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CNCER DE PRSTATA: NUEVAS TCNICAS DIAGNSTICASArch. Esp. Urol., 59, 10 (1.089-1.110), 2006

LTIMOS AVANCES ANATOMOPATOLGICOS EN EL DIAGNSTICO Y PRONSTICO DEL CNCER DE PRSTATA. Ins de Torres Ramrez.Servicio de Anatoma Patolgica. Hospital Vall dHebron. Barcelona. Espaa.

Resumen.- Este artculo de revisin expone los ltimos avances en el diagnstico anatomopatolgico, conceptos recientes y factores predictivos haciendo nfasis en nuevos marcadores biomoleculares en cncer de prstata. Palabras clave: Prostata. Cncer. Avances. Marcadores. Patologa. Diagnstico. Pronstico. Inmunohistoqumica. Summary.- This review article presents the late advances in the pathologic diagnosis of prostate cancer, new concepts and predictive factors, emphasizing the new biomolecular markers in prostate cancer. Keywords: Prostate. Cancer. Advances. Markers. Pathology. Diagnosis. Prognosis. Immunohistochemistry.

INTRODUCCIN La interpretacin de la biopsia prosttica con aguja por parte del patlogo sigue siendo la herramienta decisiva para establecer el diagnstico de cncer de prstata. El abordaje patolgico de la biopsia diagnstica en el cncer de prstata ha cambiado en los ltimos aos pues la biopsia por sextantes ha sido sustituida por la biopsia extensiva o por saturacin, con mltiples cilindros y por tanto, con mayor posibilidad de diagnosticar un pequeo foco de cncer o cncer mnimo. El diagnstico histolgico en la biopsia requiere el reconocimiento por el patlogo de varias alteraciones morfolgicas en las glndulas prostticas tumorales que se deben valorar conjuntamente: atipia nuclear, meganuclelo, ausencia de clulas basales, patrn de crecimiento inltrativo, presencia de material extracelular intraluminal... (Epstein, 1995, Algaba, 1996). La ausencia de capa basal en los acinis neoplsicos demostrada mediante tcnicas de inmunohistoqumica para citoqueratinas de alto peso molecular (34 beta E12) y ms recientemente con la negatividad nuclear para p63 en estas clulas basales, han sido tcnicas utilizadas por el uropatlogo en las biopsias de aquellos casos con un mnimo foco de cncer o un grupo glandular dudoso, habindose demostrado muy tiles para conrmar adenocarcinoma (Brawe,1985, Wojno, 1995, Signoretti 2000). (Figura 1). Por el contrario pequeos focos sospechosos, en los que se identican clulas basales con inmunoexpresin positiva para citoqueratina basal, en ausencia de nuclelos o de patrn inltrativo, apoyan en principio la benignidad del proceso (Hedrick 1989, Wojmo, 1995, Signoretti, 2000). Es ya conocido que la negatividad de inmunotincin para clulas basales en glndulas sospechosas, no nece-

Correspondencia

Ins de Torres Ramrez Departamento de Anatoma Patolgica Hospital Universitario Vall dHebron Passeig Vall dHebron 119-129 08035 Barcelona. (Espaa) [email protected]

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sariamente indican malignidad (Wojno, 1995). Por otra parte se ha observado que algunos patrones de glndulas benignas pueden morfolgicamente simular neoplasia e incluso recientemente se ha descrito que glndulas benignas pueden disponerse alrededor de letes nerviosos imitando invasin perineural (Epstein, 2005). De todo ello se deriva la necesidad de encontrar nuevos marcadores diagnsticos y pronsticos en el cncer prosttico que puedan determinarse ya en la biopsia diagnstica. -Methylacyl Coa Racemasa (AMACR/ P504S): Nuevo marcado diagnstico en la biopsia prosttica. Uno de los marcadores que ha representado un avance en el diagnstico anatomopatolgico del cncer de prstata ha sido el AMACR o -Methylacyl Coa Racemasa (P504S). Xu y cols. en el ao 2000 y utilizando anlisis de microarrays de cDNA en prstata identicaron tres protenas P503S, P504S y P510S. Estudios posteriores usando microarrays de cDNA, nothern blott y PCR cuantitativa demostraron que la protena P503 se expresaba en adenocarcinoma y tejido prosttico benigno, en contraste con la protena P504S que selectivamente se sobreexpresaba en el adenocarcinoma prosttico con mnima o ninguna expresin en tejido normal o hiperplsico. El gen que codica la protena P504s (AMACR) de 382 aminocidos, est localizado en el cromosoma 5p13 (37,38). La proteina P504S fue descrita originalmente en clulas hepticas humanas localizada en peroxisomas y mitocondrias (Schmitz,1995). Esta protena juega un papel bsico en la beta-oxidacin de las cadenas ramicadas de cidos grasos, catalizando la conversin de (2R)-methyl acyl CoAs cadena ramicada grasa hacia sus (S) esteroismeros. nicamente estos esteroismeros con el radical 2-methyl en posicin S pueden ser metabolizados por las oxidasas peroxisomales, las primeras enzimas oxidativas en el cadena de beta-oxidacin (Van Veldhoven,1997, Ferdinandusse 2000). Mutaciones en el gen AMACR se han asociado a una reduccin de la actividad enzimtica. Se sabe que dietas ricas en lcteos y carne roja incrementan el riesgo para cncer prosttico y recientemente se ha demostrado variantes secuenciales del gen en familias con cncer prosttico hereditario. (Chan ,2001; Kelonel,2001; Zheng,2002). Mediante tcnicas de inmunohistoqumica y utilizando un anticuerpo monoclonal contra la protena AMACR, se ha vericado una alta expresin difusa en ms del 75% de glndulas prostticas malignas y una ausencia de expresin en tejido prosttico benigno de zona perifrica e hiperplasia glandular de zona transicional (Zheng,2001). Estos trabajos han sido raticados por Rubin (2002) y Luo (2002) que utilizando un anticuerpo policlonal para AMACR

han corroborado, en biopsias prostticas, una alta expresin en el cncer prosttico, independiente del grado histolgico de Gleason, con una sensibilidad del 82-100% y una especicidad del 79-100%. En los trabajos de Luo y cols. (2002) se ha observado en ms del 95% de biopsias con cncer prosttico una intensa inmunoexpresin para AMACR en contraposicin con una leve inmunoexpresin en menos del 4% de tejidos histolgicamente benignos. Otros autores han observado en todos los adenocarcinomas incidentales de zona transicional procedentes ya de material de RTU, ya de piezas de adenomectomas por hiperplasia benigna, una intensa inmunoexpresin para AMACR (Leav y cols, 2003). En algunas variantes poco frecuentes como el adenocarcinoma pseudohiperplasico, el adenocarcinoma atrco y el adenocarcinoma espumoso o foamy cell carcinoma se ha observado asimismo inmunoexpresin para AMACR en el 62 a 77% de los casos. Por ltimo en los menos frecuentes adenocarcinomas ductales tambien se ha detectado inmunoexpresin para P504S, en el 100% de los casos (Beach,2002). En los cortes histolgicos la inmunoexpresin para AMACR en las glandulas neoplsicas es de tipo granular e intenso citoplasmtico, con un caracterstico refuerzo apical subluminal (Figura 2). Este tipo de expresin es fcilmente detectable a bajo aumento (menos de 100X ) y tpico en las glndulas neoplsicas, y no en glndulas benignas que raramente presentan expresin (Tabla I). En estos infrecuentes casos la inmunotincin suele ser focal, leve y sin refuerzo circunferencial en epitelios y ausente en estroma periglandular prosttico. Sin embargo, en la lesin preneoplsica de PIN de alto grado (HGPIN) se ha demostrado una inmnunotincin moderada a intensa para AMACR en mas del 64% de casos (Zhou, 2003, Jiang 2002). La inmunoexpresin en esta lesin suele presentar expresin similar pero de menor intensidad que las reas de adenocarcinoma (Figura 3). Estudios realizados sobre factores histopronsticos en cncer prosttico no han evidenciado correlacin entre inmunoreactividad para AMACR/ p504S y grado histolgico de Gleason, estadio patolgico, estado del margen quirrgico o ndice de proliferacin celular. Tampoco se ha demostrado relacin de inmunotincin para AMACR/P504S y las concentraciones sricas de PSA preoperatorios (Rubin, 2002; Luo, 2002). La expresin de AMACR no es hormonodependiente ya que el 81% de los cnceres prostticos metastticos hormonosensibles y el 93% de los hormonoresistentes mantienen la inmunoexpresin para esta protena, aunque con una discreta disminucin de intensidad en los casos hormonorefractarios en rela-

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FIGURA 1. (A) Cilindro prosttico con PIN de alto grado (X100H&E); (B) Intensa inmunoexpresin para citoqueratina basal conrmando presencia de clulas basales (X100IH); (C) y (D) Positividad nuclear intensa con inmunohistoqumica para p63 en clulas basales con patrn discontinuo (X100IH, X250IH).

cin con el grado de regresin tumoral tras tratamiento con antiandrgenos. La inmunohistoqumica con P540S/AMACR adems parece ser una herramienta til en la identicacin de nidos tumorales residuales post-tratamiento anti-andrognico ya que las glndulas benignas con atipia reactiva no observan sobreexpresin para esta proteina (Beach,2002, Kuefer, 2002). Por otra parte el tratamiento radioterpico no parece tener tampoco impacto sobre la inmunoexpresin de AMACR ya que en nidos neoplsicos residuales, con morfologa dicultosa tras tratamiento, se sigue observando sobreexpresin para P504S (Jiang y col.,2003). En un reciente estudio efectuado en 43 pacientes con biopsias prostticas post-radioterapia que presentaban grupos acinares sospechosos, la expresin de AMACR junto a la CK basal 34E12 fu slo de utilidad en dilucidar pequeos focos de cncer residual, en 16 pacientes (37%), no demostrndo tampoco correlacin signicativa entre intensidad de inmunotincin y grado de regresin tras el tratamiento (Martens ,2006).

El punto ms interesante para el uropatlogo es la aplicacin de este marcador en el diagnstico de un mnimo foco de adenocarcinoma prosttico o cncer diminuto (denido como adenocarcinoma de menos de 1mm. o afectacin de 95% de supervivencia libre de enfermedad a los 5 aos incluso con un volumen de tumor importante > 6 cm3 o Gleason >7 (Wheeler,1998; Epstein, 2001). La extensin extraprosttica, es decir la inltracin de tumor mas all de la cpsula prosttica hacia el tejido adiposo periprosttico, denido como pT3a se ha subdividido en dos subcategoras patolgicas: invasin

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FIGURA 9. (A) Ocasional inmunoexpresin nuclear para Ki67 (MIB-1) en glandulas normales echa- (X100IH). (B) Perl de expresin creciente para Ki67 en areas de PIN de alto grado (X250IH) y (C) Aumento de expresin signicativo para Ki67 en adenocarcinoma (X100).

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focal (solo escasas glandulas fuera de la prstata) o invasin establecida (nidos neoplsicos en espacio extracapsular). Sin embargo, algunos autores no han demostrado valor predictivo en estas dos subcategoras siendo la diseminacin extraprosttica per se un factor independiente pronstico indicativo de mayor riesgo de invasin de vesculas seminales y de metstasis ganglionares, as como de mayor tasa de recidiva bioqumica tras la prostatectoma radical (Epstein, 2001; Srigley, 2000). La invasin de ve-

sculas seminales denida en estadiaje como pT3b, conere peor pronstico ya que en el 85% de los casos con invasin de vesculas seminales se observa progresin tumoral a los 5 aos de la prostatectoma y una mayor incidencia de metstasis ganglionar. Sin embargo aquellos casos con invasin de vescula seminal intraprosttica directa continuidad del tumor, sin invasin extracapsular concomitante, parecen tener un pronstico similar a aquellos pacientes sin invasin de vescula seminal (Epstein, 2000). Por l-

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FIGURA 10. (A) Inmunoexpresin negativa para VEGF en prostata normal -control + interno en vaso- (echa) (X250IH). (B) Expresin intensa epitelial para VEGF en HGPIN (X400IH) (C) Expresin moderada para VEGF en un adenocarcinoma con grado de Gleason 7 (3+4) (X100IH). (D) Intensa expresin nuclear para P53 y moderada expresin citoplasmtica para COX-2 (X250IH).

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timo, la invasin microscpica de margen vesical es controvertida y no debe considerarse pT4, slo si se asocia a una afectacin macroscpica por parte del urlogo en la intervencin de invasin de esfnter o cuello vesical. El pronstico de los pacientes con invasin microscpica del margen vesical es similar a los pacientes con invasin extracapsular. El urlogo debe tener estas consideraciones en cuenta al evaluar el informe anatomopatolgico con margen vesical afectado (Srigley JR.2000). Estado del Margen Quirrgico El margen quirrgico positivo, indicativo de que el tumor no ha sido totalmente resecado, es actualmente uno de los factores pronsticos mas importantes. La presencia de glndulas neoplsicas en el margen de la prostatectoma sealado con tinta china por el patlogo, se considera representativo de M+. Alrededor del 50% de los tumores con invasin de margen quirrgico tienen recidiva bioqumica y progresin de enfermedad antes de los 5 aos. La localizacin de margen positivo suele ser la zona con invasin extracapsular. Sin embargo, no es infrecuente observar margen positivo sin afectacin extracapsular, siendo su signicado incierto ya que un subgrupo de estos pacientes se comportan clnicamente como estadio pT2. En la serie de Leibovich (2000) con 76 casos con un slo foco de margen positivo sin invasin extracapsular, sometidos a radioterapia adyuvante, la tasa de supervivencia libre de enfermedad a los 5 aos fue del 88% comparado con el 59% de los pacientes no sometidos a radioterapia. En una reciente serie de 1389 pacientes sometidos a prostatectoma radical, la tasa de supervivencia libre de enfermedad a los 5 aos en aquellos casos con M+ sin invasin extracapsular fue del 83% comparado con los casos de M+ y extensin extracapsular del 53% (Maru, 2001). Se ha observado que la localizacin del margen positivo tiene importancia ya que un M+ identicado en la base prosttica tiene peor pronstico que un M+ en apex que solo es predictor de progesin bioqumica cuando se le asocian otros factores establecidos como el PSA srico. En conclusin se puede decir que el margen quirrgico positivo es un factor pronstico a considerar, fundamentalmente cuando se le asocia invasin extracapsular, ya que aquellos casos en los que no se observa afectacin extracapsular tienen mejor pronstico. Invasin Vascular La permeacin vascular se observa aproximadamente en el 38% de las piezas de prostatectoma. Si bien la permeacin vascular por nidos tumorales se correlaciona con volumen tumoral, grado histolgico y metstasis ganglionares, en anlisis multivariante no ha demostrado ser un factor pronstico independiente (Van den Ouden,1998; Epstein, 2001).

Marcadores moleculares pronsticos tisulares Uno de los avances introducidos en la metodologa para el estudio de nuevos marcadores moleculares en tejido ha sido el denominado TMA (tissue microarray) o microarray de tejido. Esta tecnologa permite el anlisis de la expresin de un gen simultneamente en varios tejidos, procedentes de muchos tumores distintos (Kononen,1998). La construccin de un microarray se basa en, previa seleccin por el patlogo del rea del tejido a analizar en la laminilla de hematoxilina-eosina, se elige dicha rea en el bloque tisular de parana o bloque donante. De los diferentes bloques donantes se extraern los cilindros, por perforacin, correspondientes a las reas seleccionadas, para introducirlos en un bloque receptor en el cual quedaran representados todos los tejidos y del que se podrn efectuar los cortes pertinentes de 5 micras para los diversos estudios de inmunohistoquimica, hibridizacin in situ y FISH. (Figura 8). Las ventajas de esta nueva tecnologa son: 1. El anlisis simultneo de un gran numero de especimenes. 2. La mnima destruccin de los bloques tisulares originales. 3. Un rea suciente de tejido representativa para el anlisis (as si se utiliza un punch de 2 mm. el bloque de TMA constar de 60 muestras pero si el punch es de 0.6 mm. el TMA puede contener hasta 500 casos). 4. Posibilidad de tener controles internos positivos y negativos. 5. Uniformidad y homogeneidad en la calidad de la inmunotincin muy importante en la evaluacin. 6. Rapidez tanto en la realizacin de inmunohistoquimica como en su valoracin por parte del investigador, como en la obtencin de resultados y 7. Considerable ecacia ya que ahorra reactivos, dinero y tiempo. Los microarrays de tejido son muy tiles en denitiva para la validacin, priorizacin y extensin de los hallazgos obtenidos en estudios genmicos y diferentes perles genmicos del cncer mediante los micorarrays de c-DNA (Kallioniemi OP,2001). Los diversos estudios de marcadores moleculares pronsticos en tejido tumoral han sido efectuados sobre lneas celulares y en material procedente de prostatectomas con TMAs, evaluando principalmente la expresin de protenas mediante tcnicas

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de inmunohistoqumica. Estos marcadores actualmente en estudio, podran en el futuro aplicarse en las biopsias prostticas pretratamiento de forma rutinaria, posibilitando de esta forma la implementacin de dianas teraputicas individualizadas segn la rma gentica de cada paciente. A continuacin se describen los posibles marcadores moleculares predictivos ms investigados hasta el momento en tejido prosttico humano. Ploidia DNA: Algunos estudios han sugerido que el analisis de ploidia de DNA podra aportar informacin clnica predictiva en algunos pacientes (Grignon, 1995; Takai, 1994). Sin embargo, todava no existen mtodos estandarizados de aplicabilidad clnica ya que la citometra de ujo se realiza sobre tejido tumoral en fresco, no siendo posible obtenerlo de las biopsias prostticas o prostatectomas en las que el tumor usualmente no se identica en el estudio macroscpico. ndice de proliferacin celular (Ki67): Ki-67 est presente en las clulas en divisin pero no en clulas estacionarias o en reposo siendo un marcador potencial de proliferacin celular. (Figura 8). Mediante inmunohistoqumica utilizando el anticuerpo MIB-1 en material paranado procedente de prostatectomas se ha demostrado que el ndice proliferativo, asociado al grado histolgico de Gleason aumenta su valor predictivo pronstico (Sebo, 2002). Estudios previos haban observado una correlacin entre el ndice proliferativo tumoral y el tiempo de supervivencia libre de enfermedad despus de la prostatectoma (Bettencourt, 1996, Scalzo,1998). En pacientes con enfermedad avanzada, la expresin nuclear de Ki67 parece ser un parmetro ecaz para establecer un subgrupo de mal pronstico (Matsuura, 2000). Sin embargo, hay muy pocos estudios realizados en core biopsia prosttica y su prostatectoma consecutiva, en los que el ndice proliferativo con Ki67 se demuestra como parmetro pronstico independiente predictivo de supervivencia (Bubendorf, 1998),siendo necesario nuevos estudios multicentricos sobre biopias prostticas. Se ha observado por otra parte la existencia de un patrn proliferativo creciente en glndulas prostticas desde tejido normal, PIN de alto grado, a cncer prosttico (Mucci, 2000). p53: El signicado de la mutacin de p53 en cncer prosttico sigue siendo controvertido. La protena p53 es el producto de expresin del gen supresor p53 implicado en el ciclo celular y en la va de la apoptosis celular. Su inhibicin permite que haya tiempo para la reparacin del DNA antes de la divisin celular. Mutaciones en este gen posibilitan que la clula pueda dividirse antes de reparar su DNA, conllevando alto riesgo, inestabilidad gentica y transformacin maligna. Las inmunoexpresin de p53 en cncer de

prstata es indicador de peor pronstico incluso con grado histolgico bajo o moderado (Figura 10). Estudios recientes demuestran que la expresin nuclear de p53 es un marcador predictor de recidiva despus de ciruga, incluso en aquellos pacientes con hormonoterapia neoadyuvante, con un riesgo de recidiva del 90% a los 36 meses (Quinn,2000, Leibovich,2000). Si bien hay consenso sobre la utilidad clnica de la inmunoexpresin de p53 en las piezas de prostatectoma radical, no se ha demostrado su aplicabilidad en la biopsia prosttica. As algunos estudios realizados en biopsia prosttica y en su correspondiente prostatectoma radical, observan escasa correlacin entre la expresin de p53 en el tumor de las biopsias respecto a la del tumor en la prostatectoma ni con la recidiva clnica (Stackhouse, 1999; Ruitjer E,1998). Estos resultados podran explicarse por las caractersticas de heterogeneidad y multifocalidad propias del adenocarcinoma de prstata. Otros autores sin embargo, postulan que la expresin de p53 es un importante biomarcador en la biopsia prosttica y as Brawster en su estudio de 76 pacientes en los que evala la expresin para p53, E-Cadherina, Bcl-2 y CD44 en cilindros prostticos, demuestra mediante anlisis multivariante que los nicos marcadores pronsticos independientes de recidiva despus de la prostatectoma son el grado histolgico de Gleason y la expresin de p53. Asimismo, varios estudios con biopsias prostticas pretratamiento en series de pacientes tratados posteriormente con radioterapia, por enfermedad localmente avanzada , la inmunoexpresin de p53, se demuestra como factor predictivo independiente de recidiva (Huang, 1998, Scherr, 1999). Por todo ello y aunque p53 podra ser un marcador biolgico til, dada la polmica existente en los trabajos sern necesarios mas estudios multicntricos en este sentido para conrmar su utilidad clnica. Bcl-2: El proto-oncogen bcl-2 esta involucrado en la regulacin de la muerte programada o apoptosis. Este gen codica una protena cuya funcin es inhibir la apoptosis. Bcl-2 se observa sobreexpresado en tejido prosttico tumoral en el 27%-68% segn las series. La expresin de bcl-2 se ha correlacionado con tasa de recidiva bioqumica tras la prostatectoma (Bauer,1996, Revelos K. 2005). P27: El gen p27 es miembro de la familia de las kinasas ciclina-dependientes y codica una protena que regula negativamente la proliferacin celular. La expresin de p27 est consistentemente elevada en prstata normal. Estudios en piezas de prostatectoma y en microarrays de tejido han demostrado que la disminucin en la expresin de p27, es en cncer de prstata clnicamente localizado,un parmetro independiente predictivo de recidiva bioqumica despus

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de la prostatectoma (Ribal, 2003; Freedland 2003; Li, 2006). Sin embargo, no hay estudios realizados en biopsias prostticas pretratamiento que conrmen el potencial predictivo de este marcador. Cox-2: La expresin de Cox-2 en tejidos prostticos y concretamente en cncer de prstata ha sido objeto de numerosos estudios (Kirschenbaum ,200; Madaan, 2000; Tanji,2000). Se ha demostrado con tcnicas de inmunohistoqumica en diferentes tipos de cncer, el papel de COX-2 en la angiognesis tumoral, observando colocalizacin de COX-2 y algunos potentes factores angiognicos VEGF, bFGF, PDGF y TGF-b (Fosslien,2001). Asimismo se le ha atribuido un papel mediador en la resistencia a la apoptosis a travs de BCL-2 y TGF-beta (Lu,1995). En prstata se ha observado intensa inmunoexpresin para COX-2 en la lesin de PIA respecto a acinis normales y una expresin heterogneamente positiva en las reas de PIN de alto grado y cncer (Zha, 2004) (Figura 10). Recientemente se ha demostrado que el grado de Gleason, PSA srico preoperatorio, invasin extraprosttica, estado del margen, invasin de vescula seminal y una alta expresin de COX-2 en anlisis univariante, son factores predictivos signicativos de recidiva bioqumica. En anlisis multivariante solo el PSA preoperatorio y la expresin de COX-2 parecen ser indicadores pronsticos independientes de progresin tumoral (Cohen,2006). Al igual que los anteriores marcadores todava no se ha demostrado la utilidad del Cox-2 en core biopsias. Marcadores de angiognesis: VEGF, bFGF y densidad microvascular (MVD): El oxigeno tisular microambiental tisular y la difusin de nutrientes son insucientes para el crecimiento del tumor por encima de 2-3 mm3 siendo imprescindible la formacin de nuevos vasos o angiognesis. En esta va angiognica se ponen en marcha varios mecanismos entre los que destacan la produccin de sustancias angiognicas, la activacin del endotelio, la degradacin de paredes capilares y la migracin de clulas endoteliales. Aquellos tumores que conllevan mayor angiognesis son ms agresivos y de peor pronstico. Los factores angignicos mas estudiados en cncer de prstata son el factor de crecimiento broblstico bsico (bFGF) y el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF). Se ha demostrado una sobreexpresin signicativa de ambos factores en el PIN de alto grado y cncer prosttico respecto al tejido normal y una intensa correlacin con la densidad microvascular (Sugamoto, 2001, Mazzucchelli,2000) (Figura 10). Por otra parte se ha advertido que estos factores se asocian con la presencia de clulas neuroendocrinas en el tumor y en pacientes con ablacin andrognica se ha detectado una prdida de expresin de VEGF todas las clulas tumorales excepto en el subgrupo de clulas

endocrinas, indicando que el VEGF estara probablemente involucrado tanto en la progresin como en la regresin del cncer prosttico (Sugamoto, 2001). A tenor de los resultados, se pueden considerar a los factores angiognicos como posibles biomarcadores pronsticos y considerar el potencial teraputico de los inhibidores de angiognesis en el cncer de prstata (Ali,2001). Receptores de Andrgenos: Los receptores de andrgenos (RA) parecen ser cruciales para la supervivencia y progresin en el cncer de prstata. La mayora de estudios intentan explicar como el cncer de prstata hormono-dependiente se vuelve hormonoindependiente en su crecimiento. Se ha observado que el cncer prosttico expresa RA incluso cuando se vuelve hormonorefractario a la deprivacin andrognica (Feldman, 2001; Zegarra-Moro,2002). El mecanismo de activacin de la funcin del receptor de andrgenos es complicado ya que puede deberse a amplicacin del gen receptor de andrgenos con consiguiente sobreexpresin del receptor que dara lugar a que un cncer hormono-independiente presentara un aumento de sensibilidad a pequeas cantidades de andrgenos circulantes. Por otra parte mutaciones en el gen receptor de andrgenos podran dar lugar a cambios de la especicidad del ligando con la consecuente activacin por antiandrgenos. Por ultimo el cncer andrgeno-independiente podra progresar en ausencia de mutaciones del receptor de andrgenos por la activacin de ligandos receptores andrgeno-independientes de las vas de sealizacin. Estudios recientes con microarrays de tejido en muestras de prostatectoma radical de pacientes, sin hormonoterapia previa, han demostrado que niveles altos de expresin de RA se correlacionan signicativamente con una menor supervivencia libre de recidiva bioqumica y con parmetros clnico patolgicos de mayor agresividad tumoral (Li, 2004). Transductores de seales y activadores de la trascripcin (STAT): La activacin constitutiva de algunos transductores y activadores de la trascripcin (STAT), entre los que se encuentra la protena Stat3, parecen jugar un papel relevante en la progresin del cncer prosttico. La protena Stat3 regula la ciclina D1 as como los genes Bcl-xL y Mcl-1 relacionados con la va de la apoptosis. Estudios en lneas celulares y en trabajos con implantes de cncer prosttico en ratones nude, han demostrado que la inhibicin de Stat3 induce una importante apoptosis tumoral (Lou,2000;Gao,2005). Recientes estudios con material paranado procedente de prostatectomas mediante inmunohistoqumica y utilizando anticuerpos que reconocen la molcula Stat3 activada (anti-fosfoespecco Stat3 o p-STAT3) han demostrado que la expresin de pSTAT3 se correlaciona con estadio patolgico, grado histolgico

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de Gleason e invasin extracapsular. Estos casos con sobreexpresion intensa de score 3+ para pSTAT3 observan un mayor ndice de recidiva bioqumica y progresin tumoral. La inhibicin de estas molculas de trascripcin esta siendo considerada como posible nueva diana teraputica en el cncer prosttico. (Horinaga, 2005; Gao ,2005). En la actualidad y a pesar de que los resultados de los estudios sobre las diferentes vas y cascadas de sealizacin oncognica son prometedores, no existen todava biomarcadores moleculares predictivos aplicables en la biopsia prosttica rutinaria. En los prximos aos la investigacin traslacional permitir acelerar el intercambio entre la investigacin bsica, desde los diferentes laboratorios, hacia la investigacin clnica aplicada, cuyos resultados se podrn traducir en nuevas y efectivas terapias moleculares del cncer de prstata. BIBLIOGRAFA y LECTURAS RECOMENDADAS (*lectura de inters y ** lectura fundamental)1. ALI, I.U.; SENGER, D.R.; SMITH, L.E.: Angiogenesis as a potential biomarker in prostate cancer chemoprevention trials. Urology, 57: 72, 2001. **2. ALLAN, R.W.; SANDERSON, H.; EPSTEIN, J.I.: Correlation of minute (0.5 mm. or less) focus of prostate adenocarcinoma on needle biopsy with radical prostatectomy specimen: role of prostate specic antigen. J. Urol., 170: 270, 2003. 3. ANDERSON, P.R.; NALN, A.L.; PATCHEFSKI, A. y cols.: Perineural invasion and Gleason 7-10 tumors predict increased failure in prostate cancer patients with pretreatment PSA