Cáncer de Colon Libro Final

CÁNCER DE COLON

EPIDEMIOLOGÍA EEUU 1999-2005

(1)

Incidencia: Hombres: 43.8 x 100 000 Mujeres: 34.3 x 100 000 Tasa de Mortalidad: Hombres: 19.5 x 100 000 Mujeres: 14.1 x 100 000 Edad Mediana: 70 años

PERU (2,3,4) Lima metropolitana 1994-1997 (TC) Incidencia: Hombres: 4.24 x 100 000 Mujeres: 5.22 x 100 000 Mortalidad: Hombres 2.50 x 100 000 Mujeres: 3.07 x 100 000 Arequipa 2002-2003 (TC) Incidencia: Hombres: 3.88 x 100 000 Mujeres: 2.54 x 100 000 Mortalidad: Hombres: 1.29 x 100 000 Mujeres: 1.40 x 100 000 Trujillo 1996-2002(TC) Incidencia: Hombres: 3.80 x 100 000 Mujeres: 3.20 x 100 000 Mortalidad: Hombres: 2.40 x 100 000 Mujeres: 2.42 x 100 000

PATOLOGÍA (5)

Adenocarcinoma (˃90% de casos)

Adenocarcinoma in situ (*)

Carcinoma Medular

Carcinoma Mucinoso (tipo coloide)

Carcinoma de células en anillo de sello

Carcinoma epidermiode

Carcinoma Adenoescamoso

Carcinoma de células pequeñas

Carcinoma indiferenciado

Carcinoma NOS

OTROS (Sarcoma de Kaposi, tumores carcinoides, GIST, LInfomas) (*) Los términos “displasia de alto grado” y “displasia severa” pueden ser usados como sinónimo de adenocarcinoma in situ y carcinoma in situ.

TRABAJO DIAGNÓSTICO (6) Anamnesis y examen físico: Los síntomas más comunes son sangrado digestivo bajo, cambios del hábito defecatorio, dolor abdominal, pérdida de peso, cambios del apetito, astenia y algunas veces síntomas obstructivos. Al examen físico puede hallarse masa

abdominal palpable, rectorragia o hematoquezia (colon izquierdo), melena (colon derecho), adenopatías, hepatomegalia, ictericia o cambios pulmonares en caso de enfermedad avanzada. Hemograma, perfil bioquímico completo, marcador tumoral CEA, Tomografía de tórax, abdomen y pelvis. Colonoscopía completa. El diagnóstico patológico es por biopsia mediante estudios endoscópicos. En caso de enfermedad metastásica se recomienda realizar el estudio genotípico del tumor para mutaciones del gen KRAS (hasta 40% de los casos) que predice sensibilidad al tratamiento anti-EGFR con cetuximab o panitumumab. Además el estudio de la presencia de la mutación específica del gen BRAF (V600E) permite determinar en aquellos pacientes con KRAS no mutado un factor de resistencia a terapia anti-EGFR.

ESTADIAJE (5)

GRADO HISTOLÓGICO

GX: El grado no puede ser evaluado G1: Tumor bien diferenciado G2: Tumor moderadamente diferenciado G3: Tumor pobremente diferenciado G4: Indiferenciado

SISTEMA DE ESTADIAJE AJCC - TNM 2009 (7ma edición)

Tumor Primario (T) Ganglios Linfáticos Regionales (N)

TX Tumor primario no se puede evaluar. NX Ganglios linfáticos regionales no se pueden evaluar.

T0 No hay evidencia de tumor primario. N0

No hay metástasis de ganglios linfáticos regionales

Tis Carcinoma in situ: células neoplásicas intraepiteliales o que invaden la lámina propia.

N1

Metástasis en 1-3 ganglios regionales

T1 Tumor invade la submucosa. N1a Metástasis en 1 ganglio regional

T2 Tumor invade la muscular propia. N1b Metástasis en 2-3 ganglios regionales

T3 Tumor invade a través de la muscular propia los tejido pericolorectales.

N1c

Depósito tumoral en la subserosa, mesenterio o tejidos perirectales o pericólicos no cubierto por peritoneo sin metástasis ganglionar regional.

N2 Metástasis en 4 o más ganglios regionales

T4a Tumor penetra hasta la superficie del peritoneo visceral.

N2a Metástasis en 4-6 ganglios regionales

T4b Tumor invade directamente o se encuentra adherido a otros órganos o estructuras.

N2b Metástasis en ≥ 7 ganglios regionales

NOTA: Para el estudio de extensión adecuado se requiere como mínimo el estudio de 12 ganglios.

Metástasis Distante (M)

M0 Metástasis distante

M1 No hay metástasis distante

M1a Metástasis confinada a un órgano o localización (ej: pulmón, hígado, ovario, ganglio no regional)

M1b Metástasis en más de un órgano/localización o en el peritoneo.

ESTADIO ANATÓMICO/ GRUPOS PRONÓSTICOS

ESTADIO T N M DUKES MAC

0 Tis N0 M0 --- ---

I T1 N0 M0 A A

T2 N0 M0 A B1

IIA T3 N0 M0 B B2

IIB T4a N0 M0 B B2

IIC T4b N0 M0 B B3

IIIA T1-T2 N1-N1c M0 C C1

T1 N2a M0 C C1

IIIB T3-T4a N1-N1c M0 C C2

T2-T3 N2a M0 C C1/C2

T1-T2 N2b M0 C C1

IIIC T4a N2a M0 C C2

T3-T4a N2b M0 C C2

T4b N1-N2 M0 C C3

IVA Cualq T Cualq N M1a --- ---

IVB Cualq T Cualq N M1b --- ---

MAC: Clasificación de Astler-Coller modificada

TRATAMIENTO – GENERALIDADES CIRUGÍA. El tratamiento quirúrgico primario es la colectomía. Se deben resecar y examinar por lo menos 12 ganglios linfáticos para un adecuado estadiaje. Los pacientes con enfermedad metastásica hepática sincrónica operable deben tener resección de la lesión primaria y las metástasis con intento curativo. La enfermedad recurrente metastásica igualmente debe ser resecada en primera intención si cumple los criterios quirúrgicos necesarios y considerar la posibilidad de re-resección en recurrencia de enfermedad de darse las condiciones. Estos mismos criterios se pueden utilizar para el manejo quirúrgico de la enfermedad metastásica pulmonar. En caso de lesiones potencialmente resecables, se debe evaluar cada dos meses la respuesta de las mismas a tratamiento preoperatorio.

SOBREVIDA GLOBAL RELATIVA A LOS 5 AÑOS

Estadío I 96-97%

Estadío IIA 87%

Estadío IIB 79%

Estadío IIC 58%

Estadío IIIA 79-90%

Estadío IIIB 53-79%

Estadío IIIC 15-40%

Estadío IV Menos de 5%

ADYUVANCIA CANCER DE COLON EC II

(7)

Debido al beneficio evidente de la terapia adyuvante en el cáncer de colon EC III, la posibilidad que dicho tratamiento en el EC II no confiera alguna ventaja biológica es poco probable. En general los pacientes con cáncer de colon EC II que tuvieron una resección quirúrgica completa tienen un buen pronóstico únicamente con dicho tratamiento. La evidencia directa, aunque proveniente de ensayos clínicos sin el poder estadístico para analizar este dato y que incluyen los resultados del metanálisis del Cancer Care Ontario Practice Guideline Iniciative (CCOPGI) no es suficiente para recomendar el uso de adyuvancia en pacientes adecuadamente operados con cáncer de Colon EC II. La administración de quimioterapia como tratamiento adyuvante en el cáncer de colon EC II operado por lo tanto no es considerada estándar. Sin embargo de manera indirecta, extrapolando datos de pacientes en EC III, podemos considerar que existe una población de pacientes con mayor riesgo de recurrencia que podría identificarse con factores pronósticos que ya han sido descritos en los análisis de las bases de datos de EEUU (NCDB, SEER), en los subanálisis de los ensayos clínicos más importantes en adyuvancia de cáncer de colon (estudios del Intergroup y NSABP), los estudios IMPACT B2 y QUASAR, y el consenso del Colegio Americano de Patólogos de EEUU. Agregándose a ello los resultados de estudios individuales de marcadores moleculares predictivos y pronósticos. Estos pacientes con alto riesgo de recurrencia que potencialmente se beneficiarían de adyuvancia podrían identificarse con alguno de los siguientes parámetros: 1. Paciente con inadecuado estadiaje quirúrgico (ganglios linfáticos resecados): Los análisis de NCDB sugieren que cuando 13 ó más ganglios son analizados se disminuye significativamente la posibilidad de enfermedad residual. 2. Paciente con criterios patológicos de alto riesgo (College of American Pathologist Consensus): - pT4 (adherencia o invasión de órganos locales) - Perforación u obstrucción intestinal al diagnóstico - Compromiso linfovascular peritumoral - Histología pobremente diferenciada 3. Pacientes con factores pronósticos moleculares:

- Pérdida de heterocigozidad del cromosoma 18q - Alta frecuencia de inestabilidad microsatélite (MSI-H).

CANCER DE COLON EC III El tratamiento estándar luego de una resección quirúrgica completa es quimioterapia adyuvante con una dupleta de 5FU y oxaliplatino (FOLFOX4 o FLOX). En algunas circunstancias de acuerdo al estado de actividad del paciente se puede plantear monoterapia con 5FU con regímenes infusionales (DeGramont, AIO) u fluropirimidinas orales (Capecitabina, UFT). En la tabla 1 se muestra la evolución del tratamiento adyuvante del cáncer de colon desde los primeros estudios del Intergroup con 5FU modulado hasta los esquemas considerados estándar en la actualidad:

Tabla 1

ESTUDIO Población Brazos Objetivo Primario SG SLE

Intergroup 0035 (8)

EC III (Dukes C) 5FU - Levamizole SG 64% (5a) 61% (5a)

939 pacientes Observación SLE 55% (p=.007) 45% (p=.0001)

Levamizole

NSABP-C03 (9)

EC II (Dukes B) MOF SLE 66% (5a) 54% (5a)

EC III (Dukes C) 5FU - LCV SG 76% (p=.003) 66% (p=.0004)

1081 pacientes

NSABP-C04 (10)

EC II (Dukes B) 5FU-LCV SLE 74% (5a) 65% (5a)

EC III (Dukes C) 5FU-Levamizol SG 70% (p=.07) 60% (p=.04)

2151 pacientes 5FU-LCV-Levamizol

73% 64%

Intergroup 0085(11)

EC II Observación SLE 63% (5a) 58% (5a)

EC III 5FU - LCV dosis bajas x 6 meses SG 74% (p=.02) 74% (p=.004)

317 pacientes

IMPACT (12)

EC II (Dukes B) Observación SLE 78% (5a) 62% (5a)

EC III (Dukes C) 5FU - LCV altas dosis x 6 meses SG 83% (p=.029) 71% (p=.0001)

1493 pacientes

Intergroup 0089 (13)

EC II Alto riesgo 5FU + LCV bajas dosis SG 66% (5a) 60% (5a)

EC III 5FU + LCV altas dosis

66% 58%

3794 pacientes 5FU + Levamizole

64% 55%

5FU + Levamizole + LCV bajas dosis

54% 49%

MOSAIC(14)

EC II FU2LV2 (De Gramont) SLE ---- 72.9% (3a)

EC III FU2LV2 + Oxaliplatino (FOLFOX4)

---- 78.2% (p=.002)

2246 pacientes

NSABP-C07 (15)

EC II FULV (Ros. Park) SLE ---- 72.9 (4a)

EC III FLOX

---- 78.1 (p=.0034)

2407 pacientes

La tabla 2 muestra los estudios clínicos, todos ellos negativos, en los que se ha añadido Irinotecan a 5FU en infusión como tratamiento adyuvante. Tabla 2

Las fluropirimidinas orales como monoterapia o en combinación con oxaliplatino son una alternativa válida para el tratamiento adyuvante en situaciones especiales como se muestra en la tabla 3. Tabla 3

Hasta la fecha la evidencia no apoya el uso de anticuerpos monoclonales en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon. Tabla 4


NSABPC-08(22)

EC II mFOLFOX-6 SLE ---- 75.5% (3a)

EC III mFOLFOX-6 + Bevacizumab ---- 77.4% (p=.15)

2672 pacientes

AVANT BO17920 EC II FOLFOX-4 Estudio en curso

EC III FOLFOX-4 + Bevacizumab

PETACC-8 EC III FOLFOX-4 Estudio en curso

FOLFOX-4 + Cetuximab

N0147 EC III mFOLFOX-6 Estudio en curso

mFOLFOX-6 + Cetuximab


CALGB C89803 (16)

EC III (Dukes C) FULV (Ros. Park) SG No hay datos No hay datos

1264 pacientes IFL SLE (p=.08) (p=.84)

PETACC-3 (17)

EC II FU2LV2 SLE 81.5% (3a) 60.3% (3a)

EC III FU2LV2 + Irinotecan SG 83.3% (p=.094)

63.3% (p=0,091)

3278 pacientes Reportado en EC III (2094 pac.)

ACCORD-02 (18)

EC III FU2LV2 SLE ---- 51% (3a)

de alto riesgo FU2LV2 + Irinotecan ---- 60% (p=.22)

400 pacientes


X-ACT (19)

EC III 5FU-LCV (Mayo) SLE 68.4% (5a) 56.7% (5a)

1987 pacientes Capecitabina SG 71.4% (p=.06) 60.8% (p=.07)

NSABPC-06 (20)

EC II FULV (Ros. Park) SLE 78.7% (5a) 68.2% (5a)

EC III UFT SG 78.5% (p=.09) 67.0% (p=0,96)

1608 pacientes

XELOXA (21)

EC III FULV (Ros. Park) o MAYO SLE Datos no 67% (3a)

1886 pacientes XELOX SG disponibles 71% (p=.004)

Reporte Eficacia ESMO 2009

CANCER DE COLON EC IV METASTÁSICO HEPATICO (Aplicable a enfermedad metastásica pulmonar)

ENFERMEDAD RESECABLE Criterios de resecabilidad No es posible plantear un definición perfecta de criterios de resecabilidad debido a los múltiples patrones de presentación de la enfermedad. Sin embargo es aceptado actualmente que cirujanos experimentados pueden llevar a cabo cirugías incluso con múltiples resecciones siempre y cuando haya un remanente hepático mayor al 30% y la localización de las lesiones no conlleve riesgos mayores (proximidad a vasos del remanente hepático anticipado). Factores pronósticos negativos para resección de metástasis hepática - Metástasis Múltiple - Diámetro mayor a 5cm - Presentación sincrónica - Enfermedad con ganglios positivos - Marcadores tumorales elevados

Tratamiento Adyuvante en Enfermedad Metastásica Hepática Resecada El beneficio de terapia sistémica adyuvante en este grupo de pacientes no ha sido nunca demostrado, esta población ha sido excluida de los grandes estudios clínicos de quimioterapia en adyuvancia. Resulta racional la administración de un tratamiento sistémico en esta enfermedad, pero el diseño de estudios clínicos siempre se ha visto limitada por el lento reclutamiento de pacientes ante la negativa frecuente de ofrecer un tratamiento únicamente quirúrgico como alternativa. Existes dos estudios fase III que compararon quimioterapia sistémica luego de cirugía y solamente cirugía de la enfermedad metastásica hepática:

1. Estudio ENG (cerrado prematuramente por lento reclutamiento). Mostró una tendencia en mejorar la sobrevida libre de enfermedad

(23).

2. FFCD ACHBTH AURC 9002 Trial. Los pacientes recibieron QT sistémica con 5FU-LCV en bolo. Hubo

diferencia significativa en SLE (24 meses vs. 17.6 meses, HR: 0.66, p=0.028) y tendencia a mayor

sobrevida global sin llegar a alcanzar diferencia estadística (24)

.

El análisis basado en datos individuales de estos dos estudios mostraron un tendencia a mejorar la SLE (27.9 vs. 18.8 años, p=0.058), sin ventaja estadística en sobrevida global (62.2 vs. 47.3 meses, p=0.095)

(25).

Sobrevida libre de enfermedad Sobrevida Global

Cirugía + Quimioterapia Cirugía sola Cirugía + Quimioterapia Cirugía sola

Número de paciente 137 137 137 137

Media (meses) 27.9 (21.0-41.9) 18.8 (14.7-23.8) 62.2 (45.2-NR) 47.3 (40.6-57.2)

Hazard Ratio 1.32 (1.00-1.76) 1.32 (0.95-1.82)

p (long-rank test) 0.058 0.095

Tratamiento Perioperatorio en Enfermedad Metastásica Resecable El único estudio fase III en este escenario, el EORTC 40983, evaluó terapia perioperatoria (6 cursos de FOLFOX-4 antes y 6 cursos después de la cirugía vs. Cirugía únicamente) en enfermedad metastásica resecable. Se reportó una mejora estadísticamente significativa en SLE a 3 años (36.2% vs. 28.1%, HR= 0.77, p=0.41)

(26).

ENFERMEDAD POTENCIALMENTE RESECABLE La recomendación actual en este escenario es tratar la enfermedad con el régimen más efectivo en términos de tasas de respuesta y sobrevida libre de enfermedad que el paciente pueda tolerar. La cirugía debe efectuarse los más tempranamente posible para minimizar los efectos de la quimioterapia sobre el parénquima hepático. Quimioterapia En este contexto las mayores tasas de respuesta con quimioterapia se han obtenido con el régimen FOLFOXIRI. En el estudio fase III del Grupo italiano Nord Ovest que comparó FOLFOXIRI vs FOLFIRI se obtuvieron diferencias significativas en tasas de respuestas (54% vs 33%, P=0.0002) y en tasas de resección R0 en general (15% vs 6%, P=0.033) y en metástasis hepáticas (36% vs 12%, P=0.017). Las media de sobrevida libre de enfermedad (9.8 meses vs 6.9 meses, P=0.0006) y de sobrevida global (22.6 vs 16.7 meses, P=0.034) también fueron estadísticamente significativas

(27).

Quimioterapia + Terapia Biológica En cuanto a tratamiento combinado, las mayores tasas respuestas se han obtenido con FOLFOX ó FOLFIRI + Terapia biológica (Cetuximab o Bevacizumab). En el caso de combinar QT con Cetuximab, se puede apreciar en los estudios Crystal (Fase III) y OPUS (Fase II randomizado) que tanto con FOLFOX como con FOLFIRI se han obtenido incremento en las tasas de respuestas, con ventaja significativa para pacientes con KRAS no mutado

(37) (38).

CRYSTAL OPUS

FOLFIRI +/- FOLFOX +/-

Cetuximab Cetuximab

ORR en ITT,% 39 vs 47 36 vs 46

valor de p 0.004 0.64

ORR en KRAS no mutado,% 43 vs 59 37 vs 61

valor de p 0.0025 0.01

R0 tasa de resección,% 1.5 vs 4.3 2.4 vs. 4.7

valor de p 0.003 NS

SLE meses 8.0 vs 8.9 7.2 vs 7.2

valor de p 0.048 0.62

En la combinación de QT con Bevacizumab, contamos con el estudio NO16966 con un diseño factorial 2x2 usando las combinaciones de XELOX-FOLFOX4 +/- Bevacizumab; el cual mostró ventajas en cuanto a sobrevida libre de enfermedad (9.4 vs 8.0 meses, P=0.0023) pero no en tasas de respuestas ni en sobrevida global (21.3 vs 19.9, P=0.07). Las tasas de resección R0 fueron discretamente mejores sin significancia estadística (6.3% vs. 4.9%)

(28).

ENFERMEDAD AVANZADA IRRESECABLE - METASTÁSICA Estos pacientes deben ser tratados como enfermedad metastásica con QT paliativa idealmente con agentes biológicos. Como terapia inicial de la enfermedad metastásica se recomiendan los siguientes regímenes de tratamiento:

FOLFOX ± Bevacizumab o Cetuximab o Panitumumab

CapeOX ± Bevacizumab

FOLFIRI ± Bevacizumab o Cetuximab o Panitumumab

5FU/LCV infusional + Bevacizumab

FOLFOXIRI

5 - FLUOROURACILO 5FU debe ser usado en regímenes infusionales en combinación con irinotecan u oxaliplatino en regímenes bisemanales, de no ser posible usar capecitabina con oxaliplatino

(29).

REGÍMENES CON IRINOTECAN En términos de eficacia y seguridad FOLFIRI ha demostrado ser mejor que IFL o CapeIRI y además que cuando es combinado con bevacizumab dicha ventaja se mantiene sobre los otros regímenes (Estudio BICC-C)

(30).

RESUMEN DE EFICACIA DEL STUDIO BICC-C

Resultados

Periodo 1, No Bevacizumab Periodo 2, Más Bevacizumab

FOLFIRI (N = 144)

IFL Modificado (N = 141)

CAPIRI (N = 145)

FOLFIRI (N = 57)

IFL Modificado (N = 60)

RR (%) 46.6 41.9 38 54.4 53.3

PFS (mo) 7.6* 5.8 5.5 9.9 8.3

OS (mo) 23.1 17.6 18.9 NR 18.7

*Estadísticamente significativo NR = no alcanzada; RR = tasa de respuesta; PFS = sobrevida libre de enfermedad; OS = sobrevida global.

FOLFIRI VERSUS FOLFOX Existe evidencia de estudios fase III sobre la equivalencia en eficacia de FOLFOX y FOLFIRI en primera línea de tratamiento de cáncer de colon metastásico

(31) (32).

FOLFOXIRI Dos estudios fase III han evaluado FOLFOXIRI versus FOLFIRI con resultados no concluyentes con respecto a sobrevida global (uno favorable y el otro sin diferencias estadísticas). En ambos sin embargo se reportó mayor toxicidad con FOLFOXIRI

(33) (27).

SECUENCIA FOLFOX-FOLFIRI // FOLFIRI-FOLFOX Las secuencias de tratamiento con FOLFOX6 o FOLFIRI luego de progresión a uno u otro esquema no mostraron diferencias en sobrevida libre de enfermedad o sobrevida global, concluyéndose que esta no depende del orden en que se reciben ambos regímenes

(34).

DESCONTINUAR OXALIPLATINO LUEGO DE 6 CURSOS DE FOLFOX. Se ha reportado una tendencia a mejor sobrevida global en pacientes en los que se descontinuó oxaliplatino luego de 6 cursos de FOLFOX-4 continuando las otras drogas y posteriormente reinsertando oxaliplatino a la progresión (OPTIMOX-1 versus OPTIMOX-2)

(35) (36).

TERAPIA ANTI-EGFR Cetuximab más FOLFIRI demostró ventaja significativa en sobrevida libre de enfermedad en pacientes con tumores KRAS no mutado (estudio CRYSTAL). En el estudio OPUS se reportó ventaja significativa de la adición de cetuximab a FOLFOX en tasas de respuesta objetiva y una discreta mejoría en sobrevida libre de enfermedad igualmente en pacientes con KRAS no mutado

(37) (38).

Panitumumab ha demostrado diferencias significativas en sobrevida libre de enfermedad, mas no en sobrevida global en pacientes que reciben FOLFOX (Estudio PRIME) o FOLFIRI

(39) (40).

TERAPIA ANTI-VEGFR Bevacizumab + quimioterapia es recomendación de primera línea de tratamiento, cuando no es usado como terapia inicial puede añadirse a quimioterapia de segunda línea. No está recomendado continuar su uso luego de progresión de enfermedad habiendo sido componente de la primera línea. Bevacizumab como monoterapia no es una opción adecuada pues ha mostrado menor eficacia que FOLFOX o FOLFOX + Bevacizumab (Estudio E3200)

(41).

FOLFOX + bevacizumab es comparable a CapeOX + bevacizumab (Estudios TREE-1 y 2) (42)

.

RESUMEN DE EFICACIA DE ESTUDIOS TREE-1 y TREE-2

FOLFOX bFOL CAPOX

-BEV (N = 49)

+BEV (N = 71)

-BEV (N = 50)

+BEV (N = 70)

-BEV (N = 48)

+BEV (N = 72)

RR (%) 43 53 22 41 35 48

TTF (ms) 6.5 5.8 4.9 5.5 4.4 5.5

TTP (ms) 8.7 9.9 6.9 8.3 5.9 10.3

OS (ms) 19.2 26.0 17.9 20.7 17.2 27.0

BEV = bevacizumab; RR = tasa de respuesta; TTP = tiempo a la progresión tumoral; TTF = tiempo a la falla al tratamiento; OS = sobrevida global.

El régimen de combinación con irinotecan recomendado es FOLFIRI + Bevacizumab (Estudio BICC-C). COMBINACIÓN DE 2 AGENTES BIOLÓGICOS Los estudios PACCE y CAIRO 2 demostraron que añadir panitumumab o cetuximab a los esquemas de quimioterapia con bevacizumab esta asociado a menor sobrevida libre de enfermedad y mayor toxicidad

(43)(44).

TRATAMIENTO POR ESTADIO CLINICO (6) TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD EC I (T1-T2, NO, MO) El tratamiento es quirúrgico con colectomía y remoción en bloque de ganglios regionales (más de 12 para un adecuado estadiaje). No es necesario tratamiento adyuvante.

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD EC II (T3, T4, NO, M0) En este grupo de pacientes no esta definida claramente la utilidad del tratamiento adyuvante. En los pacientes con un inadecuado estadiaje quirúrgico o que presentan criterios histolopatológicos o moleculares de ALTO RIESGO previamente descritos se puede considerar el uso de adyuvancia bajo los mismos esquemas que la enfermedad con ganglios positivos.

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD EC III (cT, N+, M0) Luego de la cirugía, los pacientes EC III deben recibir tratamiento adyuvante con una dupleta de 5FU y oxaliplatino (FOLFOX o FLO) por 6 meses. En caso que existan limitaciones para la quimioterapia adecuada por el estado de actividad del paciente se puede considerar tratamiento complementario con capecitabina o 5FU-LCV

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD RECURRENTE O METASTASICA Se presentan los siguientes escenarios: ENFERMEDAD RESECABLE. Debe procederse a la resección del tumor primario y las lesiones sincrónicas o de los tumores metastásicos como tratamiento primario con intención curativa y luego administrar tratamiento adyuvante. ENFERMEDAD POTENCIALMENTE RESECABLE Administrar tratamiento sistémico para control local de la enfermedad y potencialmente disminuir el estadiaje para lograr tratamiento quirúrgico. Se debe elegir en lo posible los regímenes con mayores tasas de respuesta, lo cual se ha logrado con FOLFOXIRI o quimioterapia + terapia biológica de preferencia con cetuximab en pacientes KRAS no mutado. Reevaluar estado de la enfermedad cada 2 meses. ENFERMEDAD IRRESECABLE Tratamiento sistémico con cualquiera de las siguientes opciones (FOLFOXIRI tiene categoría de recomendación 2b en las guías NCCN):

FOLFOX ± Bevacizumab o Cetuximab o Panitumumab CapeOX ± Bevacizumab FOLFIRI ± Bevacizumab o Cetuximab o Panitumumab 5FU/LCV infusional + Bevacizumab FOLFOXIRI

Las posibilidades de segunda línea de tratamiento se resumen en el siguiente cuadro:

SEGUNDA LINEA DE TRATAMIENTO

PRIMERA LÍNEA SEGUNDA LÍNEA

FOLFOX o CapeOX

FOLFIRI ± Cetuximab

FOLFIRI ± Bevacizumab

FOLFIRI ± Panitumumab

Irinotecan ± Cetuximab

FOLFIRI



Cetuximab

Panitumumab

Irinotecan + Cetuximab

5FU/LCV



FOLFIRI

Irinotecan

FOLFOXIRI

Cetuximab + Irinotecan

Cetuximab

Panitumumab

MAYO CLINIC (5FU EN BOLO + LCV) Francini G et al. Gatroenterology 1994;106:899-906 Poon MA et al. JCO 1989;7:1407-1418 Van Cutsem E et al. JCO 2001;19:4097-4106

Leucovorina: 20mg/m2 en bolo días 1 al 5 cada 4 semanas por 6 ciclos (dosis total por ciclo: 100mg/m2) 5FU: 425mg/m2 en bolo de 1 a 2 minutos luego de LCV días 1 al 5 cada 4 semanas por 6 ciclos (dosis total por ciclo 2125mg/m2) Alternativa: Leucovorina: 200mg/m2 en bolo días 1 al 5 cada 4 semanas por 6 ciclos (dosis total por ciclo: 1000mg/m2) 5FU: 400mg/m2 en bolo de 1 a 2 minutos luego de LCV días 1 al 5 cada 4 semanas por 6 ciclos (dosis total por ciclo 2000mg/m2) Manejo de Diarrea Para diarrea tardía: Loperamida 2mg cada 2 horas durante las horas de vigilia y 4mg cada 4 horas durante las horas de sueño. Continuar hasta 12 horas después que la diarrea resuelva. Si la diarrea persiste más de 48 horas, retirar loperamida y hospitalizar paciente para hidratación EV. Para diarrea persistente: Octreotide 100-150mcg SC 3 veces al dia (dosis máxima diaria 1500mcg) Terapia Antibiótica Ciprofloxacino 500 mg vía oral cada 12 horas si hay neutropenia menor a 500/mm3 o diarrea con fiebre hasta que resuelva el cuadro. Potencial de Emetogenicidad: Bajo Población de pacientes estudiados: Estudio de pacientes con cáncer colorrectal avanzado no tratado previamente con QT, o EC II y III sometidos a resección potencialmente curativa. Eficacia: (n: 301) en estudio de Van Cutsem

Respuesta completa 0.7%

Respuesta parcial 14.3%

Enfermedad estable 55.5%

Duración media de respuesta 9.4 meses

Tiempo medio a la progresión 4.7 meses

Sobrevida media 12.1 meses

Toxicidad: (n=299) en estudio de Van Cutsem No Hematológica

Evento % Grado 3 % Grado 4

Estomatitis 13 0.3

Diarrea 9.4 1

Naúseas 0 0

Vómitos 0 0

Fatiga 0 0

Síndrome Mano Pie 0.3 0

Bilirrubinas increm. 3 3.3

Hematológica

Anemia 0.7 0.3

Neutropenia 9.4 10.4

trombocitopenia 0 0.3

ROSWELL PARK (5FU EN BOLO + LCV) Petrelli N et al. JCO 1989;7:1419-1426 Wolmark N et al. JCO 1999;17:3553-3559

Adyuvante Leucovorina: 500mg/m2 en infusión de 2 horas diluído en NaCl 0.9% 250ml semanal por 6 semanas consecutivas, repetir el ciclo cada 8 semanas (dosis total por ciclo: 3000mg/m2) 5FU: 500mg/m2 en bolo 1 hora luego de LCV semanal por 6 semanas consecutivas, repetir el ciclo cada 8 semanas (dosis total por ciclo 3000mg/m2) Enfermedad Avanzada: Leucovorina: 500mg/m2 en infusión de 2 horas diluído en NaCl 0.9% 250ml semanal por 6 semanas consecutivas, repetir el ciclo cada 8 semanas (dosis total por ciclo: 3000mg/m2) 5FU: 600mg/m2 en bolo 1 hora luego de LCV semanal por 6 semanas consecutivas, repetir el ciclo cada 8 semanas (dosis total por ciclo 3000mg/m2) Manejo de Diarrea Para diarrea tardía: Loperamida 2mg cada 2 horas durante las horas de vigilia y 4mg cada 4 horas durante las horas de sueño. Continuar hasta 12 horas después que la diarrea resuelva. Si la diarrea persiste más de 48 horas, retirar loperamida y hospitalizar paciente para hidratación EV. Para diarrea persistente: Octreotide 100-150mcg SC 3 veces al dia (dosis máxima diaria 1500mcg) Terapia Antibiótica Ciprofloxacino 500 mg vía oral cada 12 horas si hay neutropenia menor a 500/mm3 o diarrea con fiebre hasta que resuelva el cuadro. Potencial de Emetogenicidad: Bajo Población de pacientes estudiados: Estudio de pacientes con cáncer colorrectal EC II o III (Dukes B o C) luego de tratamiento quirúrgico potencialmente curativo (4 ciclos de tratamiento).

Eficacia: (n: 691)

SLE a 5 años SG a 5 años

Todos los pacientes 65% 74%

Estadio Clínico II 75% 84%

Estadio Clínico III 57% 67%

Toxicidad: (n: 691)

Evento % G1 % G2 % G3 % G4

Diarrea 15 37 22 5

Mucositis 18 9 1 Menor de 1

Vómitos 14 15 3 2

Hematológico --- --- Menor de 2

Neurológico --- --- 2% de ataxia

Muertes --- --- 4 pacientes

CAPECITABINE Twelves C et al. NEJM 2005;352:2696-2704 Van Cutsen E et al. JCO 2001;19:4097-4106

Capecitabine 1250mg/m2 cada 12 horas 30 minutos después de las comidas por 14 días cada 3 semanas (dosis total por ciclo: 35 000mg/m2) Notas:

- Las dosis se redondean hacia abajo usando combinaciones de tabletas de 500 y 150mg.

- En la práctica, el tratamiento habitualmente se inicia con 1gr/m2 cada 12 horas por 14 días y luego se eleva en

los cursos posteriores de acuerdo a tolerancia.

Para el manejo de diarrea tardía:

- Loperamida dosis inicial de 4mg y luego 2mg con cada deposición diarreica hasta un máximo de 24mg por día.

Potencial emetogénico: Bajo Población de pacientes estudiados: Pacientes que reciben primera línea de tratamiento para cáncer colorrectal metastásico y como terapia adyuvante. Equivalente a bolo de 5FU-LCV. Eficacia: (n=301)

Respuestas completas 0.3%


Enfermedad Estable 56.8%

Duración media de respuesta 7.2 meses

Tiempo medio a la progresión 5.2 meses

Sobrevida Media 13.2 meses

Toxicidad: (n=297) No Hematológica

Evento % Grado 3 % Grado 4

Diarrea 9.4 1.3

Síndrome Mano Pie 16.2 0

Náuseas 0 0

Estomatitis 1 0.3

Vómitos 0 0

Fatiga 0 0

HIperbilirrubinemia 23.6 4.7

Hematológica

Anemia 2.7 0

Neutropenia 0 2

Trombocitopenia 0.7 0.3

Modificaciones al tratamiento

- Primer evento grado 2, no hacer modificaciones (*)

- Cualquier evento tóxico grado 3, o segundo evento grado 2 reducir dosis 25% (*)

- Cualquier evento tóxico grado 4, o segundo evento grado 3 reducir dosis 50% (*)

- Evento grado 3 por tercera vez o grado 4 por segunda vez descontinuar tratamiento.

(*) Interrumpir tratamiento hasta resolución de toxicidad menor a grado I.

CapeOX Hochster HS et al. JCO 2008;26:3523-3529. Estudio TREE-1 CapeOX: Oxaliplatino: 130mg/m2 en dextrosa 5% 250ml en infusión de 2 horas, administrado el día 1 cada 3 semanas (dosis total por ciclo: 130mg/m2) Capecitabina: 850mg/m2 vía oral cada 12 horas los días 1-15 en ciclos repetidos cada 3 semanas. NOTA: Debido a toxicidad en el estudio TREE-1, en el posterior estudio TREE-2 se redujo la dosis de capecitabina de 1000mg/m2/12h a 850mg/m2/12h. Los resultados mostrados en las tablas corresponden a la dosis de 1000mg/m2. Potencial de Emetogenicidad: Moderadamente alto. Población de pacientes estudiados: Estudio fase III con 147 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no han recibido quimioterapia previamente, excepto en adyuvancia. Randomizados a 3 brazos con mFOLFOX-6, bFOL (oxaliplatino + 5FU) y CapeOX (TREE-1).

Eficacia:

CapeOX (n=48) mFOLFOX6 (n=49)

Respuesta completa 2% 0%

Respuesta parcial 25% 41%

Enfermedad estable 40% 24%

Progresión de enfermedad 10% 27%

Respuesta global (RC + RP) 27% 41%

Tiempo a la progresión 5.9 meses 8.7 meses

Sobrevida media global 17.2 meses 19.2 meses

Sobrevida global 1 año 65% 77.2%

NOTA: Los resultados entre los brazos no mostraron significancia estadística. Las respuesta con CapeOX mejoron en el estudio posterior con la reducción de dosis (TREE-2). Toxicidad: (n=48) No hematológica

Evento % Grado 3/4

Dolor abdominal 13

Diarrea 31

Náuseas/vómitos 38

Fatiga 6

Parestesias 21

Síndrome mano-pie 19

Trombosis venosa prof. 0

Hipertensión 2

Hematológica

Evento % Grado 3/4

Anemia 6

Neutropenia 15

Trombocitopenia 10

FOLFIRI (IRINOTECAN + 5FU EN INFUSIÓN + LCV) Douillard JY et al. Lancet 2000;355:1041-1047 Tournigand C et al. JCO 2004;22:229-237 Irinotecan: 180mg/m2 en dextrosa 5% 500ml en infusión de 90 minutos, administrado cada 2 semanas (dosis total por ciclo: 180mg/m2) Leucovorina: 400mg/m2 en infusión de 2 horas diluído en 25-500ml de NaCl 0.9% o dextrosa al 5% el día 1 cada dos semanas (dosis total por ciclo: 400mg/m2) 5FU: 400mg/m2 en bolo de 1 a 2 minutos el día 1 luego de LCV y luego 2400mg/m2 en infusión de 46 horas diluído en 100 a 1000ml de NaCl 0.9% o Dextrosa 5% los días 1 y 2 cada 2 semanas (dosis total por ciclo 2800mg/m2) Manejo de Diarrea Para diarrea tardía: Loperamida 2mg cada 2 horas durante las horas de vigilia y 4mg cada 4 horas durante las horas de sueño. Continuar hasta 12 horas después que la diarrea resuelva. Si la diarrea persiste más de 48 horas, retirar loperamida y hospitalizar paciente para hidratación EV. Para diarrea persistente: Octreotide 100-150mcg SC 3 veces al dia (dosis máxima diaria 1500mcg) Terapia Antibiótica Ciprofloxacino 500 mg vía oral cada 12 horas si hay neutropenia menor a 500/mm3 o diarrea con fiebre hasta que resuelva el cuadro. Para síndrome colinérgico agudo Sulfato de Atropina 0.25-1mg SC. Potencial de Emetogenicidad: Moderadamente alto. Población de pacientes estudiados: Estudio de 199 pacientes con cáncer colorrectal avanzado no tratado previamente con QT. Eficacia: (n: evaluables por intención a tratar 169/198)

Respuestas objetivas confirmadas 40.8% (34.8%)

Respuesta completa 3.6% (3.0%)

Respuesta parcial 37.3% (31.8%)

Tiempo medio de progresión 6.7 meses

Sobrevida Global media 17.4 meses


Evento % Todos los grados % Grado 3/4

Diarrea 68.3 13.1

Naúseas 58.6 2.1

Alopecia 56.6 0

Astenia 44.8 6.2

Vómitos 41.4 2.8

Mucositis 38.6 4.1

Síndrome colinérgico 28.3 1.4

Anorexia 17.2 2.1

Dolor NO abdominal 9.7 0.7

Síndrome Mano Pie 9 0.7

Hematológica

Anemia 97.2 2.1

Neutropenia 82.5 46.2

Neutropenia Febril(G3-4) 0 3.4

FOLFOX (OXALIPLATINO + 5FU EN INFUSIÓN + LCV) Andre T et al. NEJM 2004;350: 2343-2351 De Gramont A et al. JCO 2000;18:2938-2947 Rothenberg et al. JCO 2003;21:2059-2069 Tournigand C et al. JCO 2004;22:229-237 FOLFOX-4 (De Gramont et al): Oxaliplatino: 85mg/m2 en dextrosa 5% 250ml en infusión de 2 horas, administrado cada 2 semanas (dosis total por ciclo: 85mg/m2) concurrente con la administración de LCV. Leucovorina: 200mg/m2 en infusión de 2 horas diluído en 25-500ml de NaCl 0.9% o dextrosa al 5% los días 1 y 2 cada dos semanas (dosis total por ciclo: 400mg/m2) 5FU: 400mg/m2 en bolo de 1 a 2 minutos luego de LCV y luego 600mg/m2 en infusión de 22 horas diluído en 100 a 1000ml de NaCl 0.9% o Dextrosa 5% los días 1 y 2 cada 2 semanas (dosis total por ciclo 2000mg/m2) FOLFOX-6 (Tournigand C et al): Oxaliplatino: 100mg/m2 en dextrosa 5% 250ml en infusión de 2 horas, administrado cada 2 semanas (dosis total por ciclo: 100mg/m2) concurrente con la administración de LCV. Leucovorina: 400mg/m2 en infusión de 2 horas diluído en 25-500ml de NaCl 0.9% o dextrosa al 5% los días 1 y 2 cada dos semanas (dosis total por ciclo: 400mg/m2) 5FU: 400mg/m2 en bolo de 1 a 2 minutos luego de LCV y luego 2400mg/m2 en infusión de 46 horas diluído en 100 a 1000ml de NaCl 0.9% o Dextrosa 5% los días 1 y 2 cada 2 semanas (dosis total por ciclo 2000mg/m2). Potencial de Emetogenicidad: Moderadamente alto. Población de pacientes estudiados: Estudio pacientes con cáncer colorrectal avanzado no tratado previamente con QT. Eficacia: (n: 210)

Respuestas objetivas confirmadas 50%



Enfermedad estable 31.9%

Progresión de enfermedad durante QT 10%

Sobrevida media 16.2 meses

Toxicidad FOLFOX 4: (n=209) No Hematológica

Evento % G1 % G2 % G3 % G4

Naúseas 44 22.5 5.7 0

Vómitos 24 24.4 4.3 1.5

Diarrea 30.6 16.3 8.6 3.3

Mucositis 24.9 12.9 5.3 0.5

Cutánea 19.6 9.1 0 0

Alopecia 15.8 1.9 0 0

Neurológico 20.6 29.2 18.2 0

Hematológica

Evento % G1 % G2 % G3 % G4

Neutropenia 14.3 14.3 29.7 12

Trombocitopenia 62.2 11.5 2 0.5

Anemia 59.8 23.5 3.3 0

Toxicidad FOLFOX 6: (n=110) No Hematológica

Evento % G1 % G2 % G3 % G4

Naúseas 39 25 3 0

Vómitos 22 17 3 0

Diarrea 28 13 9 2

Mucositis 35 10 1 0

Cutánea 17 5 2 0

Alopecia 19 9 0 0

Neurológico 26 37 34 0

Hematológica

Evento % G1 % G2 % G3 % G4

Neutropenia 14.3 14.3 29.7 12

Trombocitopenia 62.2 11.5 2 0.5

Anemia 59.8 23.5 3.3 0

FOLFOXIRI (IRINOTECAN + OXALIPLATINO + 5FU EN INFUSIÓN + LCV) Falcone A et al. JCO 2007;25: 1670–1676 Irinotecan: 165mg/m2 en dextrosa 5% 500ml en infusión de 1 hora, administrado cada 2 semanas (dosis total por ciclo: 165mg/m2) Oxaliplatino: 85mg/m2 en dextrosa 5% 250ml en infusión de 2 horas, administrado cada 2 semanas (dosis total por ciclo: 85mg/m2) concurrente con la administración de LCV. Leucovorina: 200mg/m2 en infusión de 2 horas diluído en 25-500ml de NaCl 0.9% o dextrosa al 5% los días 1 y 2 cada dos semanas (dosis total por ciclo: 400mg/m2) 5FU: 3200mg/m2 en diluído en 1000ml de NaCl 0.9% o Dextrosa 5% en infusión continúa los días 1,2 y 3 de cada ciclo repetido cada dos semanas (dosis total por ciclo 2000mg/m2) Manejo de Diarrea Para diarrea tardía: Loperamida 2mg cada 2 horas durante las horas de vigilia y 4mg cada 4 horas durante las horas de sueño. Continuar hasta 12 horas después que la diarrea resuelva. Si la diarrea persiste más de 48 horas, retirar loperamida y hospitalizar paciente para hidratación EV. Para diarrea persistente: Octreotide 100-150mcg SC 3 veces al dia (dosis máxima diaria 1500mcg) Terapia Antibiótica Ciprofloxacino 500 mg vía oral cada 12 horas si hay neutropenia menor a 500/mm3 o diarrea con fiebre hasta que resuelva el cuadro. Para síndrome colinérgico agudo Sulfato de Atropina 0.25-1mg SC. Potencial de Emetogenicidad: Moderadamente alto. Población de pacientes estudiados: Estudio pacientes con cáncer colorrectal avanzado no tratado previamente con QT. Eficacia: (n: 122)

Respuestas objetivas 54%



Tasa de resección R0 15%

Enfermedad Estable 17.2%

Progresión de enfermedad durante tratamiento 9.0%

Sobrevida libre de enfermedad (media) 9.8 meses

Sobrevida Global 22.6 meses


Evento % G1 % G2 % G3 % G4

Naúseas 48 28 6 0

Vómitos 20 25 7 0

Diarrea 30 25 17 3

Mucositis 26 14 4 1

Neurológico 37 17 2 0

Astenia 22 16 6 0

Hematológica

Evento % G1 % G2 % G3 % G4

Neutropenia 13 20 33 17

Trombocitopenia 18 6 2 0

Anemia 43 19 3 0

Neutropenia Febril 5%

FOLFIRI + CETUXIMAB Van Cutsem E et al. JCO, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007: 4000. Estudio CRYSTAL Cetuximab: 400mg/m2 EV en infusión de 120 minutos (velocidad máxima de infusión 5ml/min) como dosis única inicial. Luego como dosis de mantenimiento semanal 250mg/m2 EV en infusión de 1 hora (velocidad máxima de infusión 5ml/min). Cetuximab debe ser administrado directamente, no diluido. Premedicación: Usar un antagonista H1 antes de la administración de Cetuximab. Irinotecan: 180mg/m2 en dextrosa 5% 500ml en infusión de 1 hora, administrado cada 2 semanas (dosis total por ciclo: 165mg/m2) Leucovorina: 400mg/m2 en infusión de 2 horas diluído en 25-500ml de NaCl 0.9% o dextrosa al 5% los días 1 y 2 cada dos semanas (dosis total por ciclo: 400mg/m2) 5FU: 400mg/m2 en bolo de 1 a 2 minutos luego de LCV y luego 2400mg/m2 en infusión de 46 horas diluído en 100 a 1000ml de NaCl 0.9% o Dextrosa 5% los días 1 y 2 cada 2 semanas (dosis total por ciclo 2800mg/m2) Manejo de Diarrea Para diarrea tardía: Loperamida 2mg cada 2 horas durante las horas de vigilia y 4mg cada 4 horas durante las horas de sueño. Continuar hasta 12 horas después que la diarrea resuelva. Si la diarrea persiste más de 48 horas, retirar loperamida y hospitalizar paciente para hidratación EV. Para diarrea persistente: Octreotide 100-150mcg SC 3 veces al dia (dosis máxima diaria 1500mcg) Terapia Antibiótica Ciprofloxacino 500 mg vía oral cada 12 horas si hay neutropenia menor a 500/mm3 o diarrea con fiebre hasta que resuelva el cuadro. Para síndrome colinérgico agudo Sulfato de Atropina 0.25-1mg SC. Potencial de Emetogenicidad: Moderadamente alto. Población de pacientes estudiados: Estudio 1217 pacientes con cáncer colorrectal metastásico con expresión de EGFR que no han recibido quimioterapia previamente. Randomizados a FOLFIRI ± Cetuximab. Eficacia: (n: 1217)

TOTAL PACIENTES KRAS NO MUTADO

FOLFIRI + Cet (n=602)

FOLFIRI (n=600)

FOLFIRI + Cet (n=316)

FOLFIRI (n=350)

Sobrevida libre de enfermedad media 8.9, meses (p=0.04) 8.0 meses 9.9 meses (p=0.001) 8.4 meses

Respuesta completa 0.3 0.5 --- ---

Respuesta parcial 38.4 46.4 --- ---

Enfermedad estable 46.7 37.4 --- ---

Progresión de enfermedad 9.0 8.8 --- ---

Tasa de respuesta global 46.9 (p=0.0038) 38.7 57.3 (p=˂0.0001) 39.7

Toxicidad: (n=602)

Evento % Grado 3/4

Neutropenia 23.3

Neutropenia Febril 2.2

Diarrea 10.5

Vómitos 5.0

Fatiga 4.5

Reacciones cutáneas 0.2

Reacciones infusionales 0

FOLFIRI + BEVACIZUMAB Fuchs CS et al. JCO 2007;25:4779-4786. BICC-C Bevacizumab: 5mg/kg por vía endovenosa en 100ml de NaCl 0.9% el día 1 cada 2 semanas. Nota: La administración de la dosis inicial es en 90 minutos y si la tolerancia es adecuada disminuir progresivamente la velocidad a un mínimo de 30 minutos. Irinotecan: 180mg/m2 en dextrosa 5% 500ml en infusión de 1 hora, administrado cada 2 semanas (dosis total por ciclo: 165mg/m2) Leucovorina: 400mg/m2 en infusión de 2 horas diluído en 25-500ml de NaCl 0.9% o dextrosa al 5% los días 1 y 2 cada dos semanas (dosis total por ciclo: 400mg/m2) 5FU: 400mg/m2 en bolo de 1 a 2 minutos luego de LCV y luego 2400mg/m2 en infusión de 46 horas diluído en 100 a 1000ml de NaCl 0.9% o Dextrosa 5% los días 1 y 2 cada 2 semanas (dosis total por ciclo 2800mg/m2) Manejo de Diarrea Para diarrea tardía: Loperamida 2mg cada 2 horas durante las horas de vigilia y 4mg cada 4 horas durante las horas de sueño. Continuar hasta 12 horas después que la diarrea resuelva. Si la diarrea persiste más de 48 horas, retirar loperamida y hospitalizar paciente para hidratación EV. Para diarrea persistente: Octreotide 100-150mcg subcutáneo 3 veces al día (dosis máxima diaria 1500mcg) Terapia Antibiótica Ciprofloxacino 500 mg vía oral cada 12 horas si hay neutropenia menor a 500/mm3 o diarrea con fiebre hasta que resuelva el cuadro. Para síndrome colinérgico agudo Sulfato de Atropina 0.25-1mg SC. Potencial de Emetogenicidad: Moderadamente alto. Población de pacientes estudiados: Estudio fase III de 1217 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no han recibido quimioterapia previamente. Diseño factorial 3x2, con evaluación inicial de equivalencia de regímenes con irinotecan (mIFL, FOLFIRI, CapeIRI) y luego evaluación de utilidad de bevacizumab añadido a FOLFIRI e mIFL,

Eficacia:

FOLFIRI + Bev (n=57) mIFL + Bev (n=60)

Sobrevida libre de enfermedad 11.2 meses (p=0.28) 8.3 meses

Sobrevida global media No alcanzada (p=0.007) 19.2 meses

Sobrevida global 1 año 87% 61%

Tasa de respuesta global 57.9% 53.3%

Respuesta completa 5.3% 5.0%

Toxicidad: (n=56)

Evento % Grado 3/4

Náuseas 10.7

Vómitos 10.7

Diarrea 10.7

Deshidratación 5.4

Neutropenia 53.6

Neutropenia febril 5.4

Hipertensión 12.5

FOLFOX + CETUXIMAB Bokemeyer C et al. JCO 2009;27:663-671. Estudio OPUS Cetuximab: 400mg/m2 EV en infusión de 120 minutos (velocidad máxima de infusión 5ml/min) como dosis única inicial. Luego como dosis de mantenimiento semanal 250mg/m2 EV en infusión de 1 hora (velocidad máxima de infusión 5ml/min). Cetuximab debe ser administrado directamente, no diluido. Premedicación: Usar un antagonista H1 antes de la administración de Cetuximab. FOLFOX-4 Oxaliplatino: 85mg/m2 en dextrosa 5% 250ml en infusión de 2 horas, administrado cada 2 semanas (dosis total por ciclo: 85mg/m2) concurrente con la administración de LCV. Leucovorina: 200mg/m2 en infusión de 2 horas diluído en 25-500ml de NaCl 0.9% o dextrosa al 5% los días 1 y 2 cada dos semanas (dosis total por ciclo: 400mg/m2) 5FU: 400mg/m2 en bolo de 1 a 2 minutos luego de LCV y luego 600mg/m2 en infusión de 22 horas diluído en 100 a 1000ml de NaCl 0.9% o Dextrosa 5% los días 1 y 2 cada 2 semanas (dosis total por ciclo 2000mg/m2) Potencial de Emetogenicidad: Moderadamente alto. Población de pacientes estudiados: Estudio fase II randomizado con 338 pacientes con cáncer colorrectal metastásico con expresión de EGFR que no han recibido quimioterapia previamente, excepto en adyuvancia. Randomizados a 2 brazos con FOLFOX-4 ± Cetuximab.

Eficacia:

TOTAL PACIENTES KRAS NO MUTADO

FOLFOX4 + Cet (n=169)

FOLFOX4 (n=168)

FOLFOX4 + Cet (n=61)

FOLFOX4 (n=73)

Sobrevida libre de enfermedad media 7.2 meses (p=0.6) 7.2 meses 7.7 meses (p=0.01) 7.2 meses

Respuesta completa 1% 0.6% 3 1

Respuesta parcial 44% 35 57 36

Enfermedad estable 40% 45 31 41

Progresión de enfermedad 17% 13 5 16

Tasa de respuesta global 46% (p=0.64) 36% 61% (p=0..01) 37%

Toxicidad: (n=170)

Evento % Grado 3/4

Neutropenia 30

Rash 11

Diarrea 8

Leucopenia 7

Fatiga 4


Neuropatía sensitiva 4

Anemia 4

FOLFOX + BEVACIZUMAB Hochster HS et al. JCO 2008;26:3523-3529. Estudio TREE Bevacizumab: 5mg/kg por vía endovenosa en 100ml de NaCl 0.9% el día 1 cada 2 semanas. Nota: La administración de la dosis inicial es en 90 minutos y si la tolerancia es adecuada disminuir progresivamente la velocidad a un mínimo de 30 minutos. mFOLFOX-6 Oxaliplatino: 85mg/m2 en dextrosa 5% 250ml en infusión de 2 horas, administrado cada 2 semanas (dosis total por ciclo: 85mg/m2) concurrente con la administración de LCV. Leucovorina: 350mg/m2 en infusión de 2 horas diluído en 25-500ml de NaCl 0.9% o dextrosa al 5% los días 1 y 2 cada dos semanas (dosis total por ciclo: 400mg/m2) 5FU: 400mg/m2 en bolo de 1 a 2 minutos luego de LCV y luego 2400mg/m2 en infusión de 46 horas diluído en 100 a 1000ml de NaCl 0.9% o Dextrosa 5% los días 1 y 2 cada 2 semanas (dosis total por ciclo 2000mg/m2). Potencial de Emetogenicidad: Moderadamente alto. Población de pacientes estudiados: Estudio fase III con 147 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no han recibido quimioterapia previamente, excepto en adyuvancia. Randomizados a 3 brazos con mFOLFOX-6, bFOL (oxaliplatino + 5FU) y CapeOX (TREE-1). Posteriormente en el estudio TREE-2 se adicionó bevacizumab a los 3 brazos.

Eficacia:

FOLFOX + Bev (n=71) CAPOX + Bev (n=72)





Respuesta global 52% 46%

Tiempo a la progresión 9.9 meses 10.3meses


Sobrevida global 1 año 84.1% 77.8%

NOTA: Los resultados entre los brazos no mostraron significancia estadística. Toxicidad: (n=71) No hematológica

Evento % Grado 3/4

Dolor abdominal 6

Diarrea 11

Náuseas/vómitos 7

Fatiga 13

Parestesias 11



Hipertensión 7

Hematológica

Evento % Grado 3/4

Anemia 0

Neutropenia 49

Trombocitopenia 3

CapeOX + BEVACIZUMAB Hochster HS et al. JCO 2008;26:3523-3529. Estudio TREE Bevacizumab: 5mg/kg por vía endovenosa en 100ml de NaCl 0.9% el día 1 cada 2 semanas. Nota: La administración de la dosis inicial es en 90 minutos y si la tolerancia es adecuada disminuir progresivamente la velocidad a un mínimo de 30 minutos. CapeOX: Oxaliplatino: 130mg/m2 en dextrosa 5% 250ml en infusión de 2 horas, administrado el día 1 cada 3 semanas (dosis total por ciclo: 130mg/m2) Capecitabina: 1000mg/m2 vía oral cada 12 horas los días 1-15 en ciclos repetidos cada 3 semanas. Potencial de Emetogenicidad: Moderadamente alto. Población de pacientes estudiados: Estudio fase III con 147 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no han recibido quimioterapia previamente, excepto en adyuvancia. Randomizados a 3 brazos con mFOLFOX-6, bFOL (oxaliplatino + 5FU) y CapeOX (TREE-1). Posteriormente en el estudio TREE-2 se adicionó bevacizumab a los 3 brazos.

Eficacia:

FOLFOX + Bev (n=71) CAPOX + Bev (n=72)





Respuesta global 52% 46%

Tiempo a la progresión 9.9 meses 10.3meses


Sobrevida global 1 año 84.1% 77.8%

Toxicidad: (n=72) No hematológica

Evento % Grado 3/4

Dolor abdominal 10

Diarrea 19

Náuseas/vómitos 21

Fatiga 11

Parestesias 11



Hipertensión 15

Hematológica

Evento % Grado 3/4

Anemia 0

Neutropenia 10

Trombocitopenia 7

CETUXIMAB ± IRINOTECAN (2da línea) Cunningham D et al. NEJM 2004;351:337-345. Cetuximab: 400mg/m2 EV en infusión de 120 minutos (velocidad máxima de infusión 5ml/min) como dosis única inicial. Luego como dosis de mantenimiento semanal 250mg/m2 EV en infusión de 1 hora (velocidad máxima de infusión 5ml/min). Cetuximab debe ser administrado directamente, no diluido. Premedicación: Usar un antagonista H1 antes de la administración de Cetuximab. Irinotecan: 180mg/m2 en dextrosa 5% 500ml en infusión de 1 hora, administrado cada 2 semanas (dosis total por ciclo: 165mg/m2) Nota: En el estudio los pacientes continuaron con el mismo régimen de irinotecan al que progresaron (semanal-125mg/m2, bisemanal-180mg/m2 o cada 3 semanas-350mg/m2) Manejo de Diarrea Para diarrea tardía: Loperamida 2mg cada 2 horas durante las horas de vigilia y 4mg cada 4 horas durante las horas de sueño. Continuar hasta 12 horas después que la diarrea resuelva. Si la diarrea persiste más de 48 horas, retirar loperamida y hospitalizar paciente para hidratación EV. Para diarrea persistente: Octreotide 100-150mcg SC 3 veces al dia (dosis máxima diaria 1500mcg) Terapia Antibiótica Ciprofloxacino 500 mg vía oral cada 12 horas si hay neutropenia menor a 500/mm3 o diarrea con fiebre hasta que resuelva el cuadro. Para síndrome colinérgico agudo Sulfato de Atropina 0.25-1mg SC. Potencial de Emetogenicidad: Moderadamente alto. Población de pacientes estudiados: Estudio fase III con 329 pacientes con cáncer colorrectal metastásico con expresión de EGFR que han progresado a una línea previa de tratamiento con Irinotecan. Randomizados a Cetuximab ± Irinotecan. Eficacia:

Cetuximab + Irinotecan (n=218) Cetuximab (n=111)

Tiempo a la progresión 4.1 meses (p=˂0.001) 1.5 meses

Sobrevida global media 8.6 meses (p=0.48) 6.9 meses





Tasa de respuesta global 50% (p=0.007) 12%

Toxicidad: No Hematológica

Evento % Grado ¾ (n=212) % Grado ¾ (n=115)

Diarrea 21.2 1.7

Astenia 13.7 10.4

Rash 9.4 5.2

Náuseas/vómitos 7.1 4.3

Dolor abdominal 3.3 5.2

Estomatitis 2.4 0.9

Reacción hipersensibilidad 0 3.5

Hematológica

Evento % Grado ¾ (n=212) % Grado ¾ (n=115)

Anemia 4.7 2.6

Neutropenia 9.4 0

Trombocitopenia 0.5 0.9

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