NIVELES BASALES DE CALCIO• BAJA CONCENTRACIÓN EN EL LIQUIDO INTRACELULAR, ALTA EN EL LEC Y EN EL RETÍCULO

ENDOPLASMICO. EXISTE UN ENORME GRADIENTE QUE LLEVA CALCIO AL CITOSOL, YA SEA POR LA

MEMBRANA PLASMÁTICA O POR LA MEMBRANA DEL ER. CUANDO EL CALCIO FLUYE HACIA EL

CITOSOL, ACTIVA MECANISMOS CELULARES SENSIBLES AL CALCIO. PARA QUE FUNCIONE ESTE

MECANISMO, LA CONCENTRACIÓN DE CALCIO EN EL CITOSOL DEBE SER BAJA, ESTO SE LOGRA POR

LAS BOMBAS ATPASA QUE LO LLEVAN FUERA DEL CITOSOL. LAS CÉLULAS MUSCULARES Y

NERVIOSAS TIENEN EN SU MEMBRANA OTRA BOMBA DE CALCIO ADICIONAL, QUE ACOPLA EL

EFLUJO DE CALCIO CON EL INFLUJO DE SODIO. ESTE INTERCAMBIADOR CA/NA TIENE POCA

AFINIDAD POR EL CALCIO, ÚNICAMENTE ACTÚA SI SE INCREMENTAN LOS NIVELES DE CALCIO EN EL

CITOSOL UNAS 10 VECES, COMO CUANDO SON ESTIMULADAS REPETIDAMENTE. EN LA MEMBRANA

DEL ER HAY OTRA BOMBA QUE ATRAE CALCIO A SU INTERIOR DESDE EL CITOSOL, EN CONTRA DEL

GRADIENTE DE CONCENTRACIÓN. CUANDO LA CÉLULA ESTA DAÑADA Y NO PUEDE EXTRAER CALCIO

DEL CITOSOL, SU CONCENTRACIÓN AUMENTA, EN ESTA SITUACIÓN ACTÚA OTRA BOMBA MUY

POTENTE, SITUADA EN LA MEMBRANA INTERNA DE LA MITOCONDRIA Y UTILIZA EL GRADIENTE

ELECTROQUÍMICO GENERADO EN LA CADENA DE TRANSFERENCIA DE ELECTRONES, PARA EXTRAE

CALCIO DEL CITOSOL A LA MITOCONDRIA.

EL CALCIO COMO MENSAJERO INTRACELULAR• LA PRIMERA EVIDENCIA DE QUE EL CALCIO FUNCIONA COMO MENSAJERO FUE POR UN

EXPERIMENTO EN 1947, QUE DEMOSTRÓ QUE AL INYECTAR CALCIO A LA CÉLULA,

PROVOCABA LA CONTRACCIÓN DE LAS FIBRAS MUSCULARES ESQUELÉTICAS.

RECIENTEMENTE SE DESCUBRIÓ QUE ES UN MENSAJERO INTRACELULAR, IMPORTANTE EN

LA SECRECIÓN Y PROLIFERACIÓN CELULAR. SE HAN DESCRITO DOS PROCESOS, UNO

USADO POR LAS CÉLULAS CON ACTIVIDAD ELÉCTRICA Y EL OTRO POR CASI TODAS LAS

CÉLULAS EUCARIOTAS. EN EL PRIMERO, BIEN ESTUDIADO EN CÉLULAS NERVIOSAS, LA

DESPOLARIZACIÓN DE LA MEMBRANA PLASMÁTICA PROVOCA UN INFLUJO DE CALCIO

AL INTERIOR DEL TERMINAL NERVIOSO. INICIÁNDOSE LA SECRECIÓN DE UN

NEUROTRANSMISOR, EL CALCIO ENTRA POR CANALES REGULADOS POR VOLTAJE QUE

SE ABREN POR LA DESPOLARIZACIÓN A CAUSA DE UN POTENCIAL DE ACCIÓN. EN EL

SEGUNDO PROCESO, LA UNIÓN DE MOLÉCULAS SEÑAL EXTRACELULARES A RECEPTORES

DE SUPERFICIE CELULAR PROVOCA LIBERACIÓN DE CALCIO DEL ER, LOS CANALES SE

ABREN POR OTRA MOLÉCULA MENSAJERA INTRACELULAR, EL INOSITOL TRIFOSFATO.

EL INOSITOL TRIFOSFATO EN EL PROCESO • PRODUCIDO POR LA HIDROLISIS DEL FOSFATIDILINOSITOL BIFOSFATO (PIP2) , ES

UNA PEQUEÑA MOLÉCULA HIDROSOLUBLE LIBERADA DE LA MEMBRANA PLASMÁTICA Y SE DIFUNDE RÁPIDAMENTE POR TODO EL CITOSOL. ALLÍ LIBERAN CALCIO UNIÉNDOSE A CANALES LIBERADORES DE CALCIO SENSIBLES A IP3 DE LA MEMBRANA DEL ER. ESTOS CANALES SON SIMILARES A LOS CANALES LIBERADORES DE CALCIO DEL SR DE LAS CÉLULAS MUSCULARES, LOS CUALES LIBERAN CALCIO PARA DESENCADENAR LA CONTRACCIÓN MUSCULAR. ACTÚAN POR UN SISTEMA DE RETROALIMENTACIÓN POSITIVA. LA LIBERACIÓN DE CALCIO OCURRE DE MANERA REPENTINA, TIPO “TODO O NADA”. EN CÉLULAS MUSCULARES SE ENCUENTRAN AMBOS TIPOS DE CANALES. PARA ACABAR LA RESPUESTA INICIAL DE CALCIO ACTÚAN DOS MECANISMOS: 1) EL IP3 ES DESFOSFORILADO Y ASÍ DESACTIVADO POR FOSFATASAS ESPECIFICAS Y 2) EL CALCIO QUE ENTRA EN EL CITOSOL ES RÁPIDAMENTE BOMBEADO HACIA EL EXTERIOR DE LA CÉLULA. EN OCASIONES LAS FOSFORILACIONES DAN DE PRODUCTO 1,3,4,5-TETRAQUISFOSFATO, QUE MEDIA RESPUESTAS LENTAS PERO PROLONGADAS EN LAS CÉLULAS O FACILITAR LA RECUPERACIÓN DE LAS RESERVAS INTRACELULARES DE CALCIO A PARTIR DEL FLUIDO EXTRACELULAR.

OSCILACIONES DE CALCIO• CUANDO SE UTILIZAN INDICADORES FLUORESCENTES SENSIBLES A CALCIO, COMO LA AECUORINA

O FURA-2, A MENUDO SE OBSERVA QUE LA SEÑAL INICIAL DE CALCIO SE PROPAGA COMO UNA OLA A TRAVÉS DEL CITOSOL DESDE UNA ZONA LOCALIZADA DE LA CÉLULA. EL INCREMENTO TRANSITORIO INICIAL DE LA CONCENTRACIÓN DE CALCIO BIEN ACOMPAÑADO POR SERIES DE ESPIGAS DE CONCENTRACIÓN, CADA UNA DE LAS CUALES TARDA EN PRODUCIRSE DEL ORDEN DE SEGUNDOS A MINUTOS, ESTAS OSCILACIONES PUEDEN PERSISTIR MIENTRAS LOS RECEPTORES SE MANTENGAN ACTIVADOS EN LA SUPERFICIE CELULAR. EL MECANISMO GENERADOR DE ESTAS OLAS ES DESCONOCIDO AUN, A PESAR DE LA GRAN CANTIDAD DE MODELOS QUE INTENTAN EXPLICARLO. EN ESTOS MODELOS ACTÚA UN SISTEMA DE RETROALIMENTACIÓN POSITIVA. EL CALCIO ACTIVA SU PROPIA LIBERACIÓN PRODUCIENDO UNA ESPIGA DE CALCIO DEL “TODO O NADA”. NO SE SABE SI EL CALCIO ACTÚA DIRECTAMENTE, O INDIRECTAMENTE INCREMENTANDO LA ACTIVIDAD DE LA FOSFOLIPASA C, GENERANDO OLEADAS DE IP3, QUE INDUCEN OLEADAS DE LIBERACIÓN DE CALCIO. SU SIGNIFICADO BIOLÓGICO ES INCIERTO. SU FRECUENCIA DEPENDE DE LA CONCENTRACIÓN DEL LIGANDO SEÑAL EXTRACELULAR Y PUEDE TRADUCIRSE A RESPUESTA CELULAR DEPENDIENTE DE LA FRECUENCIA. EN CÉLULAS DE LA HIPÓFISIS, LA ESTIMULACIÓN POR UNA MOLÉCULA SEÑAL EXTRACELULAR INDUCE ESPIGAS REPETIDAS DE CALCIO, CADA UNA DE LAS CUALES ESTA ASOCIADA CON UN PULSO DE SECRECIÓN DE HORMONA.

LA CALMODULINA COMO RECEPTOR INTRACELULAR• LA PRIMER PROTEÍNA CELULAR DESCUBIERTA QUE UNE CALCIO FUE LA TROPONINA C DE LAS

CÉLULAS DEL MUSCULO ESQUELÉTICO. EN TODAS LAS CÉLULAS ANIMALES Y VEGETALES, HAY OTRA

PROTEÍNA QUE UNE CALCIO, DENOMINADA CALMODULINA, QUE REPRESENTA EL 1% DE LA MASA

TOTAL DE PROTEÍNA DE LA CÉLULA. ES UN RECEPTOR INTRACELULAR POLIVALENTE DE CALCIO,

QUE MEDIA LA MAYORÍA DE LOS PROCESOS REGULADOS POR CALCIO. ES UNA CADENA

POLIPEPTIDICA ALTAMENTE CONSERVADA, 150 RESIDUOS DE AMINOÁCIDOS, CON CUATRO

LUGARES DE UNIÓN CON ALTA AFINIDAD POR EL CALCIO. CUANDO SE UNE CALCIO, SUFRE UN

CAMBIO CONFORMACIONAL. SU ACTIVACIÓN ALOSTERICA ES ANÁLOGA A LA ACTIVACIÓN DE LA

QUINASA A POR EL AMP CÍCLICO, CON LA DIFERENCIA DE QUE ESTE COMPLEJO CA-C NO TIENE

ACTIVIDAD ENZIMÁTICA SINO QUE ACTÚA UNIÉNDOSE A OTRAS PROTEÍNAS. . ACTÚA COMO UNA

SUBUNIDAD REGULADORA PERMANENTE DE UN COMPLEJO ENZIMÁTICO, PERO LA UNIÓN DEL

CALCIO INDUCE A LA CALMODULINA A UNIRSE A VARIAS PROTEÍNAS DIANA DE LA CÉLULA,

ALTERANDO SU ACTIVIDAD. DE ENTRE LAS PROTEÍNAS DIANA REGULADAS POR ESTE COMPLEJO

VARIAS SON ENZIMAS O PROTEÍNAS DE TRANSPORTE DE LA MEMBRANA, COMO POR EJEMPLO EN

LA CALCIO ATPASA DE LA MP. SUS EFECTOS ESTÁN MEDIADOS POR PROTEÍNAS QUINASAS

DEPENDIENTES DE CA-CALMODULINA.

EN CÉLULAS ANIMALES LA MAYORÍA DE ACCIONES DEL CALCIO SE PRODUCEN POR QUINASAS CAM

• LOS EFECTOS DEL CALCIO ESTÁN REGULADOS POR FOSFORILACIONES DE

PROTEÍNAS CATALIZADAS POR UNA FAMILIA DE PROTEÍNA QUINASAS

DEPENDIENTES DE CA-CALMODULINA (QUINASAS CAM). ESTAS FOSFORILAN

RESIDUOS DE SERINA Y TREONINA DE DETERMINADAS PROTEÍNAS, Y LA

RESPUESTA DE LA CÉLULA DIANA DEPENDE DEL TIPO DE QUINASAS CAM REGULADAS

DE QUE DISPONGA LA CÉLULA. LAS PRIMERAS DOS QUINASAS CAM DESCUBIERTAS

FUERON LA QUINASA DE LA CADENA LIGERA DE LA MIOSINA, QUE ACTIVA LA

CONTRACCIÓN DEL MUSCULO LISO Y LA FOSFORILASA QUINASA, QUE ACTIVA LA

DEGRADACIÓN DEL GLUCÓGENO. EL EJEMPLO MEJOR ESTUDIADO ES LA QUINASA

CAM-II, QUE SE HALLA EN TODAS LAS CÉLULAS ANIMALES, PERO PRINCIPALMENTE

EN EL SISTEMA NERVIOSO. CONSTITUYE HASTA EL 2% DE LA MASA TOTAL DE

PROTEÍNA EN ALGUNAS REGIONES DEL CEREBRO, MUY CONCENTRADAS EN SINAPSIS.

EJEMPLO DE LAS CELULAS NERVIOSAS

CUANDO LAS NEURONAS QUE UTILIZAN CATECOLAMINAS

(DOPAMINA, NORADRENALINA O ADRENALINA) SON ACTIVADAS, EL INFLUJO DE

CALCIO A TRAVÉS DE CANALES DE CALCIO REGULADOS EN SUS MEMBRANAS

PLASMÁTICAS INDUCEN A LA CÉLULA A SEGREGAR UN NEUROTRANSMISOR. ESTE

INFLUJO HACE QUE LA QUINASA CAM-II SE FOSFORILE, ACTIVÁNDOSE, Y ACTIVANDO

A LA TIROSINA HIDROXILASA, LA CUAL ES LA ENZIMA REGULADORA DE FLUJO DE LA

SÍNTESIS DE CATECOLAMINAS. CUANDO LA CÉLULA SE ACTIVA SE ESTIMULA TANTO LA

SECRECIÓN COMO LA SÍNTESIS DEL NEUROTRANSMISOR.

• LA QUINASA CAM II PUEDE ACTUAR COMO UN DISPOSITIVO DE MEMORIA

MOLECULAR, COLOCÁNDOSE EN UN ESTADO ACTIVO CUANDO ES EXPUESTA A CA-

CALMODULINA Y PERMANECIENDO ACTIVA INCLUSO DESPUÉS DE QUE LA

CONCENTRACIÓN DE CALCIO HAYA BAJADO. ESTO SE DEBE A QUE LA QUINASA SE

FOSFORILA A SI MISMA (AUTOFOSFORILACION), TAL COMO FOSFORILA A OTRAS

PROTEÍNAS CELULARES CUANDO ES ACTIVADA POR CA-CALMODULINA, SE PROLONGA

LA DURACIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LA QUINASA DESPUÉS DE QUE ACABE LA SEÑAL

INICIAL ACTIVADORA DE CALCIO, LA ACTIVIDAD SE MANTIENE HASTA QUE LAS

FOSFATASAS ABATEN LA ACTIVIDAD AUTOFOSFORILATIVA DE LA ENZIMA INHIBIÉNDOLA.

LA ACTIVACIÓN DE ESTA QUINASA PUEDE SER UTILIZADA COMO UNA MEMORIA TRAZA

DE UN PULSO DE CALCIO ANTERIOR, Y JUEGA UN PAPEL IMPORTANTE EN ALGUNOS TIPOS

DE MEMORIA Y DE APRENDIZAJE DEL SISTEMA NERVIOSO DE LOS

VERTEBRADOS, RATONES SIN LA SUBUNIDAD ESPECIFICA DE CEREBRO TIENEN

DEFECTOS EN EL APRENDIZAJE ESPACIAL.

EN CÉLULAS ANIMALES LA MAYORÍA DE ACCIONES DEL CALCIO SE PRODUCEN POR QUINASAS CAM

INTERACCION DE PROCESOS• ALGUNAS FORMAS DE LAS ENZIMAS PUEDEN SINTETIZAR Y DEGRADAR

AMP CICLICO (ADENIL CICLASA Y LA FOSFODIESTERASA), ESTÁN

REGULADAS POR COMPLEJOS CA-CALMODULINA. LA QUINASA A

PUEDE FOSFORILAR ALGUNOS CANALES Y BOMBAS DE CALCIO

MODIFICANDO SU ACTIVIDAD. LAS ENZIMAS REGULADAS

DIRECTAMENTE POR CALCIO Y POR AMP CICLICO PUEDEN INFLUIRSE

MUTUAMENTE, ALGUNAS QUINASAS CAM SON FOSFORILADAS POR LA

QUINASA A. ESTAS ENZIMAS PUEDEN TENER EFECTOS INTERACTIVOS

SOBRE LAS MISMAS MOLÉCULAS DIANA DEL METABOLISMO, POR

EJEMPLO LA PROTEÍNA REGULADORA DEL GEN CREB.

EJEMPLO• EL PAPEL DE LA FOSFORILASA QUINASA DEL MUSCULO ESQUELÉTICO

ES LA DEGRADACIÓN DEL GLUCÓGENO . ESTA QUINASA FOSFORILA LA

GLUCÓGENO FOSFORILASA, QUE CATALIZA LA REACCIÓN. ES UNA

ENZIMA FORMADA POR 4 SUBUNIDADES, SOLO UNA CATALIZA LA

FOSFORILACION, LAS OTRAS 3 SON REGULADORAS Y PERMITEN QUE

EL COMPLEJO ENZIMÁTICO SEA ACTIVADO POR AMP CÍCLICO Y POR

CALCIO. LA SUBUNIDAD GAMMA ES LA QUE PRESENTA LA ACTIVIDAD

CATALÍTICA, LA DELTA ES LA CALMODULINA (DEPENDENCIA DE LA

ENZIMA POR EL CALCIO), Y LAS ALFA Y BETA SON LAS DIANAS DE LA

REGULACIÓN POR EL AMP CÍCLICO (FOSFORILADAS POR QUINASA A)

• LA MISMA SEÑAL DE CALCIO QUE INICIA LA CONTRACCIÓN, VA SER LA

ENCARGADA DE SUPERVISAR QUE HAYA SUFICIENTE GLUCOSA PARA APORTAR

ENERGÍA NECESARIA PARA LA CONTRACCIÓN. EL GRAN INFLUJO DE CALCIO AL

CITOSOL, ALTERA LA CONFORMACIÓN DE LA SUBUNIDAD DE CALMODULINA DE

LA FOSFORILASA QUINASA, INCREMENTADO SU ACTIVIDAD, CON LO QUE SE

INCREMENTA LA VELOCIDAD DE DEGRADACIÓN DEL GLUCÓGENO. EL INFLUJO

DE CALCIO TAMBIÉN ACTIVA DOS QUINASAS CAM QUE FOSFORILAN LA

GLUCÓGENO SINTASA, CON LO QUE INHIBE LA SÍNTESIS DE GLUCÓGENO. LAS

FOSFORILACIONES DE LA QUINASA A INDUCIDAS POR LA ADRENALINA AJUSTAN

EL METABOLISMO DE LA CÉLULA MUSCULAR ANTICIPÁNDOSE AL INCREMENTO DE

LA DEMANDA ENERGÉTICA PERMITIENDO A LA ENZIMA SER ACTIVADA CUANDO

EXISTEN MENOS IONES CALCIO UNIDOS A LA CALMODULINA, CON LO QUE LA

ENZIMA SE HACE MAS SENSIBLE AL CALCIO.

INTERACCION DE PROCESOS