EpidemiologíaEl cáncer de mama es la enfermedad maligna no der-matológica más frecuente en las mujeres de todo elmundo. Su incidencia se ha ido incrementando en todoslos países occidentales diagnosticándose cada año a nivelmundial 500.000 casos nuevos. En la actualidad puedeconsiderarse un problema sanitario de característicasepidémicas ya que se estima que 1-2 mujeres de cadadiez desarrollará cáncer de mama a lo largo de su vida,dato que no ha variado en los últimos 15 años. Ademáses la primera causa de muerte entre las mujeres a escalamundial.

La incidencia es mayor en los países industrializadoscomo Estados Unidos y en Europa Occidental dondese diagnostican alrededor de 80-90 casos nuevos porcada 100.000 mujeres. En cambio en los países pocodesarrollados la incidencia disminuye a 20 casos nue-vos por 100.000 mujeres al año. Estas incidencias hanido en aumento en la última década debido al incre-

mento de los factores de riesgo y al cambio en el estilode vida.

En España la incidencia asciende a 16.000 nuevos casosanuales, siendo la incidencia más alta en la ComunidadForal de Navarra y la más baja en la provincia de Granada.Esto supone casi un 10% del total de diagnósticos de cán-cer en nuestro país. Comparativamente con el resto de pa-íses de La Unión Europea en cuanto a incidenciaencontramos que España tiene la tasa más baja de todas.

Con respecto a la tasa de mortalidad española por estacausa, está en torno a 25 muertes por 100.000 habitantesal año. Esta mortalidad ha ido creciendo, dato que se co-rrelaciona con las estadísticas a escala mundial, de modoque en los últimos 30 años el número de fallecimientosen España por cáncer de mama ha aumentado de 2.953en 1975 a 5.912 en el año 2004, con una tasa de morta-lidad por 100.000 habitantes que ha cambiado de 16,2 a28,1 y un porcentaje de aumento anual del 1,39%. Estaes la tasa más alta de todos los tipos de cáncer y equipa-rable a la de próstata en el varón. La situación respecto a

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Capítulo 40

CÁNCER DE MAMA I Zapardiel I, Aznar F, De la Fuente-Valero J

Figura 1: Distribución geográfica de la mortalidad por cáncer de mama en España 1996-2000. (Ministerio de Sanidad y Consumo, 2005)

los otros países de La Unión Europea es muy buena yaque sólo dos países poseen una mortalidad más baja, queson Grecia y Luxemburgo. Estás tasas de mortalidadtampoco son homogéneas dentro de la geografía española(Figuras 1 y 2), destacando la provincia de las Islas Bale-ares y Gran Canaria como las áreas de mayor mortalidaddentro de nuestra geografía. A pesar de todo, parece queen los últimos cinco años la tasa de mortalidad se ha es-tancado mientras que la tasa de incidencia sigue ascen-diendo.

Los datos con respecto a la supervivencia de estas pa-cientes indican que la supervivencia global al año deldiagnóstico del cáncer de mama asciende al 94%, dismi-nuyendo esta al 84% a los 3 años y a los 5 años la tasa yaes del 78%.

En el caso de la prevalencia de este cáncer en la pobla-ción española se estima que existen unas 67.600 mujeresdiagnosticadas de cáncer de mama en los últimos 5 años.Además, cabe decir que se ha observado que las mujerescon edades comprendidas entre 40 y 49 años en el mo-mento del diagnóstico tienen una supervivencia más ele-vada que en el resto de los grupos de edad.

Prevención y factores de riesgoEl cáncer de mama ha sido objeto de infinidad de estu-dios acerca de los posibles factores de riesgo, tanto en-dógenos como exógenos, que influyen en su aparición.Actualmente se desconoce la causa que lo desencadena,

pero cada día se sabe más acerca de la multitud de fac-tores que influyen en su promoción. Son pocos los fac-tores de riesgo que tienen una prevalencia más alta del10-15%, aunque se ha visto que algunos de ellos, pese atener una prevalencia baja, se asocian fuertemente conla aparición de este tipo de cáncer. Además, hay quetener en cuenta que sólo el 30% de los cánceres puedenser atribuidos a factores de riesgo conocidos.

En la práctica habitual, el intentar determinar el riesgoindividual de cada paciente de padecer cáncer de mamapuede ser algo muy útil de modo que se pueda planificarun control mamario adecuado.

Los factores de riesgo más importantes se pueden dividiren cuatro grupos: factores ambientales, factores hormona-les, factores genéticos y lesiones mamarias precursoras.

Factores ambientales1. ALIMENTACIÓN

Se han observado variaciones en la incidencia del cán-cer de mama en países cuyas costumbres alimenticiasson diferentes. Además se ha comprobado que mujeresnativas de países con baja incidencia como China yJapón, al emigrar a países de alta incidencia comoEEUU y Canadá, aumentaron significativamente suincidencia aproximándose a la del país de adopción.Esto se debe probablemente a que estas mujeres adop-taron el estilo de vida y alimentación del país dondese trasladaron.

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Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO)

Figura 2: Mortalidad por cáncer de mama en el año 2004 distribuida por comu-nidades autónomas. (Ministerio de Sanidad y Consumo, 2005).

La estatura elevada y el índice de masa corporal, ambosligados a una buena alimentación, apoyan la hipótesis dela relación entre cáncer de mama y dieta. La primera,porque se sabe que un aporte de proteínas precoz au-menta la secreción de hormona del crecimiento, la cualinduce la síntesis hepática de IGF-1 que es un factor decrecimiento para las células tumorales. Con respecto alíndice de masa corporal (IMC), las mujeres obesas tie-nen un riesgo 50% mayor de padecer cáncer de mama,esto se debe a la mayor expresión de aromatasa en el te-jido adiposo que provoca la formación de altas concen-traciones de estrona, estrógeno extragonadal quefavorece la aparición de la enfermedad.

También se ha estudiado el papel protector de la dietaen la aparición del cáncer de mama, de modo que unadieta rica en productos vegetales, con fruta fresca y bajaen calorías, así como el aumento en la práctica de ejer-cicio físico, ha llevado a una reducción de la incidenciade cáncer en estas pacientes, probablemente debido a undescenso del IMC.

De los datos expuestos anteriormente se desprende quecada macronutriente ingerido tiene un papel. Con res-pecto a las proteínas ya se ha expuesto su papel en el cre-cimiento que aboca finalmente a la formación de IGF-1.Fuera del papel en el crecimiento, el consumo de carnese ha demostrado que también influye en el riesgo, pro-bablemente por otras vías. Además hay que tener encuenta que el consumo de carne roja frita o asada con-tiene aminas heterocíclicas que se liberan a altas tempe-raturas, que son potentes mutágenos y carcinógenos enanimales de experimentación. Esto hace que la carne seaun probable promotor de la carcinogénesis mamaria, au-mentando el riesgo de carcinoma ductal infiltrante hasta4 veces, mientras que se ha observado una asociación ne-gativa con el resto de tipos de cáncer mamario. Los lípi-dos son los que aportan más calorías a la dieta (9Kcal./g.), casi el doble que las proteínas y glúcidos, con-tribuyendo al aumento del IMC. Además se ha obser-vado que el consumo de ácidos grasos saturados aumentael riesgo hasta 3,3 veces. Sin embargo, el consumo deácidos grasos monoinsaturados, como los del aceite deoliva, se asocia a una disminución del riesgo que es hastadel 21% en las categorías de consumo más elevadas. Conrespecto a los ácidos grasos poliinsaturados, como losque contiene el pescado azul, se ha visto que no parecenaumentar el riesgo de cáncer mamario. De hecho ya haymuchos estudios que sugieren el efecto protector de al-gunos de estos, como los ácidos omega-3, ya que no sóloaportan una citotoxicidad directa sobre las células tumo-rales sino que además se ha comprobado que son poten-ciadores del efecto quimioterápico de algunas sustanciascomo el paclitaxel o el trastuzumab, en este último casomediante la regulación de la expresión de la proteínaHER2. Con respecto a los glúcidos no se ha observado

una asociación clara, aunque pueden tener cierto papelpotenciador del riesgo en determinadas circunstanciascomo en mujeres postmenopaúsicas con algún factor deriesgo añadido como la terapia hormonal sustitutiva. Porotra parte, se ha llegado a la conclusión que las dietasricas en fibra previenen de la aparición del cáncer demama, bien por el menor aporte calórico o bien por laeliminación vía fecal de los estrógenos conjugados en elhígado. Los alimentos susceptibles de reducir el riesgopor su alto contenido en fibra y sobre los que más se haestudiado son los cereales y legumbres. De estas últimasdestaca la soja, legumbre un tanto especial, ya que con-tienen fitoestrógenos. Los fitoestrógenos presentan unaanalogía estructural con los estrógenos de los mamíferos(Figura 3) y a pesar de ello, parecen estar asociados a unareducción del riesgo que se añadiría al de la fibra en si.

Esto se ha demostrado con multitud de estudios en muje-res asiáticas consumidoras de productos derivados de lasoja. El mecanismo de acción parece estar relacionado conel receptor nuclear estrogénico beta por el que los fitoes-trógenos tienen mucha afinidad. Al unirse a él actuaríancomo antagonistas estrogénicos, además también actúancomo inhibidores de la aromatasa y de la topoisomerasadeteniendo la proliferación de las células malignas.

Otros alimentos a tener en cuenta son las frutas y ver-duras que aunque tienen poca fibra, destaca su alto con-tenido en vitaminas, y de estas, las que reducen más elriesgo son las antioxidantes: A, C y E; producen regula-ción de la diferenciación y proliferación de las célulasepiteliales y además son potentes inductores de la apop-tosis. Por último, otros alimentos que parecen reducir elriesgo de padecer cáncer de mama son la leche y deriva-dos, aves, patatas, café y té.

Es importante mencionar que a la vez que la mayoría delos trabajos parecen indicar una relación entre la dieta yel riesgo de cáncer mama algunos trabajos actuales su-gieren que falta evidencia científica para realizar estaafirmación.

Sin embargo, la mayoría de autores, están de acuerdo enque de todos los factores de riesgo para al cáncer demama, los relacionados con la dieta adquieren una granrelevancia debido a que se pueden modificar, por ello esnecesaria la educación al respecto durante la infanciapara llevar una dieta saludable en ese periodo y en la vidaadulta.

2. MASA COPORAL

El índice de masa corporal se ha comprobado que se re-laciona negativamente con el riesgo de cáncer de mamaen la mujer premenopáusica. Además, también hay evi-dencia de que esta relación es mucho más intensa y po-sitiva en las mujeres posmenopáusicas, aunque hay

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CÁNCER DE MAMA I

muchos autores que abogan por un aumento del riesgoclaro y significativo en ambos grupos junto con unamenor supervivencia una vez realizado el diagnóstico.Esto se puede deber a la función endocrina de esta grasaen cada etapa de la vida. Conviene recordar la mayor ex-presión de aromatasa en el tejido adiposo que provocala formación de estrona la cual predispone al cáncer demama.

Además, la distinta distribución de grasa corporal quese observa en cada rango de edad también influye, demodo que se ha observado una relación positiva entre elpeso a los 30 años de edad y el riesgo de cáncer de mama,así como la ganancia ponderal desde los 18 años hastala menopausia. En cambio la pérdida de peso antes dela menopausia se relaciona con un descenso del riesgo.

3. ACTIVIDAD FÍSICA

Los estudios realizados hasta hace varios años mostrabaninformación contradictoria pero ya en las primeras pu-blicaciones de este siglo se ha observado una reduccióndel riesgo relacionada con la realización de actividad fí-sica de ocio, iniciada en la adolescencia. De aquí en ade-lante, es decir en los últimos cinco años, se ha afianzadola idea de que la realización de actividad física reducesignificativamente el riesgo de cáncer de mama. Ademástambién hay autores que defienden que la realización deejercicio moderado, andando de 3 a 5 horas a la semana,aumenta la supervivencia considerablemente en pacien-tes ya diagnosticadas de cáncer de mama.

Los mecanismos de acción por los que este beneficio seproduce son varios: en primer lugar tenemos el gasto deenergía que el ejercicio supone, evitando el sobrepeso yla obesidad que como ya hemos dicho aumentan elriesgo; por otro lado, el ejercicio tiene un papel específicosobre la resistencia a la insulina, facilitando el transportede glucosa al músculo y su utilización. El mecanismo ín-timo sería mediante el uso del IGF-1 circulante a travésde su unión a las proteínas transportadoras, las IGFBPs.

Por ello, el biomarcador más relacionado con el cáncerde mama a este respecto es el IGF-1 circulante que estásignificativamente aumentado en pacientes con cáncerde mama y se asocia a un incremento del riesgo de pa-decerlo en pacientes no diagnosticadas ya que este poli-péptido se comporta como un potente inductor delcrecimiento y la diferenciación celular (Figura 4).

Sin embargo, el IGFBP-1, IGFBP-2, IGFBP-3, la lep-tina y el Péptido-C no parecen tener esta relación tanclara, ya que los datos de los distintos estudios son muydiscordantes. Si bien es cierto que, para algunos autores,el aumento de IGFBP-3 podría reducir el riesgo, siendoesta la principal de las proteínas transportadoras antescitadas.

4. ESTRÉS

No se dispone de una evidencia clara que relacione el es-trés con la aparición de cáncer de mama. Disponemosde diversos trabajos que abogan por un incremento delriesgo en aquellas pacientes sometidas a estrés psicoló-gico bien por acontecimientos desagradables ocurridosen su vida o bien por estrés en el trabajo diario. Menosson los trabajos que defienden la no influencia del estrésen el riesgo, tanto es así que alguno de estos autores, enestudios posteriores se retractan, reconociendo la in-fluencia del estrés en el incremento del riesgo. Ademáshay algún trabajo reciente que concluye que una historiade estrés crónico disminuye significativamente la inci-dencia de cáncer de mama, sobretodo en las mujeres pos-menopáusicas con tratamiento hormonal sustitutivo. Elmecanismo de acción sería mediante la disminución dela actividad ovárica causada por estrés que conllevaríauna reducción de los estrógenos circulantes. Sin em-bargo, bibliografía más reciente alude al hecho de queuna vez instaurada la enfermedad, su progresión sí se vefavorecida por hechos traumáticos o estresantes en lavida de la paciente debido a una afectación de los ejeshipotálamo-hipofisario y córtico-suprarenal.

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Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO)

Figura 3: Clasificación de los fitoestrógenos

FITOESTRÓGENOS

LIGNANOS

Enterodiol Enterolactona Genisteina Daidzeina 4-Cumestrol Metoxycumestrol

ISOFLAVONAS CUMESTANOS

5. TABACO

La relación del tabaquismo con el cáncer de mama noofrece aseveraciones tan claras como cabría esperar ycomo ocurre con otros factores de riesgo. Lo que sí pa-rece tener es un base fisiopatológica en los polimorfis-mos genéticos individuales, los cuales hacen que cadapersona tenga una susceptibilidad diferente al efecto deltabaco en su organismo. En lo referente al carcinomamamario, la base parece estar en las modificaciones ge-néticas que afectan a la actividad de las enzimas de faseI y II encargadas de la eliminación de carcinógenos y, demodo menos importante, en alteraciones hormonales se-cundarias. Así hay diferentes estudios tanto a favor comoen contra de este incremento del riesgo. Aunque sí pa-recen más numerosos y más convincentes lo que encuen-tran una relación significativa entre el consumo de largaduración y grandes cantidades de tabaco, el comienzodel hábito en edad temprana y antes del primer emba-razo a término, y las fumadoras pasivas, con el incre-mento del riesgo de padecer carcinoma mamario. Encualquier caso se requieren más estudios que afiancenestos conocimientos y arrojen más luz sobre el efecto deltabaco en relación con cáncer de mama.

6. ALCOHOL

La asociación entre el consumo de alcohol y el incre-mento del riesgo de padecer cáncer de mama es clara yfirme. Esta relación se asocia a un incremento de los es-trógenos circulantes. Aproximadamente un consumomayor de 20 gramos de alcohol al día incrementa elriesgo en un 30%, a un ritmo del 7% cada 10 gramos dealcohol consumido al día, cosa que no ocurre cuandoestas pacientes consumen una cantidad cercana a 400 µg.de vitamina B9 al día que puede atenuar el riesgo cau-sado por el consumo de alcohol. Esta vitamina se en-cuentra en las verduras, levadura de cerveza e hígado.

La asociación encontrada parece aumentar cuando el con-sumo de alcohol comienza en edad temprana, cuando el

consumo se realiza de modo moderado durante largos pe-riodos de tiempo, en mujeres con tratamiento hormonal sus-titutivo posmenopáusico y en pacientes con genotipo demetabolizador rápido para la enzima alcohol deshidrogenasa3. Además se ha encontrado una estrecha relación con laaparición de cánceres de mama que expresan receptores deestrógenos y progesterona positivos. Y también se ha obser-vado que los tumores que aparecen en mujeres alcohólicaslo hacen en estadios más avanzados.

7. RADIACIONES Y CAMPOS ELECTROMAGNÉTICOS

La exposición a radiaciones ionizantes se conoce que au-menta, de modo moderado, el riesgo de cáncer de mamay más aún en pacientes con susceptibilidad genética.Estas radiaciones pueden provenir de múltiples fuentescomo son las armas nucleares, campañas de cribado deenfermedades que requieran el uso de técnicas radioló-gicas, irradiaciones usadas en el tratamiento de otras en-fermedades oncológicas, etc.

También tiene interés el efecto de las radiaciones cós-micas (Figura 5), de modo que hay una docena de estu-dios y algún metaanálisis que avalan la afirmación de quemujeres sobreexpuestas a radiación solar ultravioleta au-menta el riesgo de padecer cáncer de mama, como ocurrecon profesionales de la aviación o población que habitaen determinadas latitudes.

Existe evidencia de que tanto los campos electromagnéticoscomo las radiaciones no ionizantes incrementan el riesgode sufrir cáncer de mama. El mecanismo más probable porel que se produce es la alteración de la glándula pineal, queacarrea un desajuste de la secreción de melatonina, la cualtiene un importante papel en la regulación inmunológicaantitumoral, aumentando el riesgo cuando esta se mantienesuprimida. La exposición doméstica no es suficiente (Tabla1) para provocar estos efectos pero en determinados am-bientes como en centrales eléctricas, estaciones de radio ocercanía a torres de alta tensión eléctrica el riesgo de padecercáncer de mama está aumentado.

8. OTROS FACTORES

Además de los factores ya expuestos existen otros que sehan intentado asociar con el incremento del riesgo comoson, entre otros, el exceso de hierro libre que con su ac-ción oxidativa potenciaría el efecto carcinogénico deotros agentes y la falta de sueño podría también incre-mentar ligeramente el riesgo, sobretodo en mujeres conuna media diaria de sueño menor a seis horas.

Factores hormonalesLas hormonas, especialmente los estrógenos, han sidorelacionadas con el desarrollo del carcinoma de mama

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CÁNCER DE MAMA I

Figura 4: Estructura polipeptídica del Insulin Growth Factor 1 (IGF-1).

Intracelular

Extracelular

SubunidadPorción tirosín kinasa

SubunidadPorción de unión

en multitud de publicaciones científicas en los últimosveinticinco años. Esto se ha atribuido a su capacidadpara activar la proliferación celular, favoreciendo la esti-mulación de células G0 y reduciendo la duración de lafase G1 y del ciclo celular (Figura 6) en su conjunto.

El aumento en la proliferación celular puede favorecerla acumulación de errores genéticos producidos al azarque, finalmente, podrían dar como resultado el desarrollode una neoplasia. Además, gracias al desarrollo de la bio-logía molecular en los últimos años, se ha correlacionadomás firmemente el aumento del riesgo de padecer cáncerde mama con el polimorfismo genético de varias enzi-mas implicadas en el metabolismo estrogénico.

Existen una serie de evidencias epidemiológicas queapoyan el papel de los estrógenos endógenos y exógenosen el desarrollo del cáncer de mama. Así, una aproxima-ción convincente al papel que parecen desempeñar losestrógenos en el cáncer de mama está basada en el hechoque la incidencia de esta neoplasia es, al menos, 100veces más elevada en las mujeres que en los varones, yque la proporción de esta diferencia desciende sustan-cialmente tras la edad de la menopausia.

HORMONAS ENDÓGENAS

La exposición a estrógenos endógenos aumenta el riesgode padecer cáncer de mama, en este sentido se puedeafirmar que el número total de ciclos ovulatorios y, portanto, la exposición que ello conlleva a elevados nivelesestrogénicos, es un factor reconocido que contribuye alaumento de riesgo. Ello explicaría el mayor riesgo decáncer mamario asociado a una menarquia temprana, auna menopausia tardía, nuliparidad y obesidad.

Además, también se ha argumentado que la continua divi-sión y proliferación celular resultante de los múltiples ciclosovulatorios, principalmente entre la menarquia y el primerembarazo, incrementaría la susceptibilidad del tejido ma-mario a determinados factores carcinogénicos del medioambiente. De modo que en mujeres que tienen su primerembarazo después de los 30 años de edad el riesgo de cáncerde mama es casi el doble que las que lo tienen a los 20 años.Aunque como norma general se puede afirmar que a mayorvida menstrual mayor incidencia de cáncer de mama.

Se ha publicado recientemente un metaanálisis en rela-ción con la exposición fetal intrauterina a las hormonascirculantes y su posterior riesgo de padecer cáncer demama, y parece que existe un riesgo ligeramente incre-mentado en mujeres que tenían un alto peso y tamañoneonatal al nacer.

Se ha observado un descenso del cáncer en hijas de mu-jeres con gestaciones gemelares y con preeclampsia oeclampsia. No se ha visto relación con la edad gestacionalo la exposición a dietilestilbestrol.

Por otra parte, cabe señalar la existencia de una asociaciónpositiva entre los estrógenos endógenos y el riesgo de cáncermamario en mujeres posmenopáusicas, habiéndose vistotambién esta asociación con la testosterona circulante y nocon la progesterona. En mujeres premenopáusicas los datosson más dispares, y aunque la relación positiva parece de-mostrada para los estrógenos y sus metabolitos, los datosson más dudosos para los andrógenos y progesterona. Otrashormonas con posible relación son las hormonas de creci-miento, la prolactina, IGF-1 y melatonina.

HORMONAS EXÓGENAS

Se han publicado numerosos estudios sobre la posiblerelación entre la administración de estrógenos y proges-

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Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO)

Figura 5: Variación de la intensidad de la radiación cósmica con laaltura. Mediciones realizadas por Hess, 1912 (a); Kölhoster, 1913 y1914 (b); Pfotzer, 1936 (c y d).

RADIOACTIVIDAD NATURAL 80 %

Radón . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55 %

Interna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .10 %

Terrestre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .8 %

Cósmica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7 %

RADIOACTIVIDAD ARTIFICIAL 20 %

Pruebas médicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16 %

Productos de consumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3 %

Otros . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1 %

Tabla 1. Factores de alto riesgo de recidiva en el cáncer de mama operable

tágenos exógenos, bien como anticonceptivos orales ocomo terapia sustitutoria en la menopausia, y el riesgode cáncer mamario. Sin embargo, los resultados de esasinvestigaciones son conflictivos y deben ser interpretadoscautelosamente debido a los cambios en las dosis de hor-monas en el tiempo y en los métodos de administraciónempleados, siendo normalmente mayores los beneficiosque el riesgo potencial.

Existen más de 50 estudios importantes, incluyendo me-taanálisis, revisiones y ensayos clínicos relacionando an-ticoncepción hormonal y cáncer de mama, de los que sedesprende, que en caso de que existiese aumento delriesgo este sería mínimo, incluso en mujeres que llevanmás de 10 años con el consumo de anticonceptivos ora-les. Estas pacientes con un mínimo aumento del riesgo,y con un muy bajo riesgo global, suelen estar por debajode los 45 años de edad, existiendo ligeras variacionessegún el tipo histológico.

Antes del estudio americano Women´s Health Initiative(WHI) el uso de terapia hormonal sustitutiva parecíaclaramente beneficioso, aunque ya desde antes de su pu-blicación algunos autores apuntaban varios de los resul-tados que se observarían algunos años después en elWHI. Tras este, el uso combinado de estrógenos y pro-gesterona en la menopausia parecía provocar casi dosveces más cáncer de mama en las mujeres que lo toma-ban respecto a las que no lo tomaban, sin embargo el usode estrógenos aislados no parecían tener estos efectos in-cluso con su uso continuado durante 25 años. Los estu-dios más recientes confirman que la administración deestrógenos y progestágenos juntos por vía oral como te-rapia sustitutoria en la perimenopausia aumentan esteriesgo, cosa que no ocurre cuando la vía es transdérmica,con el uso de estrógenos solos o usando tibolona.

Factores genéticosLa agregación familiar del cáncer de mama es bien co-nocida de modo que una mujer con antecedentes fami-liares de cáncer de mama eleva mucho el riesgo depadecerlo, siendo este riesgo mayor cuanto más cercanoes el familiar (Tabla 2), más numerosos los casos en lafamilia y más temprana la edad de aparición.

La mayoría de mujeres con historia familiar o personalde cáncer de mama, no tienen la enfermedad transmitidafamiliarmente, siendo lo más frecuente la presencia dealteraciones genéticas que predisponen al cáncer. La ma-yoría de los casos son esporádicos y sólo un 5-10% sonatribuibles a un gen de herencia autosómica dominantecon penetrancia incompleta.

Los dos genes que más se relacionan con la herencia fa-miliar del cáncer mamario son el BRCA1 y el BRCA2.Aunque cada vez se van descubriendo más genes quepredisponen a esta patología oncológica como la recienteincorporación del gen HMMR.

El gen BRCA1 se encuentra en el cromosoma 17q21,con un patrón de herencia autosómica dominante y estáasociado al 50% de los cánceres de mama hereditarios.Una mujer con una mutación en este gen tiene un riesgode sufrir cáncer mamario que oscila entre el 50% y el87% y además se asocia a un riesgo de padecer cáncer deovario entre el 25% y el 60%. Además, también incre-menta el riesgo de cáncer de colon y próstata en varones.

El gen BRCA2 se localiza en el cromosoma 13q12-13y es el responsable de otro 40% de los cánceres mamarioshereditarios. A diferencia de BRCA1, este no se asociaa cáncer de ovario, y también tiene herencia de patrónautosómico dominante.

Se han identificados unas 1000 mutaciones distintas deestos dos genes, de modo que se estima que una personade cada 420 en la población general podría ser portadorade una alteración en un gen BRCA. Además recientesestudios demuestran una relación significativa entre laedad temprana al diagnóstico y la frecuencia de muta-ciones en los genes BRCA1 y BRCA2, lo que ademásse asocia también a receptores hormonales y HER2/neunegativos.

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CÁNCER DE MAMA I

Figura 6: Ciclo celular

FAMILIAR Riesgo Relativo

Tía o abuela . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1,5

Madre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1,8

Hermana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2,3

Madre y Hermana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14,0

Tabla 2. Riesgo de cáncer de mama en pacientes con familiares directos afectos

Otros genes implicados en el restante 10% son el p53,ATM, PTEN/MMAC, MSH2, STK11 y otros.

Lesiones precursorasExisten varias clasificaciones que indican el riesgo de pa-decer cáncer de mama en mujeres que presentan diversaslesiones que en principio son benignas o no invasivas, yaunque pueden variar entre los distintos autores, la ma-yoría coinciden en las patologías inocuas y las de mayorriesgo. Una clasificación podría ser esta (Tabla 3):

Además conviene reseñar que la probabilidad de que unahiperplasia atípica se convierta en carcinoma invasivotambién varía en función de la edad del primer emba-razo, de modo que en una mujer cuyo primer embarazosucede antes de los 20 años el riesgo relativo de trans-formación es de 1,6, mientras que si la paciente tienemás de 20 años de edad al embarazo o es nulípara, varíaentre 4,5 y 4,9 como reflejaba el cuadro anterior.

Otra característica reseñable es que a pesar de los riesgosrelativos de cada lesión es fundamental el diagnósticocorrecto y el seguimiento exhaustivo ya que la edad deaparición de este tipo de lesiones en la población generales, tan sólo, de 5 años antes que la de los cánceres infil-trantes, desconociéndose de modo específico cuales sonlos mecanismos de progresión de una a otra.

Diagnóstico precozDado que los factores de riesgo en el cáncer de mamason muy variados, y no se conoce una causa última delmismo que influya de modo definitivo en su aparición,

cobra una importancia extrema en esta enfermedad eldiagnóstico de la misma.

Dentro de los métodos diagnósticos destaca uno sobretodos los demás: la mamografía. Es la prueba usada parael diagnóstico precoz y prevención del cáncer de mama,también llamada prueba de screening o cribado, y pre-tende llevar a cabo una prevención secundaria de la en-fermedad, diagnosticándola lo más tempranamenteposible, y de este modo, influyendo en la mortalidad ymorbilidad por esta enfermedad.

MAMOGRAFÍA Y CRIBADO

El cáncer de mama cumple con todos los requisitos ne-cesarios para ser objeto de un programa de cribado po-blacional. Estos son:

1. Alta incidencia y prevalencia de la enfermedad.

2. Historia natural de la enfermedad conocida.

3. Imposibilidad de prevención primaria.

4. El tratamiento precoz aumenta la supervivencia.

5. Existencia de técnica de diagnóstico efectiva y efi-ciente, como en la mamografía.

La mamografía es la técnica de elección para el cribadodel cáncer de mama debido a su validez, tolerancia, costey mínimos efectos adversos. Posee además una alta sen-sibilidad y especificidad, haciendo de ella una pruebaidónea para este propósito.

El cribado consiste en la realización de una mamografíadoble en proyecciones, una craneo-caudal (Figura 7) yotra medio-lateral oblicua, con periodicidad bienal entrelos 45 y 69 años de edad, siendo este intervalo variablesegún lo programas de screening de las distintas comu-nidades autónomas.

El sistema de evaluación de estas mamografías tambiénvaría según las distintas comunidades autónomas pu-diendo ser con una lectura simple, doble (por dos radió-logos, con consenso o sin él), o doble con arbitrio de untercero en caso de discrepancia. En más de la mitad delas comunidades el sistema empleado es el doble conconsenso.

El resultado final de la evaluación y la conducta que se lle-vará cabo se basa en el sistema de clasificación internacionalBI-RADS (Breast Imaging Report And Database System)que clasifica los hallazgos encontrados en 7 grupos:

- BIRADS 0: Significa que el estudio de imagen estáincompleto y se necesitan otras pruebas de imagen,incluyendo otras proyecciones mamográficas paracompletarlo.

- BIRADS 1: Significa que la mamografía es negativay la paciente puede continuar el programa de cribado

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Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO)

RIESGO RELATIVO LESIONES

1 Adenosis no esclerosante, ectasia ductal, fibroadenoma simple, fibrosis, mastitis, macromastia gestacional, quistes, hiperplasia leve sin atipias, metaplasia apocrina simple, metaplasia escamosa.

1-2 Fibroadenoma complejo, hiperplasia moderada o grave sin atipia, adenosis esclerosante, papiloma solitario sin atipia.

4-5 Hiperplasia ductal atípicaHiperplasia lobulillar atípica

8-10 Carcinoma ductal in situCarcinoma lobulillar in situ

Tabla 3. Riesgo de cáncer de mama según tipo de lesión precursora

de cáncer de mama con normalidad. No se han en-contrado lesiones mamarias.

- BIRADS 2: Significa que a pesar de que la mamo-grafía es normal, se han encontrado lesiones mamariascon aspecto de benignidad, por lo que no se requiereun seguimiento especial. El cribado continúa con nor-malidad.

- BIRADS 3: Significa que hay lesiones mamarias pro-bablemente benignas, es decir que para confirmarlose debe hacer una mamografía de seguimiento en 6meses. La probabilidad de que la lesión encontradaen este grupo corresponda a una lesión maligna esmenor del 2%.

- BIRADS 4: Significa que los hallazgos mamográficosson sospechosos, con una probabilidad entre el 23%y el 34% de corresponder a cáncer de mama, y por elloes necesaria la realización de una biopsia diagnóstica(que no se debe olvidar que en la mayoría de los casosserá negativa).

- BIRADS 5: Significa que los hallazgos mamográficosson altamente sospechosos de malignidad, con un95% de probabilidad de ser cáncer, y por ello tambiénes necesaria la biopsia de mama para confirmar eldiagnóstico de sospecha.

- BIRADS 6: Significa que la lesión encontrada co-rresponde a cáncer de mama, se llega a esta catego-ría tras una biopsia del tejido. Es un diagnóstico enfirme y no de sospecha o probabilidad como el restode grupos.

OTRAS PRUEBAS DIAGNÓSTICAS

Dentro de la metodología diagnóstica del cáncer demama, existen algunos aspectos a tener en cuenta parala realización de una evaluación diagnóstica completa dela enfermedad, estos sería:

1. Anamnesis:

Se debe realizar una historia clínica completa, recopi-lando datos sobre los posibles factores de riesgo indivi-dual que puedan abocar a la aparición de la enfermedad,incluyendo datos de la historia familiar, enfermedadespropias de la infancia, antecedentes gineco-obstétricos,edades de menarquia y menopausia, antecedentes per-sonales de interés y tratamientos farmacológicos o físi-cos. Además de datos detallados sobre los posiblessíntomas mamarios que la paciente pueda tener.

2. Exploración física:

Dentro de ella diferenciaremos la autoexploración, en laque no interviene el profesional especialista; y la explo-ración clínica (constituida por la inspección, palpacióny evaluación de secreciones), que es la llevada a cabo porel médico, y que a diferencia de la anterior constituyeuno de los pilares diagnósticos de esta enfermedad.

a) Autoexploración: Consiste en la exploración por lapaciente de sus propias mamas de modo periódicocon el fin de encontrar cambios en ellas que puedanllevas al diagnóstico de cáncer. No se ha demostradodisminución de la mortalidad, ni afectación de la su-pervivencia con esta práctica.

b) Inspección: Se debe realizar con la paciente sentada,evaluándola con los brazos elevados y con los brazoscaídos, siendo fundamental llevar una sistemática. Seobservarán cambios de la coloración cutánea, lesiones,retracciones y alteraciones de la areola y pezón.

c) Palpación: Se realizará en posición de inspección o endecúbito supino, siendo quizás más importante queantes el hacerlo de modo ordenado y sistemático. Sebuscarán la presencia de nodulaciones en ambasmamas, áreas axilares, supraclaviculares y supraester-nales. Se deben describir el tamaño, la forma, la loca-lización, movilidad, dolor y retracción.

d) Secrección: Se debe realizar la expresión del pezónbuscando encontrar telorrea para realizar una tomacitológica. Interesa describir el número de orificiosque secretan, bilateralidad, características y cantidadde la secreción.

3. Ecografía:

Es un método complementario al resto de pruebas y decarácter fundamental para diferenciar lesiones sólidas dequísticas. Además permite la punción de lesiones, tantopara el diagnóstico citológico como para el histológico.Gracias a la evolución tecnológica, cada vez se usan mássus funciones doppler, eco-3D y contrastes acústicos.

Cabe mencionar que resulta imprescindible en el estudiode mamas densas, siendo la prueba fundamental para elestudio de mama en mujeres menores de 30 años.

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CÁNCER DE MAMA I

Figura 7: Mamografía bilateral en proyección cráneo-caudal

4. Resonancia magnética:

Su indicación fundamental es la detección de multifoca-lidad, detección de recidivas en la cicatriz y carcinomaoculto, así como mujeres de alto riesgo genético. En cual-quier caso la detección de lesiones mamarias mediante re-sonancia magnética con gadolinio, está ampliando muchosus utilidades siendo cada vez más frecuente su uso clínicocomo parte del estudio de lesiones.

5. Otros:

Otras pruebas que se usan menos frecuentemente y cuyautilidad es menor o discutible serían la termografía, ga-lactografía, ductoscopia y PET-TAC.

Clínica y desarrolloEn los estadios iniciales del cáncer de mama, la mujerno suele presentar síntomas.

Aunque, los estudios sobre autoexploración no han de-mostrado que modifique la mortalidad. En muchoscasos los cánceres son encontrados por las propias mu-jeres, la autoexploración bien realizada optimiza la po-sibilidad de encontrar lesiones sospechosas.

El diagnóstico de los tumores de la mama, básicamente,comprende: el examen clínico, el diagnóstico por imágenes,y el diagnóstico por técnicas de biopsia. Realizar esta “TripleEvaluación”, proporciona una mayor seguridad en el diag-nóstico de despistaje del cáncer de mama.

FORMAS CLÍNICAS DE

PRESENTACIÓN DEL CÁNCER DE MAMA

Lesión no palpable

La instauración de los programas de cribado con mamo-grafía para el cáncer de mama en mujeres de 50 a 69 años,en la mayoría de los países desarrollados, ha conseguido unaimportante disminución de la mortalidad del cáncer demama al conseguir un incremento del diagnóstico de car-cinoma de mama en estadios preclínicos (figura 8). Actual-mente al menos el 40% de los cánceres de mama sediagnostican en mujeres asintomáticas.

Los signos sospechosos de malignidad en la mamografíason las lesiones espiculadas, las lesiones con aumento dedensidad, las lesiones de bordes mal definidos, las micro-calcificaciones y la distorsión de la estructura de la mama(figura 9). En pacientes con mamas densas y de alto riesgo,la ecografía debe considerarse en el screening mamario.

Lesión palpable - Tumoración mamaria

El primer signo clínico suele ser un “bulto” detectadopor la paciente, que, al tacto, se nota diferente del tejido

mamario que lo rodea. Se suele notar con bordes irregu-lares, duro, que no duele al tocarlo. Una tumoración enla mama, debe ser al menos mayor de un centímetro dediámetro para poder ser discriminada en la autoexplo-ración o en la exploración clínica en la consulta.

La posibilidad de que una masa palpable en la mama seamaligna está en relación con ser mujer, ser postmeno-páusica, incrementándose el riesgo con la edad; y con lassiguientes características en el examen físico: consisten-cia firme, aspecto sólido, bordes irregulares, escaso des-plazamiento sobre la piel, la región costal o los tejidosque le rodean, unilateral, no dolorosa y la presencia deadenopatías axilares. En ocasiones aparecen cambios decolor y tirantez en la piel de la zona afectada.

Sin embargo, aún en ausencia de estas características un10% de las tumoraciones pueden ser malignas, e incluso,algunas veces una zona de engrosamiento en la mamaque no se considera tumoración en sí, puede ser cáncer.

La coexistencia de masa y adenopatía axilar palpabledebe considerarse cáncer mientras no se demuestre locontrario.

CÁNCER DE MAMA PRECOZ (EARLY BREAST CANCER)

Principalmente se consideran a las pacientes diagnosti-cadas de lesiones pequeñas y ganglios negativos, en Es-tadio I. Algunos autores incluirían tumores hasta 5cm.y hasta 3 adenopatías axilares positivas (N1). En la mujercon cáncer de mama temprano (estadios I-IIA) toda laenfermedad se limita a la mama o a la mama y ganglioslinfáticos axilares y el proceso resulta potencialmente cu-rable con cirugía ± radioterapia. Los estudios clínicos delgrupo de investigación EBCTCCG (Early Breast Can-cer Trialists Collaborative Group) y los consensos bia-nuales en la ciudad suiza de Saint Gallen (St. GallenInternational Conference on Primary Therapy of EarlyBreast Cancer Conference) marcan las pautas de trata-miento a nivel mundial.

CARCINOMA LOCALMENTE AVANZANDO (CLAM)

El carcinoma de mama localmente avanzado se define ge-neralmente por tumores primarios de la pared torácica volu-minosos y/o adenopatías fijas y numerosas. Incluye pacientescon tumores T3 ( >5 cm ) ó T4 ( fijación de la pared torácicao ulceración de la piel y/o lesiones satélites) y enfermedadN2/N3 (metástasis axilares y/o mamarias internas, metástasissupraclaviculares). Aproximadamente del 5 al 10 % de lasmujeres con cáncer de mama se presentan en estadios clínicoscon afectación neoplásica loco-regional. Incomprensible-mente todavía muchas mujeres consultan por primera vez almédico con tumoraciones ulceradas, necróticas, sobreinfec-tadas, con una amplia destrucción del parénquima mamarioy de pared torácica. La mayoría de los carcinomas localmente

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Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO)

avanzados presentan criterios de inoperabilidad, precisandotratamiento neoadyuvante.

Secreción por el pezón (Telorrea sanguinolenta - Telorragia)

Siempre se debe estudiar hasta su filiación anatomo-pa-tológica. Hay mayor riesgo de lesión maligna en el caso deque la secreción contenga restos hemáticos y esté asociadoa una masa. La citología del líquido expulsado sólo puedeser tenida en cuenta si es positiva. Está indicado realizarmamografía que frecuentemente será negativa, debiendorealizar una resonancia magnética mamaria y una galacto-grafía en el caso de que el exudado se presente en uno odos conductos. La ductoscopia puede tener un papel im-portante si se demuestra su viabilidad clínica.

Dolor mamario

Es uno de los motivos de consulta más frecuente. En au-sencia de masa u otros síntomas de sospecha suele ser debidaa tensión premenstrual (mastalgia cíclica), dolor condrocos-tal (síndrome de Tietze) y a otras causas extramamarias(mialgias, neuralgias…). Está asociado con mayor frecuenciaa cambios fibroquísticos en la mama premenopáusica.

El dolor de mama no es un signo de cáncer aunque el10% de las pacientes con cáncer de mama presentandolor difuso sin que se palpe ninguna masa.

Retracción del pezón. Retracciones – Depresiones cutáneas

La retracción y/o depresión del pezón o de la piel de pre-sentación reciente se debe evaluar cuidadosamente, sobre

todo si es unilateral y persistente tras la exploración, Sedeben descartar causas infecciosas y/o inflamatorias con-comitantes. Puede anticiparse varios meses a una lesión tu-moral palpable, y ante una mamografía /ecografía negativase requiere realizar una resonancia magnética mamaria.

Enfermedad metastásica

El cáncer de mama es una enfermedad potencialmentesistémica. Desde los estudios de Bernard Fischer, en losaños 60, se considera que el cáncer de mama presentaenfermedad metastásica microscópica oculta de inicio.La presencia, en estadios muy tempranos, de células ais-ladas tumorales en sangre y micrometástasis en la mé-

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CÁNCER DE MAMA I

Figura 8: Estación de trabajo de una Unidad de Radiología Mamaria. El al-macenamiento digital con PACS ( ), permite la visualización y trata-miento de las imágenes recogidas, para un diagnóstico a posteriori.El screening mamográfico ha permitido un control de grandes gru-pos de población femenina, consiguiendo detectar cánceres inva-sivos en estadios iniciales, asintomáticos.

Figura 10: Ecografía mamaria 3D de un carcinoma de mama. Lesión pal-pable de 1 cm, en una mujer de 35 años con mamas mamográficamentedensas. (BIRADS mamográfico O). La realización de una ecografía ma-maria 3D, permitió visualizar la irregularidad de los bordes de la le-sión en el plano coronal, BIRADS ecográfico IV, ( sólo obtenido conel software 3D), no aparecidas en los planos sagital y transversalconvecionales de la ecografia 2D. Cortesía Dr. Rafael Salvador. Cen-tro de diagnóstico de la imagen de la mama.Imagine, Barcelona.

Figura 9: Nódulo de reciente aparición en cuadrante supero-interno demama izquierda encontrada en una mamografía de screening en unamujer de 58 años. La mamografía realizada hace dos años era nega-tiva. Las lesiones no palpables, deben de ser marcadas preopera-toriamente para poder realizar una exéresis guiada con arpón. Hayque comprobar intra-operatoriamente, la pieza quirúrgica, en radio-logía y en anatomía patológica para comprobar la presencia de latotalidad de la lesión y asegurar los márgenes negativos.

dula ósea, con significado pronóstico incierto, así lo de-muestran. Las lesiones metastásicas se localizan con másfrecuencia en hueso, tejidos blandos, hígado y pulmón.También es frecuente en el sistema nervioso central.

Sólo un 5% de las pacientes debutan con enfermedadmetastásica de inicio, asintomática, y en un porcentajemuy limitado menor al 1%, la clínica producida por lasmetástasis es la primera manifestación.

El diagnóstico de extensión prequirúrgico en busca deenfermedad metastásica, está siempre indicado en car-cinoma localmente avanzado (T3, T4) y en presencia deadenopatías positivas (N1). No se debe realizar en tu-mores muy pequeños, menores de 2 cm (T1). Existecontroversia en tumores de 2 cm a 5 cm (T2). En pa-cientes de alto riesgo: BRCA+, carcinoma contralateralsincrónico (< 6 meses) o metacrónico (> 6 meses), mu-jeres menores de 35 años, tipo basal (triple negativo)puede estar indicado.

El estudio de extensión consiste en la realización de unaradiografía de tórax y una ecografía hepática, pruebas delaboratorio que incluya hemograma, función hepática,renal, fosfatasa alcalina, y marcadores tumorales. La en-fermedad ósea se detecta mediante rastreo isotópico, in-dicándose en los estadios III y IV y siempre que existansíntomas o signos de sospecha de metástasis óseas, noestá establecido el valor de la gammagrafía en estadiosiniciales. El estudio se completa con pruebas de imagen,TAC toraco-abdominal si hay sospecha clínica o en pa-cientes de alto riesgo. El PET/TC para estadiaje prequi-rúrgico si demuestra su validez clínica puede presentaruna herramienta diagnóstica muy eficaz para pacientesde alto riesgo.

Las letálides son metástasis que aparecen a nivel cutáneo.Pueden aparecer en el contexto de un carcinoma local-mente avanzado o como manifestación de una recidivatumoral.

De forma excepcional, el cáncer de mama puede debutarcomo un síndrome paraneoplásico (dermatomiositis tipoIV).

Carcinoma inflamatorio

Afortunadamente, esta entidad de carcinoma localmenteavanzado de mal pronóstico representa alrededor del 3– 5 % de los cánceres de mama. Se caracteriza especial-mente por una gran agresividad clínica de inicio. Su ca-rácter inflamatorio le confiere una contraindicaciónabsoluta de cirugía, requiriendo quimioterapia y/o ra-dioterapia neoadyuvante previa. Histológicamente en lamayoría de las pacientes, se correlaciona con un carci-noma indiferenciado de alto grado con receptores hor-monales negativos. Presentan afectación ganglionaraxilar en más del 60% de los casos. Hasta un 35% de lospacientes presentan metástasis a distancia en el mo-mento del diagnóstico en contraste con el 5% en carci-noma de mama no inflamatorio.

En el diagnóstico clínico de sospecha, todavía son vi-gentes los criterios de Haagensen postulados en 1943:eritema difuso, edema que ocupa más de dos tercios dela mama, piel de naranja, aumento de la sensibilidad altacto, aumento de tamaño, palpación mal definida ydolor. El diagnóstico es clínico – patológico, requiriendola presencia de signos flogóticos inflamatorios en lamama junto a la existencia de la embolización tumoralen los linfáticos dérmicos.

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Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO)

Figuras 11-12: Carcinomas localmente avanzados de mama. Ambos tumores presentan una afec-tación de la dermis y la pared torácica (T4c). Las mujeres acudieron a la Unidad de PatologíaMamaria, por la insistencia de sus familiares, después de más de dos años de la apariciónde un “bulto”. La negación psicológica de padecer un cáncer de mama, junto a las caracte-rísticas indoloras de la lesión, conducen algunas pacientes a sufrir, todavía en nuestros días,estadios avanzados de la enfermedad,

Es fundamental el diagnóstico diferencial con las mas-titis. Característicamente no presentan fiebre ni malestargeneral, ni en la analítica una leucocitosis con desviacióna la izquierda característica de las infecciones agudas.Ante cualquier mastitis no puerperal, que no mejora conantibióticos en 14-21 días, debe descartarse un carci-noma inflamatorio. Lamentablemente las técnicas deimagen no son concluyentes, requiriendo una biopsia cu-tánea (punch cutáneo) para demostrar la existencia deinfiltración neoplásica de los linfáticos dérmicos. Todavíahoy muchas pacientes presentan un retardo importanteen el diagnóstico inicial, al recibir múltiples tratamientosinfructuosos dermatológicos y antimicrobianos, sin lapronta derivación a una unidad de patología mamaria.

Carcinoma oculto de mama

La presencia de una adenopatía axilar como manifesta-ción inicial de sospecha de cáncer de mama en una mujeres frecuente, demostrándose normalmente en la explo-ración clínica o por técnica de imagen el tumor primario.Más infrecuente, resulta la aparición de una adenopatíasupraclavicular de inicio; si se encuentra en la fosa su-praclavicular izquierda se debe diferenciar de un posibleganglio metastásico de Virchow, sugerente de patologíaneoplásica gastrointestinal.

El carcinoma de mama primario oculto (COM), se pre-senta en menos del 0.5- 1% de los cánceres de mama,siendo más frecuente en mujeres postmenopáusicas. Sedefine como una adenopatía axilar positiva (citología +),sin evidencia clínica ni radiológica (mamografía, ecogra-

fía y resonancia nuclear negativas) de tumor en la mama.Se debe comprobar el origen mamario realizando undiagnostico diferencial con linfoma, melanoma, cabezay cuello,… A veces es dificultoso al presentar una histo-logía anaplásica indiferenciada de alto grado con recep-tores hormonales negativos, debiendo ser identificadacon marcadores inmunohistoquímicos (GCDFP-15 +,CK 7+, CK 20 -). Incluso después de analizar toda lapieza quirúrgica tras una mastectomía radical modifi-cada, sólo en un tercio de los casos se demuestra histo-lógicamente el tumor primario en la mama ipsilateral.

Enfermedad de Paget

Siempre ante cualquier lesión dérmica eccematosa (ro-jiza ,pruriginosa y con descamación) del pezón y de laareola, se debe considerar la enfermedad de Paget. Prin-cipalmente si es unilateral y persiste más de 3 semanas,y no mejora tras tratamiento local dermatológico. Seasocia con frecuencia a un carcinoma de mama invasivoretroareolar subyacente (carcinoma de Paget).

Carcinoma de mama en el varón

El cáncer de mama en el varón es una entidad infre-cuente (ratio de 1 hombre /200 mujer). Característica-mente aparece ya superados los 60 años, siendo la edadmedia de presentación superior en 10 años a la edadmedia de presentación del cáncer de mama en la mujer.Característicamente debido al menor volumen mamarioen el hombre y el retraso inicial en el diagnóstico pre-sentan un nódulo mamario retroareolar (90%) volumi-noso fijo con retracción del pezón (70%) y posiblefijación al músculo pectoral con adenopatía palpableacompañante (40%). La presencia de ginecomastia, an-tecedentes de cirrosis hepática y la obesidad son los fac-tores relacionados entre sí encontrados que predisponen

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CÁNCER DE MAMA I

Figura 13: Retracción y depresión cutánea fija, sin masa palpable aparen-temente asociada. La biopsia con aguja gruesa ecoguiada de la zonasubyacente, correspondiente a una imagen de distorsión en la ma-mografía confirmó su malignidad.

Figura 14: Biopsia cutánea de letálides (T4a). Lesiones eritematosas so-brelevadas, de consistencia dura a la palpación. Principalmente apa-recen en recidivas loco-regionales. Se observa 3-4 lesiones en laparte superior de la imagen.

al cáncer de mama en el varón al ser hormonodepen-dientes (RE+ 80%, RP+ 70%). Los varones que padecenel síndrome de Klinerfelter (XXY), o presentan la mu-tación en el gen BRCA-2 o la sobreexpresión del gensupresor P-53 (Sindrome de Li Fraumeni) adquieren unriesgo muy importante de sufrir cáncer de mama a lolargo de su vida (Riesgo acumulado del 5%).

Clasificación TNMEl estadiaje de un tumor se basa en la agrupación de lospacientes de acuerdo a su extensión tumoral. La estadi-ficación es necesaria para determinar la elección de tra-tamiento para cada paciente, estimar su pronóstico ycomparar los resultados de diferentes programas de tra-tamiento, facilitando el intercambio de informaciónentre los distintos centros oncológicos. Es aceptada in-

ternacionalmente, la clasificación TNM, determinandola extensión anatómica por medio de las característicasclínicas (cTNM) o patológicas (pTNM) del tumor. Ide-ada inicialmente por Pierre Denoix, en el Instituto Gus-tav Roussy, en 1944, se utiliza en el cáncer mamariodesde hace más de 50 años. En este sistema de clasifica-ción la “T” se refiere al tumor primario, la “N” a los gan-glios linfáticos regionales y la “M” a las metástasis adistancia. Los continuos cambios en el diagnóstico y tra-tamiento hacen que se introduzcan reiteradas modifica-ciones en esta clasificación. Recientemente se hapropuesto por la American Joint Committee on Cancer(AJCC) y aceptada por la International Union AgainstCancer (UICC) una nueva revisión para incorporarla enla sexta edición del Cancer Staging Manual; recomen-dándose su utilización en los registros de tumores a par-tir de enero de 2003 (Tabla 4).

Tanto la clasificación clínica (cT) como patológica (pT)del tumor primario se correlacionan entre sí.

^La enfermedad de Paget asociada a tumor se clasifica en fun-ción del tamaño del tumor

*La pared torácica incluye las costillas, los músculos intercostalesy el músculo serrato mayor, pero no los músculos pectorales(Tabla 5).

GLA: ganglios linfáticos axilares. GLMI: ganglios lin-fáticos mamarios internos

No aparente clínicamente: no detectados por examenclínico o por estudios radiológicos (excluyendo linfoes-cintigrafía)

Clínicamente aparente: detectados por examen clínicoo por estudios radiológicos (excluyendo linfoescintigra-fía) o examen anatomo-patológico visibles a simple vista.

Si la clasificación se basa únicamente en la biopsia delganglio centinela sin linfadenectomía posterior se de-signa pN0 (sn). Se requiere un mínimo de 10-15 gan-glios linfáticos para un estudio oncológico completo de

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Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO)

Figura 17: Carcinoma de Paget avanzado. La lesión eritematosa prurigi-nosa, apenas apreciable en el pezón, evolucionó a una lesion ulce-rada, sangrante al contacto, produciendo la destrucción total delcomplejo areola-pezón.

Figuras 15-16: Carcinoma inflamatorio clínico-patológico (T4d). Paciente de 32 años, diagnosticada tras 3 mesesde aparición de los primeros síntomas. Nunca presentó fiebre, con ligero dolor a la palpación y retracción fijadel pezón. En la imagen histológica del punch cutáneo, se observa un embolo de células tumorales en losvasos linfáticos dérmicos.

la axila.

Las células aisladas tumorales (ITC) son células tumo-rales o pequeñas agrupaciones de células, de no más de0.2 mm., que normalmente se detectan por inmunohis-toquímica (IHC), si es negativa se utilizan métodos mo-leculares (RCP-TI) pero deben ser verificadas conhematoxilina-eosina (HE). Se desconoce todavía su sig-nificado pronóstico pero no parecen mostrar evidenciade actividad metastásica, (proliferación celular, reacciónestromal,…). Las ITC se clasifican como estado axilarnegativo (pN0), diferenciando si son detectadas porIHC (i+) o necesitan métodos moleculares (mol+).

La estadificación tumoral presenta un carácter pronós-tico general en el cáncer de mama. En términos genera-les, la supervivencia a los 5 años para el cáncer de mamaen Estadio I (Early breast cancer) es mayor al 87%, al-canza el 70% en las pacientes en Estadio II, es aproxi-madamente el 50% en el Estadio III (CLAM), y nosupera el 30% en enfermedad metastásica, Estadio IV,(Nacional Cancer Data Base, 1998-2004)

Aunque se han conseguido grandes avances en la super-vivencia del cáncer de mama, y actualmente estos por-centajes, aquí representados, estén infravalorados, a díade hoy, la enfermedad metastásica se considera incurable,y hasta el 15 % de las pacientes con tumores pequeños yganglios negativos, sufren recurrencia loco-regional o adistancia, más tarde o temprano.

Marcadores tumorales séricosEn el cáncer de mama no existen marcadores tumoralesespecíficos, pero el empleo de antígenos con elevada sen-sibilidad, como el CEA y el CA 15.3, es de utilidad enel seguimiento de las pacientes.

El CEA es una glucoproteína de elevado peso molecular(180 kD) presente en la membrana citoplasmática denumerosas células glandulares. Se consideran normaleslas concentraciones inferiores a 5 ng/ml, si bien el 7-8% de los individuos fumadores pueden presentar con-centraciones ligeramente superiores ( > 8-10 ng/ml). Ni-veles superiores a la normalidad, aunque en generalinferiores a 15 ng/ml, pueden detectarse en pacientescon enfermedades pulmonares o hepáticas crónicas, in-suficiencia renal, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.El CEA puede considerarse un marcador tumoral deamplio espectro, siendo empleado en la mayoría de lasneoplasias epiteliales: neoplasias digestivas (colon, recto,estómago, páncreas), mamarias, pulmonares, tumores decabeza y cuello, neoplasias ginecológicas (endometrio,cérvix), entre otras. Aunque la principal aplicación delCEA es en el carcinoma colorrectal, en el carcinoma demama se suele analizar junto a los otros marcadores. Las

principales aplicaciones clínicas son en el pronóstico, eldiagnóstico precoz de recidiva y la monitorización tera-péutica.

Se han identificado diversos antígenos mediante anti-cuerpos monoclonales dirigidos frente a glucoproteínasque pertenecen a las mucinas: el antígeno carbohidrato15.3 (CA 15.3), el antígeno mucínico asociado al cáncerde mama (MCA) y el antígeno carbohidrato 549 (CA549) y el antígeno carbohidrato 27.29 (CA 27.29).Todos estos antígenos tienen en común su especificidadde órgano (con incrementos importantes en carcinomasmamarios y ováricos), su elevado peso molecular, conte-nido en hidratos de carbono y elevada densidad. Dadassu semejanza estructural y la similar sensibilidad y espe-cificidad, se considera que estos anticuerpos detectanepítopos distintos de un antígeno común. Se considerannormales los valores inferiores a 35 U/ml para el CA 15-3 y CA 27.29 y 13 U/ml para el MCA y el CA 549(estos dos últimos raramente utilizados). Concentracio-nes séricas superiores a dichos niveles pueden apareceren enfermedades hepáticas crónicas y en la insuficienciarenal y en el síndrome del ovario poliquístico. Las con-centraciones superiores, >100 U/ml, son muy sugerentesde carcinoma. La sensibilidad de estos marcadores tu-morales en el cáncer de mama oscila entre el 25-30 %

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CÁNCER DE MAMA I

Tumor Primario ( T )

Tx El tumor primario no se puede evaluar

T0 Sin evidencia de tumor primario

Tis Carcinoma “in situ”

Tis (CDIS) Carcinoma ductal in situ

Tis (CLIS) Carcinoma lobulillar in situ

Tis (Paget)* Enfermedad de Paget en el pezón sin tumor^

T1 Tumor hasta 2 cm

T1 mic Microinvasión 0.1 cm o menos

T1a Tumor > 0.1 - 0.5 cm

T1b Tumor > 0.5 - 1 cm

T1c Tumor > 1 - 2 cm

T2 Tumor > 2 - 5 cm

T3 Tumor > 5 cm

T4 Tumor de cualquier tamaño con extensión directa a pared torácica y /o piel:

T4a Extensión a pared torácica*

T4b Edema o ulceración de la piel o lesiones satélites en piel, limitadas a la mama

T4c T4 a + b

T4d Carcinoma inflamatorio

Tabla 4. Clasificación TNM del cáncer de mama. VI edición AJCC/UICC 2003

en los tumores loco-rregionales y el 75-85 % en los tu-mores metastásicos. Por su bajo valor predictivo no esútil para realizar cribado. La principal aplicación de estosmarcadores tumorales es en el diagnóstico precoz de re-cidiva y en el control evolutivo. El CA 15-3 es el primersigno de recidiva tumoral en el 50 % de las pacientes conmetástasis.

La combinación de CEA y CA 15-3 permite diagnos-ticar precozmente el 65 % de las recidivas tumorales, ele-vándose de 3 a 12 meses antes de la detección clínica dela recaída.

Desde 1996, un comité de expertos en marcadores tu-morales de la American Society of Clinical Oncology(ASCO) presentan recomendaciones periódicas, para lautilización de los test de marcadores tumorales en la pre-vención, screening, tratamiento y seguimiento del cáncerde mama. Se considera la influencia de los marcadorestumorales en la supervivencia global, la supervivencialibre de enfermedad, la calidad de vida, la toxicidad y larelación de costo-efectividad.

En el 2007, tras un análisis actualizado de la evidenciacientífica de los marcadores tumorales utilizados en elcáncer de mama fueron elegidas 13 categorías de mar-cadores tumorales en cáncer de mama.

Las siguientes categorías demostraron evidencia de uti-lidad clínica y son recomendadas para la práctica clínicadiaria, aunque con ciertas limitaciones: CA 15.3, CA27.29, CEA, receptor estrógénico, receptor de progeste-rona, HER-2/neu (receptor de factor de crecimientoepidérmico 2), activador del plasminógeno de la uroqui-nasa, inhibidor 1 del activador del plasminógeno, y perfilgenómico ( Oncotype-DX).

En cambio estas otras categorías demostraron insufi-ciente evidencia para su uso en la práctica clínica: ploidíadel DNA por citometría de flujo, p53, catepsina D, ci-clina E, proteómica, perfiles genómicos (Mammaprinttest, Rottedam Signature y el Breast Cancer Gene Ex-pression Ratio), detección de micrometástasis en médulaósea y células tumorales circulantes

En referencia a marcadores tumorales séricos, según losexpertos de la ASCO, no hay suficiente evidencia cien-tífica para recomendar el CA 15.3 y CA 27.29 ni elCEA como marcadores en el screening, diagnóstico yestadificación. Tampoco en el seguimiento rutinario paramonitorizar a los pacientes en la búsqueda de una posi-ble recurrencia después de la terapia inicial.

Si que pueden contribuir en la decisión en la elección dela terapia, al monitorizar a los pacientes con enfermedadmetastásica durante el tratamiento. Estos marcadores tu-

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Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO)

CLASIFICACIÓN CLÍNICA CLASIFICACIÓNCtnm ANATOMO-PATOLÓGICA

pTNM

Nx Los GL no se pueden valorar pNx Los GL no se pueden valorar

N0 Ausencia de metástasis en ganglios linfáticos regionales pN0 Ausencia de metástasis ganglionares regionales

N1 Metástasis en GLA homolaterales móviles pN1

pN1mi Micrometástasis (mayor de 0.2 mm, pero menor de 2mm)

pN1a Metástasis en 1-3 GLA

pN1b Metástasis en GLMI microscópicas, no clínicamente aparentes

pn1c pN1a+pN1b

N2 pN2

N2a Metástasis en GLA fijos pN2a Metástasis en 4-9 GLA

N2b Metástasis sólo en GLMI clínicamente aparentes pN2b Metástasis en GLMI clínicamente aparente en ausencia de metástasis en GLA

N3 pN3

N3a Metástasis de GL infraclaviculares ipsilaterales pN3a Metástasis en 10 o más GLA o metástasis en GL infraclaviculares

N3b Metástasis en GLMI y GLA ipsilaterales pN3a Metástasis en GLMI clínicamente visibles en presencia de GLA positivos; o metástasis en más de 3 GLA y en GLMI con metástasis microscópicas

N3c Metástasis de GL supraclaviculares ipsilaterales pN3c Metástasis en GL supraclaviculares ipsilaterales

Tabla 5. Ganglios linfáticos regionales

morales pueden ser utilizados en conjunción con técni-cas de diagnóstico por imagen, historia clínica y explo-ración física durante el tratamiento. No hay evidenciasuficiente para su utilización de forma solitaria. De todasformas, en ausencia de enfermedad medible real, un in-cremento del marcador tumoral puede ser utilizado paraindicar un fracaso del tratamiento. Hay que tener ciertaprecaución al interpretar una elevación del marcador tu-moral durante las primeras 4-6 semanas de un nuevotratamiento, al poder producirse un aumento inicial li-mitado.

Todavía no se ha conseguido un marcador tumoral séricoideal para el cáncer de mama. De todas formas, de formapráctica, la mayoría de los centros de cáncer de mama,solicitan los marcadores tumorales séricos más habitualesCEA y CA 15.5 en todas las pacientes con cáncer demama, junto a la analítica sanguínea completa (hemo-grama, bioquímica y coagulación), en el momento deldiagnóstico. Si están elevados en estadios I-II se debeconsiderar un estudio de extensión (TC toraco-abdomi-nal y gammagrafía ósea), para descartar enfermedad me-tastásica.

Durante el seguimiento, se suelen solicitar cada 3-6meses en los primeros dos años y cada 6 -12 meses en

los siguientes años. Si existe una elevación de los mar-cadores, se suelen repetir al mes, si persiste una elevaciónmarcada repetida sin evidencia clínica de recidiva, se de-bería solicitar una gammagrafía ósea para la búsquedade metástasis óseas y una TC toraco-abdominal paradescartar metástasis pleuro-pulmonares y hepáticasprincipalmente. Si fueran negativas, no existe clínicaneurológica y persiste la elevación del marcador tumoral,se puede considerar la realización de una tomografía poremisión de positrones fusionada con una tomografíacomputerizada (PET/TC), demostrándose en numero-sas ocasiones la presencia de enfermedad metastásica in-cipiente no sospechada por otros medios diagnósticos(figura 18).

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CÁNCER DE MAMA I

Mx No se puede asegurar la existencia o no de metástasis a distancia, (sin estudios de extensión ni clínica de sospecha)

M0 Sin metástasis a distancia

M1 Mestástasis a distancia

Tabla 6. Metástasis a distancia

Estadio T N M

0 Tis N0 M0

I T1 N0 M0

II A T0 N1 M0

T1 N1 M0

T2 N0 M0

II B T2 N1 M0

T3 N0

III A T0 N2 M0

T1 N2 M0

T2 N2 M0

T3 N1,N2 M0

III B T4 Cualquier N M0

III C Cualquier T N3 M0

IV Cualquier T Cualquier N M1

Tabla 7. Estadios

Figura 18: Imagen patológica en PET/TC fusionando la informaciónmetabólica funcional del PET con la imagen anatómica TC de la le-sión. Paciente de 50 años, con carcinoma de mama estadio IIb (T2N1 M0) hace 3 años, que presentaba una elevación continuada ypersistente deL marcador tumoral CA 15.3, de 45 U/ml a 89 U/mlen 3 meses. Tras presentar una gammagrafía ósea y TC torácico ab-dominal negativas, se realizó un PET/TC, observándose una lesióncaptante en la apófisis transversa de la segunda vértebra lumbar.

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