta en pacientes con defectos de la beta oxidación. La sobreutilización

de la glucosa y la hipoglucemia resultante, son la consecuencia de la imposibilidad de obtener

energía de la oxidación de los ácidos grasos por la deficiencia de una de las enzimas involucradas

en el proceso.




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Otro mecanismo podría ser llamado “secuestro metabólico”. Los defectos de transportadores

causados por mutaciones que afectan proteínas “carriers” encargados de trasladar un metabolito

de un compartimento subcelular a otro. En el síndrome de HHH, llamado así por la asociación de

hiperamonemia, hiperornitinemia y homocitrulinemia, es causada por un déficit en el trasporte de

un aminoácido, ornitina, dentro de la mitocondria. El resultado del déficit intramitocondrial de

ornitina causa acúmulo de carbamilfosfato y amonio, que en definitiva causa encefalopatía por

hiperamonemia.

1.5 Existen también los fenómenos metabólicos secundarios. Estos pueden explicarse por la

estrecha interrelación de los distintos procesos metabólicos. Lo déficits enzimáticos o déficit

de transportadores inevitablemente tienen otros efectos además de los cambios inmediatos

en la concentración de sustrato y/o producto.

Estos fenómenos secundarios metabólicos, frecuentemente causan confusión diagnóstica. Por

ejemplo, la hiperglicinemia cetósica fue inicialmente identificada como un desorden primario del

metabolismo de la glicina. Sin embargo, estudios posteriores muestran que el aumento de la

glicina es un fenómeno secundario que se observa en pacientes con un defecto primario del

metabolismo del ácido propiónico. En las formas agudas de otras acidurias orgánicas, como la

aciduria metilmalónica, también se observa un marcado aumento de glicina, cetoacidosis severa e

hiperamonemia, todo resultado de los efectos secundarios metabólicos del acúmulo de ácidos

orgánicos o de acylCoA.

1.6 Confusiones diagnósticas

El error más común en el manejo de lo EIM es el retraso diagnóstico o mal diagnóstico. Hay tres

fenómenos que pueden producir confusión diagnóstica de los EIM.

a) Confusión con enfermedades adquiridas

Algunos EIM son frecuentemente mal diagnosticados como enfermedades adquiridas,

especialmente algunas infecciones, intoxicaciones o déficits nutricionales.

El hecho de no considerar ambos desórdenes en forma simultánea entre los diagnósticos

diferenciales de un niño agudamente enfermo, puede resultar en la pérdida de la oportunidad

diagnóstica ya que no se realizan estudios necesarios en una situación crítica y por supuesto existe

un aumento innecesario de la morbilidad o incluso la posibilidad de muerte.

b) Confusión causada por asociación con enfermedad intercurrente

La descompensación metabólica en un niño con un EIM parcialmente compensado,

frecuentemente ocurre como resultado del stress fisiológico de las enfermedades intercurrentes.




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La preocupación exclusiva en la enfermedad intercurrente frecuentemente retrasa el diagnóstico

de desórdenes genéticos subyacentes.

Debido a la dificultad de compensar adecuadamente los requerimientos metabólicos aumentados

por la enfermedad intercurrente, generalmente infecciones, los niños con EIM frecuentemente se

descompensan cuando presentan infecciones relativamente banales. Los niños con Enfermedad

de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD) intermitente o defectos de la beta oxidación, o niñas

con déficit de ornitintrascarbamilasa, (OTC ) generalmente son los niños que la familia describe

como “más débiles” o “enfermizos”. Ellos se presentan más graves o tienen mayor tiempo de

recuperación de infecciones virales triviales que sus hermanos sanos.

De todos modos, algunos de los EIM significativamente aumentan el riesgo de enfermedades

intercurrentes. Por ejemplo, otitis media recurrentes y/o resistentes al tratamiento es un

problema común en niños de cualquier edad con Mucopolisacaridosis, en los que las alteraciones

en las trompas de Eustaquio y la producción de un moco particularmente espeso, se combinan y

crean un medioambiente favorable para la colonización bacteriana del oído medio. La neutropenia

que es una característica de la Glucogenosis tipo I b y de algunas acidurias orgánicas, predispone a

infecciones piógenas. La Galactosemia clásica predispone a los neonatos e infantes a sepsis por E.

coli por un mecanismo aún no bien dilucidado.

c) Confusión proveniente de la heterogeneidad genética

Entre los EIM, dos o más desordenes clínicamente similares pueden ser causadas por mutaciones

en genes completamente diferentes. Esto se debe al hecho que el resultado neto de un defecto en

cualquiera de los numerosos pasos de un proceso metabólico complejo puede ser funcionalmente

el mismo.

Un ejemplo de esto es la Mucopolisacaridosis tipo III o Sanfilippo, un grupo de enfermedades

clínicamente indistinguibles causadas por defectos en distintas enzimas involucradas en el

catabolismo del mismo glicosaminoglicano, heparán sulfato. Esto tiene implicancias importantes

para el estudio de portadores y diagnóstico prenatal.

2. Aproximación diagnóstica y tratamiento inicial de lo EIM

Los EIM son enfermedades genéticas, hereditarias, en su mayoría de forma autosómica recesiva,

aunque también son bien conocidas las heredadas ligadas al X. La alteración de un gen produce un

defecto enzimático y esto conduce a determinadas alteraciones bioquímicas características de

cada enfermedad metabólica.




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La mayoría de estas enfermedades se manifiestan en la edad pediátrica, aunque también se han

hecho diagnósticos con los primeros síntomas que aparecen en la juventud o incluso adultez

(variabilidad clínica) El diagnóstico a tiempo, lleva a una disminución de las secuelas debido a

retrasos diagnósticos y por ende tratamientos tardíos.

Los síntomas iniciales pueden aparecer en forma aguda y esto es más frecuente en la etapa

neonatal o primeros meses de vida. De todos modos, las posibles secuelas y/o consecuencias

nutricionales no son menos importantes por ser de inicio más tardío.

Se podrían dividir las formas de presentación en 4 grupos principales:

2.1 Síntomas agudos en período neonatal

El recién nacido tiene un repertorio limitado de síntomas frente a distintas enfermedades. Los

síntomas iniciales, que en general se observan luego de un período libre de enfermedad que

puede ser más o menos prolongado(horas a días), incluyen rechazo de la alimentación, succión

pobre, vómitos explosivos, apneas, distress respiratorio y compromiso del sistema nervioso

central (SNC) en forma progresiva (somnolencia, letargo, coma, convulsiones). Si bien el primer

diagnóstico pensado suele ser la sepsis neonatal, como ya ha sido expresado hay que pensar

simultáneamente en la posibilidad de un EIM.

Los vómitos son frecuentes en los EIM debido a alteración en el metabolismo proteico. En general

se deben a los efectos tóxicos de los metabolitos que se acumulan en el SNC. Ejemplo de este

debut se ven en pacientes con Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD), acidurias

orgánicas como la academia metilmalónica o academia propiónica, alteraciones del ciclo de la urea

y galactosemia.

En los casos de enfermedades que producen hiperamonemia, también puede aparecer como

primer síntoma, la alteración del ritmo respiratorio, hiperventilación producida por la alcalosis

respiratoria.

Ante la sospecha inicial, en el laboratorio se puede encontrar en el hemograma neutropenia y

trombocitopenia en las acidurias orgánicas, o la presencia de cetonuria en un neonato que debe

obligar a descartar la presencia de una aciduria orgánica, mientras que la ausencia de cetonuria (o

hipocetonuria) coincidente con hipoglucemia debe hacernos pensar en la posibilidad de un

defecto de la beta oxidación de los ácidos grasos. Ante la presencia de aumento del ácido láctico

podemos pensar en acidurias orgánicas o enfermedades mitocondriales; y si se asocia a

hipoglucemias en glucogenosis. El nivel de amonio es importante en todo cuadro agudo, sobre

todo ante una encefalopatía inexplicada.




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Dentro de los diagnósticos diferenciales ante una hiperamonemia, si ésta se presenta

precozmente (24 hs de vida) debemos pensar en un trastorno del ciclo de la urea o acidurias

orgánicas, sin olvidar las hiperamonemias transitorias.

Otra alteración muy frecuente es la acidosis metabólica con anión gap aumentado (≥ 16), debido

frecuentemente a acidurias orgánicas (academia propiónica, metilmalónica, isovalérica) y a veces

puede estar acompañada de neutropenia y trombocitopenia, y como ya se mencionó de

hiperamonemia.

En todos estos casos, debe reservarse muestras del estado crítico de suero, gotas de sangre

impregnadas en papel de filtro y orina a fin de obtener dosaje de carnitina total y libre,

acylcarnitinas, dosaje de aminoácidos plasmáticos cuantitativos, ácidos orgánicos urinarios y ácido

orótico urinario. Con toda esta información podremos ir definiendo la conducta a seguir.

2.2 Síntomas agudos y recurrentes de inicio más tardío.

En estos casos, el período libre de síntomas puede ser de meses a años. Se presentan en crisis que

pueden llevar a secuelas severas e incluso la muerte, y en los períodos inter crisis los pacientes son

normales e incluso las determinaciones bioquímicas no arrojan datos relevantes. Las crisis suelen

ser desencadenadas por enfermedades infecciosas, fiebre, constipación o ingestas excesivas (o a

veces simplemente no habituales) de proteínas. A veces, las crisis también pueden ser precipitadas

por ayunos no habituales o actividad física extrema o situaciones de stress (accidentes,cirugías).

Las enfermedades posibles son las acidurias orgánicas, defectos del ciclo de la urea de comienzo

tardía y también los defectos de la beta oxidación.

La clínica puede ser tan común como episodios de cefalea intensa, vómitos, intoxicación, o

compromiso de la conciencia. Ante cualquiera de ellos, se debe plantear el posible diagnóstico de

un EIM, especialmente si se acompaña de cetoacidosis, hiperamonemia, aumento del ácido

láctico, hipoglucemia. Se puede acompañar de alteraciones hepáticas, digestivas, neurológicas o

psiquiátricas.

En este grupo se encuentran las intolerancias a los hidratos de carbono como la fructosemia y las

glucogenosis.

Los defectos de la oxidación de los ácidos grasos también cursan con hipoglucemia, acompañada

de falta o poca producción de cuerpos cetónicos (hipoglucemia hipo o no cetósica). Se puede

acompañar de otras alteraciones bioquímicas como la hiperamonemia, acidosis metabólica o

aumento de las transaminasas (Sindrome Reye like). El más frecuente de estos defectos es el

déficit de la deshidrogenasa de acyl Co A de ácidos grasos de cadena media. A veces se rescata

como antecedente familiar un hermano con muerte súbita. En los defectos de la oxidación de los

ácidos grasos de cadena larga, se asocia una cardiomiopatía e incluso la muerte en paro cardíaco.




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2.3 Síntomas crónicos y progresivos

En estos casos los síntomas pueden ser digestivos: anorexia, vómitos, retardo del crecimiento.

Los síntomas neurológicos (retraso madurativo, convulsiones y alteraciones neurológicas centrales

y periféricas) pertenecen a este grupo. La más característica es la fenilcetonuria, aunque debido a

los programas de screening neonatal que lleva a su detección temprana en la etapa asintomática,

casi ha desaparecido como causa de trastorno neurológico crónico. También pueden ser

responsables de estos cuadros, las acidurias orgánicas, defectos del ciclo de la urea, enfermedades

mitocondriales o intolerancia a la proteína lisinúrica. A veces también puede acompañar el cuadro

clínico o presentarse con síntomas musculares como hipotonía, debilidad muscular o disminución

de la masa muscular.

2.4 Síntomas específicos y permanentes característicos de un EIM, como cardiomiopatía,

hepatomegalia, luxación del cristalino, dismorfias.

La cardiomiopatía se presenta en los defectos de la beta oxidación de los ácidos grasos,

enfermedad de Pompe y en las acidurias orgánicas, como signo predominante, en algunos casos

como los defectos de la beta oxidación de ácidos grasos largos con trastornos de la repolarización.

En enfermedades lisosomales, como la enfermedad de Gaucher, Niemann Pick y enfermedad de

Wolman, entre otras, las visceromegalia suele presentarse en los primeros meses o años de vida.

El déficit de Piruvato deshidrogenasa (PDH) presenta un fenotipo particular similar al síndrome de

alcohol fetal, puesto que el acetaldehído materno inhibe la PDH fetal. Las dismorfias como signo

predominante y de carácter progresivo en las MPS.

Otros ejemplos, son la presencia de cataratas en varias enfermedades, como galactosemia,

síndrome de Zellweger , síndrome de Lowe , MPS1 y enfermedad de Fabry. La luxación del

cristalino en homocistinuria, déficit de sulfito oxidasa y de molibdeno.

Otro modo de clasificarlas de forma práctica para ubicarse en posibles etiologías, es la forma

propuesta por Saudubray y Fernandez, que mencionan un Grupo 1, con alteración de la síntesis o

catabolismo de las moléculas complejas, en donde los síntomas son permanentes, progresivos e

independientes de eventos (ayunos, ingestas o enfermedades intercurrentes). Pertenecen a este

grupo las enfermedades lisosomales (Mucopolisacaridosis, oligosacaridosis, enfermedades

peroxisomales). En el Grupo 2 se encuentran los trastornos del metabolismo de pequeña

molécula, o metabolismo intermedio, que llevan a un cuadro de intoxicación aguda o progresiva,

por acúmulo de metabolitos tóxicos proximales al bloqueo enzimático. Se caracterizan por

presentar un período libre de síntomas que puede ser de horas, días, semanas, meses o años

según el transtorno. Entre ellas se encuentran las acidurias orgánicas, las aminoacidopatías,

defectos del ciclo de la urea. El Grupo 3; EIM que comprometen el metabolismo energético, en

estos casos los síntomas se deben a falla en la producción de energía o imposibilidad de utilizarla,




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y en general son hipoglucemia, hiperlactacidemia, hipotonía, alteración del crecimiento, etc. Los

ejemplos típicos son las glucogenosis tipo I como más típica, pero también tipo III, VI, etc, las

acidemias lácticas congénitas, (Piruvato deshidrogenasa, piruvatocarboxilasa), alteración de la

oxidación de los ácidos grasos o defectos de la cadena respiratoria mitocondrial.

2.5 Examenes de laboratorio

Entre los laboratorios de inicio que deberíamos tener se encuentran laboratorios generales como

hemograma con plaquetas, glucemia, estado ácido base, ionograma con cloro (a fin de poder

obtener el anion gap), ácido láctico, amonio, hepatograma y eventualmente enzimas musculares

(CPK y LDH). En orina además de verificar la presencia de cetonuria y cuerpos reductores, se debe

congelar la primera muestra obtenida de la crisis junto con muestra de suero (separado y

congelado) y gotas de sangre secas en papel de filtro (GSPF), pertenecientes al primer momento

agudo de la crisis, sin mediar hidratación ni suero glucosado. Es muy importante consignar algunos

datos referidos al momento de la extracción de las muestras a fin de luego poder interpretar

correctamente los resultados. Por ejemplo, horas de ayuno, o si son postprandiales, última

alimentación ingerida; o si hubo cambios en la alimentación (patrón de horarios o calidad de

comida) en los últimos días previos a la crisis

Con estas muestras, se pueden ampliar los estudios iniciales para poder dirigir la sospecha

diagnóstica de un EIM. Por ejemplo, en el suero se puede medir betahidroxibutirato y NEFA

(ácidos grasos libres) en casos de hipoglucemia y/o cetosis; el dosaje de carnitina total y libre, y

aminoácidos cuantitativos, en casos de hiperamonemia y/o acidosis metabólica; en las GSPF

dosaje de biotinidasa, las acilcarnitinas cuantitativas y en orina los ácidos orgánicos urinarios,

succinilacetona y si fuera necesario también los aminoácidos urinarios.

En los casos en que la clínica se acompañe de síntomas neurológicos importantes (convulsiones,

status epiléptico, etc) podría ser necesario también tener muestra de LCR congelado en

simultáneo con muestra de sangre para poder dosar en ambos fluidos los aminoácidos, amonio y

láctico generalmente.

Actualmente muchos diagnósticos de EIM se realizan a través de la pesquisa neonatal obligatoria,

Ley Nacional Nro: 26279 (Republica Argentina), sancionada en septiembre del 2007 que abarca

Fenilcetonuria, Galactosemia, déficit de biotinidasa junto con hipotiroidismo congénito, fibrosis

quística, hiperplasia suprarrenal congénita , retinopatía del prematuro, Chagas y sífilis. En estos

casos los pacientes son asintomáticos y el diagnostico debe confirmarse con laboratorios

específicos. Es de suma importancia que esto ocurra en la primera semana de vida para que

cumpla con el principio de evitar la clínica y posibles secuelas. Además está disponible el

diagnóstico de otros errores del metabolismo ( 23 EIM) con el método de espectrometría de masa

en TANDEM:




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Algoritmos diagnósticos:

Acidosis Orgánica:

E: elevado N: normal MSUD: Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce PDH: Piruvatodehidrogenasa MMA: Aciduriametilmalonica PA: AciduriaPropiónica IVA: Aciduriaisovalerica




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Cetosis:

MCT: triglicéricos de cadena media MCAD: Defectos de la oxidación de los ácidos grasos de cadena media SCHAD: Defecto de la oxidación de los ácidos grasos de cadena corta




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Hiperlactacidemia:

PC: Piruvato carboxilasa




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Hiperamonemia:

Hiperamonemia neonatal: THAN: Hiperamonemia neonatal transitoria EIM: Errores innatos del metabolismo AOU: Acidurias orgánicas transitoria

Defectos del ciclo de la urea

AA: Aminoácidos

CPS: carbamilfosfato sintetasa

OTC: ornitintrascarbamilasa

ASA: Acido argininosuccínico.




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3 Generalidades de la terapia nutricional

El objetivo principal de la terapia es prevenir los daños que pudiera causar la crisis en

curso, a través de la corrección del desequilibrio metabólico.

3.1 Medidas de sostén comunes

Las primeras medidas a tomar son: mantenimiento de vía aérea, la suficiencia cardíaca, y una

buena hidratación, que asegure un ritmo diurético adecuado (que en general es la forma de

detoxificación fisiológica de la mayoría de los metabolitos tóxicos) . Asimismo, se debe evitar el

catabolismo causado por la hipertermia o dolor, aplicando las drogas antipiréticas y/o analgésicas

correspondientes.

En los cuadros de intoxicación por acumulación de sustrato, la restricción del mismo suele ser el

primer paso, y muy eficiente por ejemplo en la Fenilcetonuria (suspendiendo el aporte de

fenilalanina) o en la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (suspendiendo valina,

leucina e isoleucina), o en la galactosemia, donde se indica la suspensión de la ingesta de galactosa

de la dieta. En otras patologías, como la tirosinemia, se debe agregar a la suspensión del sustrato,

drogas adyuvantespara evitar la acumulación del metabolito tóxico, la succinilacetona, como el

NTBC o 2-(2-nitro-4 trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclo-hexanedione.

En otras situaciones, se debe suplementar alguna sustancia que no se sintetiza (posterior al

bloqueo) a fin de prevenir su déficit. En las alteraciones del ciclo de la urea, deficiencia de carbamil

fosfato sintetasa, déficit de ornitintrascarbamilasa o la arginino succínico sintetasa, la arginina no

se sintetiza correctamente, por lo que pasa a ser un aminoácido esencial, siendo parte del

tratamiento su suplementación. Otro ejemplo es la Homocistinuria clásica, en donde la síntesis de

cisteína está disminuida mientras que la de homocisteína está aumentada.

Otro tipo de tratamiento debe realizarse cuando: a) la actividad enzimática se ve afectada por una

enzima defectuosa o inestable, b) la enzima está presente pero falla la unión al sustrato o lo hace

en forma defectuosa, c) la apoenzima no se une a la coenzima o lo hace en forma defectuosa, d) la

apoenzima es constitutivamente normal, pero hay menor cantidad de coenzima, por lo que

también hay disminución de la actividad.

En estos casos el tratamiento es la suplementación de la coenzima o su precursor. Muchas veces

es una vitamina que para que funcione como coenzima debe darse en dosis farmacológicas. En

otros casos, el tratamiento adecuado es la estimulación enzimática . Por ej. algunos casos de

Homocistinuria responden a la estimulación de la metilación con betaína.

La detoxificación de metabolitos tóxicos consiste en unir el metabolito a otra sustancia y generar

complejos no tóxicos, este tipo de tratamiento se puede aplicar cuando el metabolito tóxico es no




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esencial y no se necesita más que la dieta para controlar sus niveles. Por ejemplo, la glicina en la

academia isovalérica, se une al ácido isovalérico y forma el complejo no tóxico isovalerilglicina,

previniendo las cetoacidosis y sus complicaciones secundarias.

Otra forma de eliminación de metabolitos tóxicos es la suplementación con l-carnitina. Esta amina

trasporta los ácidos grasos de cadena larga a la mitocondria para su oxidación y obtención de

energía. La carnitina también forma ésteres con los diversos ácidos orgánicos que se generan en

las acidemias orgánicas.

Se usa además en los defectos de la beta oxidación de los ácidos grasos, especialmente en el

déficit de la beta oxidación de cadena larga, enfermedad que se caracteriza por producir

especialmente hipoglucemia hipocetósica con acidosis metabólica. Los metabolitos intermediarios

como hexanoilCoA y octanoil Co A son removidos al formar ésteres con la carnitina,

restableciendo el nivel de Coenzima A libre en la mitocondria.

Algunos EIM o el tratamiento de ellos causan deficiencias bioquímicas secundarias importantes.

Por ejemplo en las acidurias metilmalónica o propiónica, se acumula el propionato y

metilmalonato en la mitocondria, y esto inhibe secundariamente las enzimas del ciclo de la urea y

del metabolismo de la glicina, originando hiperglicinemia e hiperamonemia. Al controlar con el

tratamiento dietario el nivel de los ácidos (suspensión del aporte de metionina, treonina, valina e

isovalina de la dieta), se restablecen los niveles de glicina y amonio en sangre.

3.2 Tratamiento de emergencia:

El tratamiento de emergencia debería establecerse inmediatamente, aún sin tener el diagnóstico

certero, ya que el tratamiento apropiado y agresivo puede evitar que se instalen secuelas

irreversibles o incluso salvar la vida.

Siempre el primer paso, es obtener muestras de sangre y orina a fin de poder procesarlas y llegar a

diagnóstico definitivo en el menor tiempo posible.

El tratamiento inicial debe cumplir con dos objetivos, primero remover el metabolito acumulado y

segundo restablecer el balance metabólico para promover anabolismo.

Para la remoción del metabolito tóxico, lo primero es asegurarse una correcta hidratación (aunque

no excesiva ya que puede exacerbar el edema cerebral) y diuresis. En muchos casos será necesario

recurrir a la hemodiálisis o hemofiltración, por ejemplo, cuando se presentan cuadros con

hiperamonemia severa con trastorno de la conciencia, en donde la velocidad de descenso de la

amonemia juega un papel fundamental en la prevención de secuelas neurológicas secundarias al

edema cerebral.




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Se recomienda que la hidratación sea realizada con suero glucosado que aporte un flujo de

glucosa entre 6-8 mg/k/min, para también iniciar el anabolismo a partir de una fuente de energía

rápida.

La corrección de la acidosis metabólica con bicarbonato de sodio, sólo está indicada en casos

críticos, donde la acidosis metabólica severa (pH menor a 7.1 y bicarbonato menor a 10 mEq/l)

persiste a pesar de la remoción del tóxico, pero sólo con un cuidadoso control de electrolitos, ya

que la administración excesiva de bicarbonato de sodio puede causar o perpetuar el edema

cerebral ,la hipernatremia o la aparición de hemorragia cerebral.

En cuanto al soporte nutricional, se inicia en paralelo. Habitualmente durante las primeras horas

de inicio de tratamiento se suspende el aporte de la alimentación, pero con el cuidado de no

suspender el aporte proteico por no más de 48 hs. Luego de este período la alimentación debe

reinstaurarse, ya sea por vía parenteral o enteral, según el estado del paciente.

Desde el inicio el paciente debe tener aporte alto de calorías a fin de evitar el catabolismo proteico

endógeno, y esto inicialmente se logra con altos aportes de glucosa. En ocasiones es necesario

agregar insulina en forma simultánea para lograr estimular el anabolismo, y mantener glucemias

normales, evitando la glucosuria.

Si se sospecha un defecto del ciclo de la urea por la hiperamonemia y alcalosis respiratoria inicial

que luego se transforma en acidosis metabólica, se indica, como medida inicial , clorhidrato de

arginina al 10% (0,6 gr/kg) en 90 minutos por vía endovenosa. Si en cambio se sospecha una

acidemia orgánica se indican como inductores enzimáticos vitamina B 12 (1 mg im.). Si se sospecha

una acidemia metilmalónica, biotina (10 a 20 mg/kg V.O. o por SNG)

En caso de presentar intolerancia oral luego de las primeras 48 hs de tratamiento, se debe iniciar

la alimentación por vía parenteral. Inicialmente debe contener glucosa al 15% o 20% y lípidos al

20% (estos últimos se indicarán cuando se haya descartado un defecto de la beta oxidación de los

ácidos grasos, ya que en estos casos están contraindicados). Se intenta que el aporte calórico

llegue como mínimo a 100 Kcal/kg/día.

Cuando se pueda contar con la vía enteral, se iniciará la nutrición por ésta vía, con polímeros de

glucosa, ácidos grasos de cadena media y esenciales con aporte de 130 a 150 Kcal/Kg/día. Además,

se debe asegurar el aporte de vitaminas, minerales y cofactores necesarios. Finalmente se

agregarán y, en forma paulatina, las proteínas. Inicialmente con aportes bajos 0,2 – 0,3 gr/kg/día

de aporte y se irá aumentando según la tolerancia que se mide por la clínica y el laboratorio,

controlando los niveles principalmente de amonio y ácido láctico y también las fluctuaciones del

EAB y del ionograma.




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Ya con la sospecha diagnóstica firme del EIM que estamos tratando, se iniciará el aporte de la

mezcla aminoacídica que corresponda. Por ejemplo en la acidemia metilmalónica, se indica

fórmula libre de treonina, valina, metionina e isoleucina.

En los pacientes que se presentan con hipoglucemias, los diagnósticos más frecuentes son los

defectos del metabolismo de los hidratos de carbono o en los defectos de la beta oxidación. Los

más frecuentes son las enfermedades por depósito de glucógeno (glucogenosis) que se presentan

luego de ayunos más o menos prolongados. En otros casos, como la galactosemia o la fructosemia,

los síntomas ocurren luego de la introducción de estos azúcares (galactosa y fructosa

respectivamente) en la dieta.

La mayoría de los defectos de la beta oxidación cursan con hipoglucemia hipocetócica, y en

general luego de un ayuno más prolongado (4 a 6 hs) que para la glucogenosis tipo I

(frecuentemente necesitan alimentación continua en las primeras etapas del tratamiento), ya que

pueden utilizar todo el glucógeno de reserva hepático y muscular, y recién tienen déficit

energético cuando tienen que recurrir a la energía de la beta oxidación.

El seguimiento nutricional a largo plazo debe ser muy cuidadoso, ya que en general son dietas en

las que se restringe algún nutriente. Se debe cuidar un adecuado aporte de todos los

micronutrientes (vitaminas, minerales) . Pero en algunas oportunidades, se debe vigilar el aporte

de nutrientes que no son habitualmente deficientes en las dietas normales, como por ejemplo, los

ácidos grasos, que, cuando el aporte graso se restringe a un 20% del VCT, se debe asegurar que

estén cubiertos, los requerimientos de los esenciales .

En la Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce, una vez confirmado el diagnóstico, se debe

reiniciar la alimentación introduciendo la fórmula específica libre de aminoácidos ramificados, y

completar el aporte proteico con proteínas naturales para cubrir los requerimientos mínimos de

estos mismos aminoácidos (valina, leucina e isoleucina). Según la fórmula que se utilice, a veces es

necesario ajustar el aporte de ácidos grasos esenciales y, el aporte calórico, con polímeros de

glucosa. En el seguimiento a largo plazo, se debe realizar regularmente el dosaje de estos

aminoácidos en sangre para, de ese modo, ajustar el aporte.

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