1

Dra. Maeva del Pozo L.Dr. Boris Flández

Meningitis (leptomeningitis)

“Como definición muy simple leptomeningitis es el proceso inflamatorio de las leptomeninges y del líquido cefalorraquídeo existente en el espacio subaracnoideo”.

Parte 1: Dra. Maeva del Pozo, anatomía patológica.

En el SNC se deben considerar varias posibilidades de infección, tales como meningitis (inflamación de meninges), cerebritis (parénquima), encefalitis (del encéfalo) y meningo-encefalitis (inflamación difusa del cerebro y las leptomeninges). Cuando se habla de meningitis en clínica, se hace referencia a la leptomeningitis; la paquimeningitis es una inflamación de la duramadre y es muy poco frecuente.

Se tiene entonces en orden de superficial a profundo: piel, periostio, hueso, duramadre, y pegado a esta última se encuentra el aracnoides. Profundo al aracnoides se ubica el espacio subaracnoídeo y este limita con la pía madre, la cual está en íntima relación con el cerebro.

El LCR se ubica en este espacio subaracnoídeo; este presenta pocas células inflamatorias y permite el feliz y libre paso del LRC por todo el encéfalo y raquis.

Los agentes involucrados en la etiología de la meningitis son varios; la más importante es la infección donde se ven involucrados: virus, parásitos, bacterias y hongos. También puede producirse por irritación a causa de fármacos o la misma sangre.

Las causas más frecuentes son a causa de virus, pero son benignas y autolimitadas a diferencia de las bacterias que pueden causar la muerte.

Tipos de Meningitis.

¿Cómo llegan estos agentes infeccioso a esta cavidad? Por varias rutas a considerar:Puede ser una herida por una bala que rompa esta barrera y llegue hasta el espacio subaracnoídeo.Infecciones del hueso (osteomielitis).Lesiones infecciosas del cuerpo mismo y también estos focos infecciosos próximos al cerebro como son la otitis, mastoiditis, sinusitis y las fracturas abiertas.También muy importante, es la vía de llegada de los microorganismos a través de la sangre por los vasos meníngeos (diseminación por foco de infección distante, pielonefritis; infección Pulmonar).

2

Dra. Maeva del Pozo L.Dr. Boris Flández

1. Meningitis purulenta (Meningitis piógena aguda bacteriana).

Cuadro agudo de origen bacteriano. La vía de ingreso es cualquiera de las mencionadas anteriormente (se menciona la prevalencia por fracturas de cráneo debido a la gran cantidad de accidentes de tránsito). Es necesario que la bacteria traspase la barrera hematoencefálica para producir la infección.¿Cómo se logra romperé la barrera? Existen teorías documentadas.

Ej: una meningitis meningococica la puerta de entrada es el epitelio respiratorio donde los vasos sanguíneos son permeables y permiten el paso de bacterias a la circulación general (bacteremia) y se postulan 2 mecanismos: Lisis bacteriana por los PMN y producción de sustancias toxicas, y la cascada de citoquinas. Ambas reacciones conllevan a un cambio a nivel del citoesqueleto de la BHE lo que produce que no haya uniones estrechas y el vaso deje de ser impermeable.

Esto, aparte de ser una falla que facilita la infección, permite por otro lado el tratamiento farmacológico frente a estas infecciones.

Cabe destacar que el tipo de bacterias involucrado en meningitis varía según grupo etáreo: RN: E. coli, Estreptococos. Lactantes/niños: Neisseria meningitidis, Estreptococos. Adulto joven: Predomina N. meningitidis. Ancianos: Estreptococos, Listeria (infrecuente).

1.1 Macroscópica

Vemos un exudado purulento que se ubica preferentemente en la convexidad de los hemisferios cerebrales. En una visión inferior vemos que el cerebro esta hiperemico, brillante y el exudado que recubre todas las convexidades incluso el hemisferio cerebeloso. También puede ubicarse en la cara superolateral y a medida que se torna más grave, provoca daño en el tejido nervioso.

Composición microscópica del exudado: En una punción lumbar de un paciente con meningitis bacteriana debieran encontrar leucocitos PMN y fibrina, y en el caso de las meningitis no tratadas podrían encontrarse bacterias. La fibrina comienza a generar trombos encefálicos en los vasos sanguíneos, produciendo infartos en las zonas subyacentes. Esto es lo que produce las convulsiones (signo clínico de meningitis).

La punción lumbar es importante pesar de ser invasivo porque ayuda a orientar el diagnostico. Si hay predominio de los polimorfonucleares va a tener meningitis purulenta bacteriana.

2. Meningitis linfocítica o viral (aguda).

También llamadas aséptica o linfocítica aguda viral. Son bastante frecuentes, pero por ser benignas y autolimitadas tienen menor trascendencia en clínica.

Etiológia: enterovirus-no polio (enterovirus 71, coxsackie b y echovirus) que corresponden al 80% de las meningitis asépticas. El otro 20% puede deberse a sarampión, varicela, herpes, VIH 1 (existen varias cepas de VIH pero el VIH 1 es el que produce la meningitis porque hay otras cepas que producen por ejemplo encefalitis)

En una muestra obtenida por punción lumbar a un paciente con meningitis viral se observa la presencia de linfocitos (los cuales se observan en menos cantidad que los leucocitos en infección bacteriana; por eso el exudado es mucho menos turbio). La vía de entrada en este caso es principalmente hematógena. Macroscópicamente, una meninges infectada viralmente no manifiesta la presencia de exudado, pero sí edema (se ensanchan los surcos y las hendiduras se ven más planas).

3

Dra. Maeva del Pozo L.Dr. Boris Flández

3. Meningitis tuberculosa (meningoencefalitis crónica)

Se consideraba como erradicada de este país, pero existen casos de meningitis por M. tuberculosis en Chile y no van a dejar de haberlos tampoco. Pacientes inmunosuprimidos, ya sea por SIDA o expuestos a terapias, están mucho más susceptibles a ser infectados por estos agentes que parecían haber sido erradicados. Normalmente estamos expuestos al agente de la tuberculosis, pero en más de un 90% de los casos esto no genera la infección, pero en casos de inmunosupresión o reinfección este cuadro se puede reactivar (a partir de una tuberculosis primaria).

El exudado es de aspecto blanco y gelatinoso, no tan purulento como el leucocitario y se localiza en la base del cerebro. Esto puede provocar complicaciones, tales como hidrocefalia, ya que en esta zona se ocluye el paso de LCR.

A diferencia de las meningitis agudas que presentan un cuadro fulminante, la meningitis

tuberculosa posee un cuadro más solapado (decaimiento y trastornos mentales, más que cefaleas y otros cuadros más típicos). Con el tiempo se generan fibrosis cuyas consecuencias son las hidrocefalias. Está demostrado en animales que cerca del 50% del LCR se drena en este espacio basal del cerebro, por lo que su obstrucción por infección tuberculosa está altamente relacionado con una hidrocefalia severa.

Si se pudiera tener acceso al espacio subaracnoídeo el LCR no solo se encuentran PMN, también existe componente mononuclear (linfocitos y células plasmáticas). En estudio anatomopatológico de un cerebro cuyas meninges están infectadas por tuberculosis, se puede observar lo que se encuentra en cualquier cuadro de tuberculosis: formación de granulomas. Estos constan de una zona central necrotizada en la cual hay presencia de células multinucleadas, rodeadas de histiocitos y células mononucleadas.

Por tinción de Ziehl-Neelssen (especial para ácido-alcohol resistentes) pueden verse estas células alrededor del bacilo de la tuberculosis.

4. Neurosifilis Meningea:

Casi no existe, pero hay que tenerla presente porque en los inmunodeprimidos pueden darse casos. Etilogia: Trponema pallidumVía de entrada: Hematógena Macroscopía: Meninges gruesas y opacas.Microscopía: infiltrado inflamatorio principalmente por células plasmáticas, endarteritis oclusiva y

fibrosis.

Vía de entrada: primariamente existe un foco a nivel de corteza que luego se disemina a las meninges (tipo metastásico).¿Cómo llego a la corteza? Primero la primoinfección pulmonar, luego la viremia por sobreinfección o reactivación y la llegada a otros órganos vía sanguínea, entre ellos, las meninges.

4

Dra. Maeva del Pozo L.Dr. Boris Flández

5. Otras meningitis

Puede existir meningitis por infección parasitaria o fúngica en pacientes inmunocomprometidos, aunque estas son mucho menos frecuentes que las antes mencionadas. Entre los grupos más susceptibles está la gente anciana y con tratamientos antineoplásico. Existe una gran cantidad de hongos involucrados en la etiología de la meningitis, proveniente de ambientes húmedos cuya vía es por medio de vías respiratorias que alcanzan el torrente sanguíneo y llegan a las meninges (ej: paciente leucémico que presenta meningoencefalítis causada por aspergillus). Existe un estudio que revela una alta prevalencia de meningitis cryptocócica en pacientes con SIDA. Blastomicosis existe en Sudamérica y genera una meningitis basal similar a tuberculosis, cuya forma característica es parecida a “Mickey Mouse”; cándida (pseudohifas) también se presenta en inmunodeprimidos. Mucho menos frecuentes son las meningitis por parásitos.

Parte 2: Dr. Boris Flández, neurología.

Es importante conocer el mecanismo de cómo una bacteria que está normalmente presente en nuestro organismo llega, bajo ciertas condiciones, por medio del torrente sanguíneo hasta el espacio subaracnoídeo y a las meninges y logra producir la enfermedad y la muerte, si no es tratada oportunamente. Es una enfermedad poco habitual, cuya tasa es de 2/100.000 habitantes. Se estudiará el modelo por el cual llega a ser la meningitis una enfermedad tan grave, a partir de un microbio que es un patógeno común. Un cerebro que en un principio es aparentemente normal, en menos de 24 horas, puede llegar a desarrollar múltiples infartos cerebrales, hidrocefalia, acumulación de pus, inconsciencia y muerte. Sin embargo, un tratamiento antimicrobiano aplicado de manera oportuna puede revertir el desarrollo de esta enfermedad. En su inicio es muy inespecífica, similar a cualquier infección (congestión, fiebre), pero rápidamente aparece la sintomatología más grave como el compromiso de conciencia, a veces crisis convulsiva, y pasa a un cuadro que, si bien es muy difícil no diagnosticarlo, ya está mucho más avanzada en este punto. En estos casos de emergencia, el tratamiento es empírico (en base a la experiencia). La meningitis (bacteriana) es una infección supurativa. Hay dos motivos que le dan la gravedad a la enfermedad: Una es la reacción inflamatoria del huésped y otra es la infección en sí. La inflamación es extrema, pero insuficiente para controlar la infección. En el 50% de los casos (en adultos) la infección es por estreptococos, seguido por N. meningitidis (que produce sepsis fulminante), H. influenzae y ha sido un poco más nuevo la infección por Listeria monocytogenes. Por la gravedad de la enfermedad, es necesario descartar el diagnóstico de meningitis y no confirmarlo, por lo que ante la sospecha se debe tomar todas las medidas necesarias. En cuanto surge la posibilidad de tratarse de una meningitis es necesario tomar una punción lumbar. ¿Por qué es una enfermedad tan infrecuente, siendo que los estreptococos o neisseria están presentes en todos nosotros? Depende de dos situaciones: el huésped y el microorganismo. En el huésped hay situaciones que se repiten; la concomitancia de una neumonía neumocócica es el 50% de los casos, o sea, el paciente ya está con una infección grave en etapa de septicemia con lo cual es más fácil que la bacteria llegue al espacio subaracnoídeo. Otra situación que se repite es el caso de una infección adyacente a las meninges, como mastoiditis y sinusitis. Otras condiciones se asocian a disminución de la respuesta inmune (diabetes, alcoholismo o esplecnotomía) o la ruptura de la barrera hematoencefálica por medio de un traumatismo. Para el caso de Neisseria, aparte de ser importante la condición del individuo, es también importante la virulencia. Está determinado que las variedades con fimbria o pili son más agresivas que

5

Dra. Maeva del Pozo L.Dr. Boris Flández

aquellas que no los poseen, ya que llegan más fácilmente a la sangre. En la meningococcemia la situación es fulminante, ya que generan embolias sépticas de microorganismos. Existen estudios muy numerosos y muy detallados sobre la fisiopatología de esta enfermedad, pero no han logrado disminuir la gravedad de la enfermedad, sólo mejorar la pesquisa prematura. Todo comienza en la nasofaringe ya que es ahí desde donde pasa a incorporarse la bacteria al cuerpo (puerta de entrada). Se puede ser portador por mucho tiempo, pero bajo ciertas circunstancias este microorganismo pasa por medio de vacuolas a través de las células epiteliales o entre estas y llegan a la circulación. El punto de ingreso al SNC es por medio de los plexos coroídeos, a través de una nueva capa epitelial. Por lo tanto, al igual de rápido que se realiza esta infección a nivel de SNC, se puede realizar también una punción lumbar tempranamente. Para el microorganismo, el LCR se presenta como un ambiente ideal por la escasa presencia de células inmunitarias y se reproducen rápidamente. Las causas por las que un individuo enfermo llega a la muerte son las propias consecuencias de nuestra respuesta inflamatoria, que si bien es muy exagerada y potente, es poco útil. Esta reacción inflamatoria esta mediada por la bacteria, ya que al ser lisado el microorganismo (la minoría de estos) los componentes de la pared producen aún más inflamación y empieza a haber edema, puesto que el endotelio pierde su capacidad de retener su componente intravascular (edema vasogénico2). Luego se produce un edema citotóxico3 en el cual las células van a aumentar el edema. A causa de esto, se produce una vasculitis (inflamación vasos sanguíneos) la cual es causante de los infartos cerebrales o las trombosis sépticas. Se trombosa la microcirculación a consecuencia de la infección y del daño endotelial. El daño al endotelio es el que permite la salida de leucocitos y proteínas al LCR, los cuales son obtenidos por medio de una punción lumbar. El LCR pierde sus propiedades, aumenta sus proteínas, está con bacterias, baja las mucosas, y al mismo tiempo los infartos cerebrales pueden afectar a la corteza, produciendo epilepsia en el paciente infectado. En definitiva, es la respuesta inflamatoria la que produce la muerte del individuo, y no la infección de por sí.

Los primeros signos que indican una meningitis son fiebre y convulsiones, por lo que frente a esta

situación es necesario inmediatamente tomar una punción lumbar. El LCR obtenido indica la presencia de infección si se encuentran los elementos inmunitarios (proteínas) específicos contra bacteria; con ello basta para comenzar el tratamiento. La característica especial del LCR es la gran cantidad de proteínas, es pobre en azúcar, presencia del microorganismo y es purulento (por lo tanto no circula, la presión intracraneal aumenta y se produce hidrocefalia). TNF e IL-1 actúan aumentando la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, lo que genera un aumento del edema. La vasculitis es un fenómeno potente y una vez avanzado es irreversible, las arterias se engruesan y se trombosan, impidiendo la correcta irrigación superficial. Un paciente infectado presenta clínicamente el siguiente cuadro:

Fiebre a causa de la infección. Cefaleas, ya que las meninges poseen inervación por el nervio trigémino. Vómitos (muy raro que no lo hagan) Pérdida de conciencia, que es indicio de gravedad. Esto es producto de la presión

intracraneal, que va a producir enclavamiento (salida del cerebro por la base del cráneo). Rigidez de nuca al flexionar la cabeza, ya que implica un estiramiento de la

meninges y produce dolor (signo de Brudzinski). Si se dobla flexionar, el paciente tiente también a flexionar las rodillas con tal de disminuir la tensión de las meninges (signo de Kernig).

Convulsiones (20-30%). Son focales, ya que son debido a las vasculitis. Puede comenzar, por ejemplo, con una mano, luego el pie y finalmente se hace generalizado.

6

Dra. Maeva del Pozo L.Dr. Boris Flández

Si bien este es un cuadro que se desarrolla de manera muy veloz, esto también tiene una ventaja: puede (y debe) diagnosticarse de manera precoz para iniciar rápidamente su tratamiento. La punción lumbar es el diagnóstico de la meningitis; si el LCR sale normal, el paciente no tiene meningitis.

En resumen, se tiene la invasión y multiplicación del microorganismo en la leptomeninges,

liberación de los componentes de la pared bacteriana y esto produce las citoquinas proinflamatorias. Esto altera la permeabilidad de la barrera y permite el ingreso de leucocitos a través del endotelio de los capilares. Todo esto lleva a una hidrocefalia obstructiva aumento de la presión intracraneal y al estado de coma. Se produce también edema vasogénico, edema citotóxico, y este último lleva a la crisis convulsiva por medio de infarto cerebral.

El tratamiento está enfocado en eliminar el origen de esta enfermedad (la bacteria); sin embargo no basta con ello, puesto que 2/3 del cuadro clínico se deben más bien a la respuesta inflamatoria. El antibiótico necesariamente debe traspasar la barrera, y deben ser aplicados para eliminar al agente infeccioso no sólo del LCR, sino de todo el organismo. Por otro lado, está comprobado que el uso de corticoides es muy útil para disminuir la incidencia de la respuesta inflamatoria y las consecuencias de ella. Disminuye de manera importante la probabilidad de sordera por fibrosis de los pares craneales bajos a causa del exudado purulento; también disminuyen la posibilidad de crisis convulsiva. Es importante que los corticoides sean aplicados antes de realizar el tratamiento antibiótico, puesto que son los elementos bacterianos resultantes de la lisis los que generan la respuesta inflamatoria. El antibiótico es un bactericida, cuya dosis va a ser enorme. El tratamiento va a funcionar mejor mientras más avanzado se presente la enfermedad, puesto que habrá mayor facilidad de traspasar la barrera. La efectividad es asimismo, muy elevada (en 24 horas el LCR se encuentra estéril, pese a estar aun purulento). La meningitis puede generar diversas secuelas, tales como epilepsia, retardo mental, sordera, compromiso del movimiento ocular, trastornos del lenguaje, dificultades motoras, entre otras.

Anexo: Meningitis

El proceso de inflamación de las meninges se produce específicamente en la duramadre y en la hoja externa de la aracnoides y altera la BHE por la liberación de citoquinas y la unión de éstas (por mecanismos moleculares) a las células que forman parte de la barrera gatillando en éstas una respuesta genómica, que hace que dejen de formar ciertas estructuras del citoesqueleto y desarmen las uniones estrechas permitiendo de esta forma el paso de microorganismos patógenos como bacterias, que invaden luego el espacio subaracnoideo y desde allí puede hacer una difusión a todas las meninges.Las meninges son por lo tanto, la principal puerta de entrada de microorganismos patógenos de tipo bacteriano.En el caso de los virus, la puerta de entrada al sistema nervioso, está mediada por vías celulares como la incorporación en las terminales nerviosas o por algún macrófago con partículas virales, que una vez activado pueda unirse al endotelio, y en este abrir la unión estrecha y pasar al otro lado.

Francisco Reiser V. 2° parte cortesía de Pedro de la Fuente

7

Dra. Maeva del Pozo L.Dr. Boris Flández

Cuadro resumen