Cancer de Pulmon

l i i Revista de Investigacin Clnica / Vol. 65, Supl. 1 / Marzo, 2013 / pp s5-s84

Consenso nacional de diagnstico y tratamientodel cncer de pulmn de clulas no pequeas

Oscar Arrieta,1 Enrique Guzmn-de Alba,2 Luis Felipe Alba-Lpez,3 Alicia Acosta-Espinoza,4

Jorge Alatorre-Alexander,2 Jos Francisco Alexander-Meza,5 Silvia Rosa Allende-Prez,1

Salvador Alvarado-Aguilar,1 Margarita E. Araujo-Navarrete,6 Luis Marcelo Argote-Greene,7

Cinthia Alejandra Aquino-Mendoza,1 Alma Magdalena Astorga-Ramos,8 Horacio Astudillo-de la Vega,9

Alejandro Avils-Salas,1 Luis Javier Barajas-Figueroa,10 Nimbe Barroso-Quiroga,11 Mnica Blake-Cerda,1

Paula Anel Cabrera-Galeana,12 Germn Calderillo-Ruz,1 Alma Delia Campos-Parra,1 Ana Mara Cano-Valdez,1

Daniel Capdeville-Garca,13 Graciano Castillo-Ortega,14 Catalina Casillas-Surez,15 Patricia Castillo-Gonzlez,2

Jos Francisco Corona-Cruz,1 Mara Elma Correa-Acevedo,1 Sfora Sonciry Cortez-Ramrez,2

Jhony Alberto de la Cruz-Vargas,16 Jaime G. de la Garza-Salazar,1 Mara Dolores de la Mata-Moya,1

Cuauhtmoc de la Pea-Hinojosa,17 Mara Eugenia Domnguez-Flores,2 Hugo Ricardo Domnguez-Malagn,1

Luis Manuel Domnguez-Parra,18 Alfredo Domnguez-Peregrina,19 Jaime Durn-Alcocer,20

Mara Isabel Enrquez-Aceves,21 Abelardo Elizondo-Ros,22 Moiss Dante Escobedo-Snchez,2

Pablo Espinosa-Mireles de Villafranca,1 Alberto Flores-Cantisani,23 Juan Pablo Flores-Gutirrez,24

Francisco Franco-Marina,2 Edwin Efran Franco-Gonzlez,25 Ramn Antonio Franco-Topete,26

Homero Fuentes-de la Pea,27 Susana Galicia-Amor,2 Dolores Gallardo-Rincn,1 Armando Gamboa-Domnguez,7

Jorge Garca-Andreu,28 Claudia Mara Garca-Cullar,1 Mara Cecilia Garca-Sancho-Figueroa,2

Rogelio Garca-Torrentera,2 Raquel Gerson-Cwilich,17 Arturo Gmez-Gonzlez,29 Len Green-Schneeweiss,15

Mara del Roco Guilln-Nez,1 Hilda Gutirrez-Velzquez,3 Carlos Ibarra-Prez,15 Edgardo Jimnez-Fuentes,1

Paula Jurez-Snchez,1 Alejandro Jurez-Ramiro,30 Javier Kelly-Garca,9 Roberto Kuri-Exsome,31

Jess Miguel Lzaro-Len,15 Eucario Len-Rodrguez,7 Sara Llanos-Osuna,32 Ulises Loyola-Garca,12

Jos Sullivan Lpez-Gonzlez,2 Francisco Javier Lpez yde Antuano,33 Marco Antonio Loustaunau-Andrade,34

Eleazar Omar Macedo-Prez,9 Limberth Machado-Villarroel,10 Manuel Magallanes-Maciel,35

Luis Martnez-Barrera,2 Jorge Martnez-Cedillo,1 Gloria Martnez-Martnez,9 Alfredo Medina-Esparza,27

Abelardo Meneses-Garca,1 Alejandro Mohar-Betancourt,1 Jaime Morales Blanhir,7 Jos Morales-Gmez,2

Daniel Motola-Kuba,3 Marcela Patricia Njera-Cruz,2 Carolina del Carmen Nez-Valencia,1

Mara Anglica Ocampo-Ocampo,15 Mara Dolores Ochoa-Vzquez,36 Carlos A. Olivares-Torres,37

Andrs Palomar-Lever,38 Mario Patio-Zarco,1 Rogelio Prez-Padilla,2 Yolanda Roco Pea-Alonso,39

Alfredo Rafael Prez-Romo,15 Mario Aquilino Prez,9 Paulo Martn Pinaya-Ruz,40

Mara Adela Pointevin-Chacn,41 Juan Jos Poot-Braga,42 Rodolfo Posadas-Valay,43

Marcelino Ramrez-Mrquez,44 Ivonne Reyes-Martnez,7 Julio Robledo-Pascual,45 Jernimo Rodrguez-Cid,3

Carlos Enrique Rojas-Marn,1 Elizabeth Romero-Bielma,2 Jaime Ernesto Rubio-Gutirrez,46

Julia Angelina Senz-Fras,47 Miguel ngel Salazar-Lezama,2 Karla Snchez-Lara,3 Ral Sansores Martnez,2

Patricio Santilln-Doherty,5 Juan Alejandro-Silva,9 Jos Luis Tllez-Becerra,2 Vinicio Toledo-Buenrostro,48

ARTCULO ORIGINAL

Arrieta O, et al. Consenso de Cncer de Pulmn. e n Rev Invest Clin 2013; 65 (Supl.1): s5-s846

Luis Torre-Bouscoulet,2 Laura Torecillas-Torres,31 Marine Torres,15 Vctor Tovar-Guzmn,49

Jenny Georgina Turcott-Chaparro,1 Jess Javier Vzquez-Corts,50 Mara Eugenia Vzquez-Manrquez,2

Natalia Vilches-Cisneros,24 Jos Felipe Villegas-Elizondo,26 Mauro M. Zamboni,51 Jess Zamora-Moreno,1

Juan W. Zinser-Sierra1

1 Instituto Nacional de Cancerologa (INCan). 2 Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER).3 Hospital Mdica Sur. 4 ISSSTE de Mexicali, Baja California. 5 Unidad de Cancerologa, Guadalajara, Jalisco.

6 Asociacin Mexicana para el Estudio y Tratamiento del Dolor. 7 Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn.8 Hospital General de Zona Nm. 71, IMSS de Torren, Coahuila. 9 Centro Mdico Nacional Siglo XXI, IMSS.

10 Hospital ngeles, Ciudad Jurez, Chihuahua. 11 Facultad de Medicina, Universidad Autnoma de Guadalajara, Jalisco.12 Centro Oncolgico Estatal ISSEMYM de Toluca. 13 Hospital Aranda de la Parra, Len, Guanajuato.

14 Hospital General del estado de Hermosillo, Sonora. 15 Hospital General de Mxico. 16 Secretara de Salud de Guerrero.17 Grupo Opcin Oncologa, Monterrey, Nuevo Len. 18 Hospital Regional de Alta Especialidad de la Pennsula de Yucatn.

19 Hospital Christus Mugerza, UPAEP, Puebla. 20 Clnica del Dolor, Mrida, Yucatn. 21Hospital Regional ISSSTE de Len, Guanajuato.22 Facultad de Medicina de la Universidad Autnoma de Nuevo Len. 23 Unidades Mdicas de Alta Especialidad, Monterrey, Nuevo Len.

24 Hospital Universitario de la Universidad Autnoma de Nuevo Len. 25 Hospital Regional ISSSTE de Mrida, Yucatn.26 Nuevo Hospital Civil de Guadalajara, Jalisco. 27 ISSSTE de Tijuana, Baja California.

28 Hospital Mdica Tec 100, Hospital ngeles, Quertaro, Quertaro. 29 Centro Mdico ABC.30 Centro Mdico Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE. 31 Hospital Regional de Alta Especialidad del Bajo, Len Guanajuato.

32 Facultad de Medicina, UNAM. 33 Alianza contra el Tabaco, A.C. 34 Hospital ISSSTECALLI de Baja California. 35 Hospital Central Militar.36 Hospital General Gaudencio Goryale Garza, UMAE, Centro Mdico Nacional La Raza, IMSS.

37 Hospital General de Tijuana, Baja California. 38 Hospital ABC. 39 Asociacin Mexicana de Patlogos, A.C.40 Hospital ngeles de Len, Guanajuato. 41 Consejo Mexicano de Radio-Oncologa.

42 Centro Mdico Nacional Lic. Ignacio Garca Tllez, IMSS de Mrida, Yucatn. 43 Centro Universitario de Salud, Monterrey, Nuevo Len.44 Hospital CIMA, Chihuahua. 45 Hospital de Alta Especialidad Syrio, Tabasco.

46 Hospital General Regional 46, IMSS de Guadalajara, Jalisco. 47 Clnica 25, IMSS, Monterrey, Nuevo Len.48 Hospital San Javier, Guadalajara, Jalisco. 49 Instituto Nacional de Salud Pblica, Morelos. 50 Hospital ngeles.

51 Asociacin Latinoamericana de Trax, Instituto Nacional de Cncer, Brasil.

RESUMEN

Especialistas mexicanos expertos en el diagnstico y trata-miento del cncer pulmonar de diversas areas (oncologa,ciruga oncolgica, ciruga torcica, neumologa, patologa,biologa molecular, algologa, psicologa, nutricin y rehabili-tacin) se reunieron para desarrollar el Consenso Nacional deCncer Pulmn, que responde a la necesidad de contar conrecomendaciones clnicas actualizadas para el tratamiento p-timo de esta enfermedad, establecidas por un panel multidisci-plinario y representativo de Mxico. Este documento analizalas generalidades epidemiolgicas, tamizaje, diagnstico, etapi-ficacin, patologa, medicina traslacional y las terapias id-neas para enfermedad temprana, localmente avanzada ymetastsica en primera, segunda y tercera lnea, as como lasmedidas de rehabilitacin y cuidados paliativos.

Palabras clave. Consenso nacional. Cncer pulmonar de c-lulas no pequeas. Lineamientos. Recomendaciones.

National Consensus of Diagnosis and treatmentof non-small cell lung cancer

ABSTRACT

Mexican specialists in oncology, oncologic surgery, thoracicsurgery, pneumology, pathology, molecular biology, anesthe-siology, algology, psychology, nutrition, and rehabilitation(all of them experts in lung cancer treatment) in order to de-velop the National Consensus on Lung Cancer. The consen-sus has been developed as an answer to the need of updatedMexican guidelines for the optimal treatment of the disease,as well as to the requirements that such guidelines be esta-blished by multidisciplinary panel, depicting the current at-tention given to cancer lung cases in Mexico. Thus, thispaper analyses the epidemiological review, screening, diag-nosis, staging, pathology, translational medicine, and thesuitable therapies for early, locally advanced, and metastaticdisease in the first, second, and third lines of management,as well as rehabilitation and palliative measures.

Key words. National Consensus. Non-small cell lung can-cer. Guidelines. Recommendations.

INTRODUCCIN

En Mxico, como en muchos otros pases, el cn-cer pulmonar (CP) representa un problema de saludpblica. La mayora de los casos se diagnostica enetapas avanzadas para las que no existen tratamien-tos con fines curativos; y pese a que existen notables

avances en el conocimiento de factores de riesgo, fi-siopatologa, alteraciones genticas y tratamiento dequimioterapia citotxica, as como el desarrollode nuevas terapias blanco, el beneficio alcanzado entrminos de supervivencia a largo plazo es poco sa-tisfactorio. De modo que es necesario contar con unConsenso Nacional Mexicano mediante el cual poda-

7Arrieta O, et al. Consenso de Cncer de Pulmn. e Rev Invest Clin 2013; 65 (Supl.1): s5-s84

informar acerca de las medidas de prevencin, carac-tersticas de la enfermedad y posibilidades de trata-miento. A nivel de las entidades gubernamentales, sesubraya la importancia de un manejo integral delCP para destinar ms y mejores recursos tanto eco-nmicos como humanos a la prevencin, diagnsticooportuno y tratamiento, as como integrar otras en-fermedades respiratorias a la deteccin a los progra-mas de atencin primaria. El Consenso tambintiene como objetivo el acercamiento de mdicos rela-cionados con CP para formar, en un futuro, gruposcooperativos para el desarrollo de investigacin dealto nivel.

INCIDENCIA Y MORTALIDAD

El CP constituye la principal causa de muerte porcncer a nivel mundial. De acuerdo con datos de laOMS, de un total de 7.9 millones de defunciones porcncer en 2007, 1.4 millones fueron secundarias aCP, lo cual represent 17.7% del total de muertespor cncer. Para 2011, se esperaron 1,665,300 nue-vos casos y 1,378,400 muertes por CP a nivel mun-dial.1 Su incidencia se ha incrementado desde 1970debido al aumento del tabaquismo, en particular en-tre las mujeres.2 Adems de CP, el tabaquismo con-tribuye a la mortalidad en seis de las ochoprincipales causas de muerte en el mundo.3

El tabaquismo ha disminuido en los pases desa-rrollados y se mantiene o ha aumentado en pases endesarrollo, por lo que la mortalidad de CP en gene-ral ha incrementado.4 Las proyecciones para 2025muestran que el nmero de muertes secundarias altabaquismo aumentar de uno a siete millones enlos pases en vas de desarrollo, y nicamente de dosa tres millones en los pases desarrollados.5 El con-trol del tabaquismo es el nico factor que ha dismi-nuido significativamente la incidencia y mortalidadpor CP.5 Se estima que dicha reduccin empieza amostrar un impacto objetivo en la incidencia de cn-cer de pulmn despus de varios aos de combatirese hbito.6

La sociedad tiende a minimizar el efecto del taba-quismo pasivo, pero en realidad ha devenido en unfactor de riesgo que debe ser dimensionado por suimportancia. Hay que recordar que la causa nmerouno de muerte por cncer es, precisamente, el CP enfumadores; y la sexta causa de muerte por cncer estambin por CP, pero en no fumadores (la mayorafumadores pasivos).7 Otro ejemplo de la gravedad deltabaquismo pasivo se ha identificado en China, pasdonde todava el porcentaje de mujeres fumadoras esmnimo en relacin con los hombres. En las mujeres

mos alcanzar, dentro de nuestras posibilidades eco-nmicas e institucionales, metas encaminadas a me-jorar la supervivencia de los pacientes con CP yplanificar estrategias de prevencin, basadas en elconocimiento de la epidemiologa nacional.

El objetivo del consenso fue realizar recomenda-ciones en el diagnstico y tratamiento del cncer depulmn con base en la evidencia cientfica; adaptar-las a las necesidades de nuestra poblacin, as comodifundir la informacin generada en el consenso. Demanera paralela, se busc planificar la formacin degrupos cooperativos para la realizacin de investiga-cin en el rea de cncer de pulmn.

Este Consenso Nacional se llev a cabo en dos re-uniones en la ciudad de Cancn, Quintana Roo (ene-ro 2010 y noviembre 2011), participaron ms de 100profesionales de la salud relacionados con el diag-nstico y tratamiento del CP, tanto de institucionesde salud pblica como hospitales privados de todo elpas, incluyendo mdicos especialistas en neumolo-ga, oncologa mdica, radiologa e imagen, medicinanuclear, patologa, radio-oncologa, ciruga de trax,oncologa quirrgica, dolor y cuidados paliativos,psiquiatra, rehabilitacin pulmonar, as como epi-demilogos, nutrilogos y psiclogos. Asimismo, elConsenso cont con el aval de la Sociedad Mexicanade Oncologa, el Consejo Mexicano de Oncologa, laSociedad Mexicana de Neumologa y Ciruga de T-rax, la Sociedad Mexicana de Radio-Oncologa, elConsejo Mexicano de Radio-Oncologa, la Asociacinde Mexicana de Patologa y la Asociacin Latinoa-mericana de Trax.

Con fines didcticos el Consenso fue dividido enlas siguientes secciones: generalidades, prevencin ytamizaje, diagnstico y etapificacin, patologa y bio-loga molecular, etapa temprana, enfermedad local-mente avanzada, primera lnea de tratamiento enenfermedad metastsica, segunda y tercera lneas detratamiento para enfermedad metastsica, rehabili-tacin pulmonar y cuidados paliativos. Cada una deellas fue coordinada por un especialista en el tema.

El Consenso contiene pautas tiles acerca de laprevencin, diagnstico y tratamiento de la enferme-dad, dirigidas a mdicos especialistas involucradosen la atencin del CP. Enfatiza la necesidad de laevaluacin integral en el manejo de estos pacientes,al mismo tiempo que sostiene que los mdicos deatencin primaria y su labor de deteccin oportunade la enfermedad no pueden dejarse de lado. Tam-bin advierte que los estudiantes de medicina nocuentan con suficiente informacin en oncologa ytabaquismo en los programas de pregrado. En cuan-to a la poblacin general, se pondera la necesidad de


chinas no fumadoras (pero casadas con fumadores),la mortalidad por cncer y problemas cardiovascula-res es mayor, en comparacin con aqullas casadascon no fumadores.8

El cncer de pulmn es la primera causa de muer-te por cncer en Mxico. En 2008, las muertes porCP en el pas fueron 6,697, las cuales exceden a lasproducidas por otros tumores (estmago, prstata,mama e hgado). Las dificultades en la realizacin deanlisis de datos epidemiolgicos de CP en Mxicoradican en la ausencia de un registro de cncer detipo hospitalario o poblacional; as como en la ca-rencia de un abordaje protocolizado que permita de-terminar si se trata de un tumor pulmonar primarioo metasttico. Debido a que el registro existente noes del todo exacto, las muertes atribuidas a CP pu-dieran ser superiores a 9,000.9 En Mxico se ha ob-servado un aumento en la incidencia a partir de1970,10 particularmente durante 1998 a 2004, perio-do en el que se registraron 397,400 muertes por neo-plasias malignas; de stas, 45,578 (11.5%)correspondieron a cncer pulmonar. En este lapso,la incidencia de CP aument en aproximadamente16% (Figura 1).11

Entre los diferentes estados de la Repblica Mexi-cana existen diferencias epidemiolgicas. En gene-ral, las tasas de mortalidad por CP tienden a sermayores en los estados del norte de Mxico que enlos del sur11 (Figura 2).

Este hallazgo se explica, al menos en parte, por ladifusin ms tarda de la epidemia de tabaquismo enlos estados del sur de Mxico. La mortalidad por CPen varones, ajustada por edad, fue de 9.25 casos porcada 100,000 personas mayores de 30 aos en 1980,y aument a 11.91 para 1989, para luego descendergradualmente hasta el 2000, cuando fue de 8.65

muertes. En mujeres, la tasa disminuy de 3.93 ca-sos en 1980 a 3.55 en 2000. Tales cambios represen-tan una reduccin de 6.5% en varones y de 9.67%entre mujeres.12

En comparacin con los pases desarrollados, enMxico los enfermos con CP se presentan a recibiratencin especializada en etapas ms avanzadas dela enfermedad.13-15 Ello se debe al bajo nivel acadmi-co de la mayora de la poblacin, aunado a la faltade programas de educacin para la salud que infor-men sobre los signos y sntomas caractersticos delCP. Asimismo, es importante capacitar a los mdi-cos generales acerca de la sintomatologa inicial dela enfermedad y los procedimientos o estudios inicia-les a los que deben someterse los pacientes, cuyosfactores de riesgo y sintomatologa indiquen unaalta sospecha diagnstica de CP.16

En el Instituto Nacional de Cancerologa, slo1.2% de los pacientes se detecta en etapas tempra-nas, 16% con enfermedad localmente avanzada yhasta 82% con enfermedad metastsica.17 Los moti-vos de la falta de diagnstico en etapas tempranasen Mxico, en comparacin con pases desarrolladoscomo Estados Unidos (16 vs. 20%) y Japn (~40%),son la falta de cultura y educacin para la salud enla poblacin, la poca difusin en medios masivos decomunicacin, la falta de capacitacin de los mdicosde primer contacto y un sistema de referencia lento.

GENERALIDADES DE LA ENFERMEDAD

Los principales factores de riesgo, por orden deimportancia, son el tabaquismo activo y pasivo, y laexposicin a humo de lea. En Mxico, 16% de laspersonas mayores de 15 aos son fumadoras (11 mi-llones, ENA 2008),18 y 16.4 millones de habitantesestn expuestos a humo de lea (censo 2010).19 Laexposicin al humo de lea por ms de 50 aos se harelacionado con cncer de pulmn en mujeres mexi-canas no fumadoras (OR 1.9; IC 95% 1.1-3.5),20 afec-tadas en particular por CP de tipo adenocarcinoma.En el Instituto Nacional de Cancerologa, 57.8% de914 pacientes con CP tiene antecedentes de tabaquis-mo y 34.4% de exposicin a humo de lea.17 Otrosfactores de riesgo incluyen la exposicin a elementoscomo arsnico, slice, asbesto, cido crmico, ter,clorometilo, nquel e hidrocarburos policclicos aro-mticos; as como factores genticos y la contamina-cin ambiental.21 Actualmente, sabemos que latuberculosis pulmonar puede aumentar el riesgode CP hasta 11 veces, en particular la del tipo histo-lgico adenocarcinoma en poblaciones asiticas.Aunque esta asociacin se ha estudiado poco en

a Figura 1. Incidencia de cncer pulmonar en Mxico (1998-2004).Modificado de Meneses-Garca 2007.11

7,200

7,000

6,800

6,600

6,400

6,200

6,000

5,800

5,600

5,4001998 1999 2000 2001 2002 2003 2004


aspecto relevante en el CPCNP es el incremento deladenocarcinoma, que en la actualidad es ms frecuen-te que el epidermoide, a diferencia de lo que sucedahace 60 aos cuando la relacin entre el epidermoidey adenocarcinoma era de 17:1.23

El costo del tabaquismo en las principales institu-ciones de salud pblica en Mxico es de 45 mil millo-nes de pesos al ao.24 El Instituto Nacional deCancerologa y el Instituto Nacional de Salud Pblica

g .a Figura 2. Epidemiologa del cncerpulmonar en Mxico. A. Mujeres. B.Hombres. Modificado de Meneses-Gar-ca 2007.11

Mxico, podra ser importante por la frecuencia detuberculosis.22

Hasta el momento no existe un cuadro clnico es-pecfico para el diagnstico de cncer pulmonar; sinembargo, sntomas como tos (presente en ms de 65%de los pacientes al momento del diagnstico), hemop-tisis, disnea, dolor torcico, prdida de peso, y fatigason sntomas y signos que al persistir por ms de tressemanas se debe evaluar con radiografa de trax. Un

Muy alta

Alta

Media

Baja

Muy alta

Alta

Media

Baja


de Mxico realizaron un anlisis de costos de los ser-vicios relacionados con tratamiento de pacientes conCP, reportando que el costo promedio es de 12,673,33,573, 100,005 y 136,141 dlares en los estadios I,II, III y IV, respectivamente; estudio que demuestrael alto coso de la atencin del CP atribuido al taba-quismo y presenta evidencia cientifica que apoya laspolticas de salud orientadas al control del consumode tabaco.

La importancia de contar con grupos cooperati-vos (GC) en Mxico radica en la posibilidad de reali-zar estudios clnicos de iniciativa propia querespondan preguntas especficas y de inters en elrea de la oncologa, y que cuenten con un protocolode investigacin en el que se pueda incluir la canti-dad de pacientes necesaria en el menor tiempo posi-ble para responder con la evidencia cientficasuficiente. Esto slo es factible si se dispone de la co-laboracin de un buen nmero de investigadores ydiversas instituciones nacionales integrados con unplan de accin y conduccin del estudio.25,26 El desa-rrollo de GC requiere recursos econmicos impor-tantes aportados por el gobierno; de modo que secontempla la inclusin de la participacin de las ins-tituciones del pas ms importantes en el rea de laoncologa, as como la seleccin de ideas originalescuyos objetivos persigan optimizar tratamientosadaptados a la poblacin mexicana, generar conoci-mientos que sean de utilidad a la comunidad inter-nacional y fomentar polticas de cooperacinmulti-institucional e interinstitucional.

En conclusin, el CP es una enfermedad prevenibleen ms de 80% de los casos si se evita el tabaquismo yla exposicin a humo de lea. No obstante, la de-teccin temprana es difcil y las opciones de trata-miento curativo son limitadas, ya que la mayora delos pacientes se diagnostican en etapas avanzadas.

PREVENCIN Y TAMIZAJEEN CNCER DE PULMN DE

CLULAS NO PEQUEAS

Noventa por ciento de los casos de CP se atribu-yen al tabaquismo.27,28 El otro 10% tiene etiologamultifactorial, en la cual diversos carcingenos, fac-tores genticos y factores ambientales como el radny el asbesto han sido asociados. El primero es ungas radioactivo liberado por la descomposicin nor-mal del uranio en las rocas y se encuentra en subte-rrneos y en las minas. Es invisible e inodoro, sefiltra a travs del suelo y se difunde en el aire. Puedecontaminar el agua, principalmente en las norias, yliberarse mediante evaporacin.29,30 En relacin con

el asbesto, se trata del carcinognico ocupacionalms estudiado, y al que los albailes estn ms ex-puestos, pero tambin los trabajadores de astillerosde barcos, los obreros de la industria de fabricacin defiltros y aislamientos (que utilizan el amianto entuberas y calderas) y los empleados en cartonaje,textiles, reparacin de frenos y tintorera indus-trial.31 El arsnico es un metaloide que est presen-te en forma slida, lquida y gaseosa. Se utiliza en lafabricacin de vidrio, pigmento y juegos pirotcni-cos. La exposicin ms prolongada puede resultarpor el consumo de agua contaminada.32

Prevencin

Las intervenciones preventivas para el CPCNPcaen dentro de dos categoras: primaria y secunda-ria. La prevencin primaria est enfocada en reducirla incidencia evitando el inicio del consumo de taba-co en la poblacin general, promoviendo la abstinen-cia en la poblacin fumadora y evitando laexposicin al humo de tabaco ambiental. La preven-cin secundaria o tamizaje tiene como objetivo redu-cir la mortalidad por CPCNP al detectar los casosen etapas clnicas tempranas.

Riesgo de desarrollar CPCNP

Las medidas de prevencin ms importantes sonevitar el tabaquismo activo y el humo de tabaco am-biental (HTA).27,28 La contaminacin ambiental pro-ducida por combustin incompleta de combustiblesfsiles parece incrementar el riesgo a desarrollarCPCNP, segn algunos estudios.29-37 La exposicina aeropartculas del humo de lea tiene un efecto im-portante en la salud como factor que contribuye aldesarrollo de CPCNP y otras patologas.38 La medi-cin de exposicin al humo de lea se obtiene por elnmero de horas diarias por ao; por ejemplo: 5 h alda por 20 aos de exposicin equivale a 100 horas/ao. El riesgo de enfermedad pulmonar es mayor sise sobrepasa las 200 horas/ao.

El tabaquismo como causa de CPCNP ha sido am-pliamente estudiado, con lo cual se ha establecidoque a menor edad de inicio del tabaquismo, y a ma-yor cantidad de cigarrillos y aos fumando, es ma-yor el riesgo de desarrollar CPCNP, aunque tambines importante la predisposicin gentica.

El tabaquismo en Mxico

La Encuesta Nacional de Adicciones, realizada en2008,18 mostr que 18.5% de la poblacin mexicana


entre los 12 y los 65 aos es fumadora activa, locual equivale a 14 millones de mexicanos fumadores.La relacin por gnero es de 3:1 a favor de los varo-nes; y la edad promedio de inicio de consumo diariode cigarrillos es de 13.7 aos. Veintitrs por ciento dela poblacin no fumadora se encuentra expuestaa HTA. Si se suman los fumadores y los expuestos aHTA, son ms de 25 millones de mexicanos expues-tos al humo de tabaco.39,40 No existe ningn cigarri-llo seguro, ni los que se promueven como bajos ennicotina y alquitrn. El ndice tabquico se determi-na por el nmero de cigarrillos que se consumen alda por el nmero de aos fumados, entre 20. Ejem-plos: 20 cigarros al da por 20 aos fumados, entre20, equivalen a 20 paquetes/ao. Consumir 10 ciga-rrillos al da por 20 aos de fumador, entre 20, equi-vale a 10 paquetes/ao. Si ha fumado 40 cigarrillosal da durante 10 aos, entre 20, equivale a 20 pa-quetes/ao, etc.

Suspensin del tabaquismo en CPCNP

Numerosos estudios han demostrado que al sus-pender el tabaquismo, el riesgo de desarrollar CPC-NP disminuye en ms de 90%, despus de 30 aos deabstinencia. Si se interrumpe el consumo del tabacoantes de los 30 aos de edad, la mortalidad por CPC-NP baja y llega a ser casi igual que la de la pobla-cin que nunca ha fumado.5,40-43

Cerca de la mitad de los pacientes sometidos a ci-ruga por CPCNP deja de fumar; sin embargo, existeun subgrupo de pacientes que contina fumando. Esah donde se observa un incremento de la recurren-cia del CP cercano a 20%, con disminucin de la su-pervivencia y aumento en el desarrollo de segundosprimarios.44-48 Por lo tanto, se recomienda iniciartratamiento para suspender el tabaquismo despusdel diagnstico de CPCNP.49,50 Varios estudios handemostrado que los pacientes con diagnstico deCPCNP estn ms motivados a dejar de fumar, yde hecho, dejan de hacerlo con mayor frecuencia quelas personas sin CPCNP. Los beneficios que se ob-tienen al dejar de fumar son mejora de la capacidadpulmonar, patrn de sueo, percepcin de olores ysabores, incremento del apetito, bienestar general,mayor autoestima; menores sntomas de disnea, tos,secreciones bronquiales y fatiga diurna.51

Se recomienda que en los pacientes con CPCNP seintensifique el plan de suspensin, incluyendo la im-plementacin de la terapia cognitiva conductual(TCC) y el tratamiento farmacolgico (TF), cuandosea necesario.

Nivel de evidencia 1, recomendacin A.

Personal mdico y prevencin

Es prioritario sensibilizar a los mdicos genera-les, especialistas y al resto del personal de salud,para que intervengan en forma integral y proactivaen la prevencin, diagnstico temprano y tratamien-to oportuno del tabaquismo, ya que en la actualidadla adiccin a la nicotina se reconoce como una enfer-medad crnica y recidivante.

La nicotina es una droga psicoactiva y un potentereforzador conductual, capaz de producir una severadependencia bioqumica en el consumidor. Acta se-gn la cantidad absorbida y provoca diferentes reac-ciones: a dosis bajas es psicoestimulante y a dosisaltas tiene un efecto sedante porque acta como de-presor.52-56

Los usuarios de tabaco que acudan a una consul-ta mdica, sin importar la causa, deben ser interro-gados y clasificados en fumadores que quieren dejarde fumar, en fumadores que no quieren dejar de fu-mar en este momento, fumadores que recientementehan dejado de fumar y en ex-fumadores (ms de seismeses). Asimismo, se debe interrogar a todos los pa-cientes sobre consumo de tabaco. Aconsejar a todoslos pacientes con tabaquismo sobre los beneficios desuspender el consumo: el consejo mdico sobre el ta-baquismo incrementa la abstinencia entre 3 y 5% alao de seguimiento.52-56 Sugerir TCC y TF cuandose requiera.


Tratamiento farmacolgico

Estudios multicntricos aleatorizados han demos-trado que el TF para disminuir la adiccin al tabacoexiste y es eficaz, incluso las guas clnicas de dife-rentes pases lo recomiendan para dejar de fumar, yaque es costo-efectivo.55,56-59 Setenta por ciento de losconsumidores de tabaco desean dejar de fumar, 5%lo logra sin ayuda. Al agregar la combinacin deTCC y TF, 30% logra dejar de fumar, decisin quegeneralmente requiere de varios intentos hasta lle-gar a la abstinencia permanente.60 El TF debe estarencaminado a suprimir el sndrome de abstinencia,lograr la cesacin y evitar recadas. En la siguienteseccin se presentan los medicamentos que se utili-zan como primera lnea para lograr la abstinencia.

Terapia de reemplazo de nicotina

La terapia de reemplazo de nicotina (TRN) es eltratamiento ms antiguo y con el que ms experien-cia se tiene. En Mxico se encuentra disponible en


presentacin de goma masticable de 2 mg de nicoti-na, parches transdrmicos de 21, 14 y 7 mg de nico-tina/24 h o de 15, 10 y 5 mg de nicotina/16 h, einhalador de 10 mg nicotina/cartucho.

La TRN es fcil de utilizar y tiene una razn demomios (RM) de 1.5, IC 95% (1.2-1.7) para gomade mascar cuando se compara con placebo; el parchetiene 1.9, IC 95% (1.7-2.2), y el inhalador de 2.1, IC95% (1.5-2.9). Esto significa que la TRN duplica elxito del tratamiento.55,56,59,61,62

Los efectos secundarios de la TRN son sabor des-agradable e inflamacin de mucosa oral (con la gomade mascar), as como irritacin de la piel (con losparches) e irritacin orofarngea (con el inhalador).En los pacientes con angina inestable o infarto almiocardio reciente, se debe evaluar cuidadosamenteel riesgo-beneficio de la TRN. Generalmente, se plan-tea una duracin mnima de ocho semanas.

Se recomienda mascar una goma de nicotina de 2mg cada hora o cada dos horas las primeras cuatrosemanas e ir reduciendo la dosis de manera paulati-na hasta alcanzar las ocho semanas de tratamiento.

La tcnica de mascado es importante: se debe mas-ticar la goma hasta notar un sabor picante y poste-riormente dejarla fija entre la enca y la mejilla poralgunos minutos, o sacarla de la boca y guardarla. Sedebe reiniciar el mascado cuando surja nuevamente eldeseo de fumar. La goma debe ser desechada al perderel sabor picante. El uso de parches debe ser con ladosis ms alta para cada paciente, de manera indivi-dualizada, segn su grado de adiccin, e irlo disminu-yendo en las siguientes semanas.

Bupropin de liberacin prolongada

Bupropin es un frmaco antidepresivo de admi-nistracin oral. Debe iniciarse en dosis de 150 mgdiarios durante cinco das y posteriormente aumen-tar a 150 mg cada 12 h. La duracin promedio deltratamiento es de tres meses, pero se puede extenderhasta seis.

Tiene una RM de 2.0, IC 95% (1.8-2.2), compara-do con placebo. Sus efectos secundarios son insom-nio y resequedad de boca. Est contraindicadocuando existen antecedentes de enfermedad convulsi-va, traumatismo craneoenceflico, anorexia, bulimiae ideas suicidas.55,56,59,62

Tartrato de vareniclina

Este frmaco acta como agonista parcial y anta-gonista de los receptores nicotnicos alfa 4 y beta 2.Se presenta en tabletas de 0.5 y 1.0 mg. Es el recur-

so que recientemente se ha agregado a la teraputicadel tabaquismo. Se administra por va oral en dosisde 0.5 mg por la maana, durante tres das, seguidopor 0.5 mg por la maana y por la noche durantecuatro das; posteriormente, se indica 1 mg cada 12durante tres meses (se puede extender hasta por seismeses). Tiene una RM de 3.1, IC 95% (2.5-3.8), com-parada con placebo. El efecto secundario ms fre-cuente es la nusea. En pacientes con historia dedepresin mayor debe usarse con precaucin. Estcontraindicado en pacientes con ideas suicidas.55,63,64

Recientemente se han utilizado combinaciones de TFdel tipo de vareniclina ms TRN y bupropin con va-reniclina.65,66 Sin embargo, no se recomienda la com-binacin farmacolgica a falta de mayor evidenciaclnica.

Terapia cognitivo-conductualen pacientes fumadores

Hasta 50% de los pacientes con diagnstico deCPCNP cursa con algn tipo de trastorno psicolgi-co. Entre los ms frecuentes se encuentran los tras-tornos adaptativos y la depresin. Estos enfermos sepueden beneficiar con la terapia cognitivo conduc-tual (TCC).66, 67 La TCC tiene una RM de 1.0 que in-crementa a 1.7 IC 95% (1.3-2.1) cuando se utilizajunto con TF.55,59,68 La TCC se basa en la modifica-cin conductual y en la teora cognitiva.

La TCC asume que el cambio conductual se lograreestructurando los procesos cognoscitivos y modifi-cando el pensamiento para llegar a la conducta de laabstinencia. El tratamiento conduce a retomar laspercepciones, autoafirmaciones, atribuciones, expec-tativas, creencias e imgenes que se obtuvieron a lolargo del aprendizaje en la conducta de fumar. LaTCC revierte el aprendizaje que el fumador emplea,como fumar como medio de afrontamiento, mediantela modificacin de lo que el fumador piensa y hace.69

Quimioprevencin

Se ha realizado una gran cantidad de estudiosmulticntricos, aleatorizados, en pacientes con altoriesgo para desarrollar CPCNP; es decir, fumadoresde ms de 40 aos de edad que han fumado ms de10 paquetes/ao. Se han usado sustancias como sele-nio, vitamina E, beta caroteno, isotretinoina y aspi-rina, entre otras. Todos estos estudios concuerdanen que no existe evidencia que sustente el uso dequimioprofilaxis.40,47

No se recomienda utilizar quimioprofilaxis.Nivel de evidencia 1, recomendacin A.


Recomendaciones parareducir el riesgo de CPCNP

Evitar el consumo de tabaco. Cesar el tabaquismo lo antes posible. TCC y TF cuando se requiera. Evitar la exposicin involuntaria de HTA. Evitar la exposicin laboral a sustancias carcino-

gnicas. Evitar la exposicin al humo de lea, a la conta-

minacin ambiental, al radn y al asbesto.

Estas recomendaciones tienen nivel de evidencia 1para recomendacin.

Tamizaje

Radiografa y citologa para el tamizaje deCPCNP. Los estudios de escrutinio ms comn-mente empleados para hacer el diagnstico decncer de pulmn han sido la radiografa de t-rax y el estudio citolgico de expectoracin, mis-mos que han sido evaluados en diferentesinvestigaciones, sin reportar beneficio en la dis-minucin de la mortalidad.70

El proyecto de la Clnica Mayo, iniciado en 1970,evalu a 9,211 fumadores. Se dividieron en dosgrupos. El grupo de estudio incluy a 4,618, alos que se les tom una radiografa de trax y se lesrealiz una citologa de expectoracin cada cua-tro meses, por seis aos, mientras que al grupocontrol, de 4,593 sujetos, se le recomend practi-carse una radiografa del trax y realizarse unacitologa de expectoracin cada ao por el mismotiempo. Con seguimiento a 25 aos, se diagnosti-caron 206 y 106 casos, respectivamente.71

En el grupo con intervencin, los casos se encon-traban en etapa clnica ms temprana. La morta-lidad por cncer de pulmn fue de 4.4 y 3.9 porcada 1,000 personas, para los grupos de estudio yde control, respectivamente. Los resultados indi-caron que la mortalidad en ambos grupos fue si-milar.71,72

El estudio Prostate, Lung, Colorrectal and Ova-rian (PLCO) evalu mortalidad, incidencia, com-plicaciones asociadas a los mtodos diagnsticosy todas las causas de mortalidad en pacientes ta-mizados para CPCNP con radiografa de traxanual a tres aos. Los compar con la evalua-cin clnica rutinaria de pacientes fumadores yconcluy que el escrutinio anual con radiografade trax no reduce la mortalidad comparada conevaluacin mdica anual.73

No se recomienda la radiografa del trax ni elexamen citolgico de expectoracin para el tami-zaje de CPCNP en poblacin de alto riesgo ni enla poblacin general.

Nivel de evidencia I, recomendacin A.

Tomografa para el tamizaje de CPCNP. Latomografa helicoidal contrastada (THC) no sedebe realizar como mtodo de tamizaje, ya que laexposicin a la radiacin es alta y los riesgos ex-ceden los beneficios.74 La tomografa computadahelicoidal de baja dosis (TCBD) ofrece la posibili-dad de obtener una imagen de todo el trax conbaja exposicin a la radiacin. Es capaz de detec-tar lesiones muy pequeas sin el empleo de mediode contraste. Comparada con radiografa del t-rax, la TCBD puede detectar ndulos tres vecesms pequeos. Se estima que la mayora de estaslesiones pequeas son etapas clnicas tempranasde CPCNP que, de no ser detectadas, eventual-mente progresarn a enfermedad avanzada.75

Recientemente se public el proyecto llamado Natio-nal Lung Screening Trial (NLST) o Estudio Nacionalde Tamizaje de Cncer de Pulmn, en el que se recluta-ron 53,454 pacientes con alto riesgo de CP, en 33 cen-tros mdicos de Estados Unidos, entre 2002 y 2004.Los participantes fueron asignados aleatoriamentepara recibir TCBD (26,722 pacientes) o para radiogra-fa de trax PA (26,732 pacientes). La incidencia de CPfue de 645 casos sobre cien mil individuos ao (n =1,060) para el grupo de TCBD, comparado con 572 ca-sos para el grupo radiolgico. Se registraron 247muertes por CPCNP sobre cien mil personas al ao enel grupo de TCBD, y 309 muertes en el grupo radiol-gico, lo cual represent una reduccin relativa en lamortalidad para deteccin por TCBD de 20%.76

El programa internacional para la deteccin decncer temprano (I-ELCAP) someti a estudio de ta-mizaje a 31,567 personas asintomticas en riesgopara desarrollar CP, mediante TCBD, con la inten-cin de estimar la supervivencia a 10 aos del Esta-dio Clnico I (EC I). Se detectaron 484 casos, de losque 412 fueron EC I (1.3%), con un seguimiento de3.3 aos y una supervivencia de 88%.77 Aunque elestudio demostr que TCBD es ms sensible que laradiografa de trax para identificar CP temprano,es factible que se aumente la deteccin de lesionesno neoplsicas, lo cual se traduce en un incrementode falsos positivos. Ello provocar que las personassean sometidas a estudios complementarios innece-sarios, que afectarn la morbimortalidad de esta po-blacin.78 El estudio no evalu mortalidad.


Otras limitantes para TCBD son su alto costo yel sobrediagnstico. Cerca de 50% de los partici-pantes tuvo al menos un ndulo no calcificado,con el consecuente aumento de la morbilidad, porrealizarse broncoscopias, puncin para biopsia oresecciones innecesarias. El nico beneficio fueque 14% de los pacientes sometidos a TCBD dejde fumar.79

La TCBD es el nico mtodo de tamizaje efectivopara reducir la mortalidad por cncer de pulmn enpoblacin de alto riesgo (Nivel de evidencia 1, re-comendacin A); sin embargo, el alto costo, la fal-ta de disponibilidad del estudio en todas las regionesde Mxico, falta de personal para la interpretacindel estudio y el sobrediagnstico no permiten reco-mendar este mtodo como medida de salud pblica.El especialista deber discutir estos puntos con suspacientes y tomar una decisin individual.

DIAGNSTICO Y ETAPIFICACIN DEL CNCERPULMONAR DE CLULAS NO PEQUEAS

El primer paso al atender a un paciente con sos-pecha clnica y/o radiolgica de cncer consiste enrealizar el diagnstico histopatolgico. Es necesarioiniciar un protocolo para confirmar la sospechadiagnstica, mientras que, paralelamente, se deter-mina el estadio de la enfermedad. Los estudios quese soliciten deben cumplir con ambos objetivos. Lasprioridades deben centrarse en establecer el diagns-tico y subtipo histolgico del tumor, as como en de-terminar la extensin de la enfermedad o etapaclnica. Esto determinar si el paciente es candidatoa tratamiento curativo o paliativo, tomando en cuen-ta su estado funcional y su estadio al momento deldiagnstico. Se sospecha que existe cncer pulmo-nar (CP) por un hallazgo anormal en un estudio deimagen, generalmente asociado a sntomas locales osistmicos del tumor. La modalidad diagnstica se-leccionada para confirmar una sospecha de CP de-pende del tamao, localizacin, potencial presenciade enfermedad metastsica, as como del plan tenta-tivo de tratamiento.

Los objetivos principales de la modalidad diagns-tica son lograr el mayor rendimiento diagnstico ylograr la estadificacin de la enfermedad, as comoevitar los estudios invasivos innecesarios para el pa-ciente, teniendo en mente el plan teraputico proyec-tado.80,81

Se recomienda que todo paciente con sospecha odiagnstico de cncer pulmonar sea evaluado por unespecialista dentro de los primeros siete das, y quelos resultados de los estudios diagnsticos sean co-

municados al paciente dentro de las dos semanas si-guientes.82

Nivel de evidencia 2, recomendacin C.

Sintomatologa y estudios iniciales

Si bien hasta 10% de los pacientes con CPCNPpuede estar asintomtico, tradicionalmente los sn-tomas asociados a esta enfermedad se han divididoen los relacionados al tumor (tos, disnea, hemopti-sis); los asociados a la diseminacin intratorcica(derrame pleural, derrame pericrdico, disfona, sn-drome de vena cava superior o sndrome de Pancoast)y los derivados de las metstasis (dolor seo, snto-mas neurolgicos).16

No existen datos clnicos patognomnicos, y enalgunos casos las molestias iniciales pueden estarpresentes de manera crnica en los pacientes queson fumadores, por lo que el agravamiento de cual-quier molestia preexistente o la falta de respuesta alos tratamientos convencionales deben alertar al cl-nico sobre la posibilidad de un problema neoplsico.

Radiografa simple de trax

Por lo general, este estudio ser el primero enordenarse por el mdico general o de primercontacto en los pacientes con sospecha clnicade CPCNP, ya que tiene gran disponibilidad. Puedeorientar hacia la existencia de un problema neopl-sico cuando la enfermedad se encuentra en etapasavanzadas; por ejemplo, puede demostrar una zonade consolidacin, derrame pleural, o ensancha-miento mediastinal. Sin embargo, su sensibilidadoscila entre 30 y 35%, su especificidad se encuentraentre 55 y 65%, pero no ha mostrado utilidad en eldiagnstico de lesiones tempranas, adems de en-contrarse limitada en los casos de lesiones muycentrales o apicales.

Por lo tanto, en los pacientes con sntomas per-sistentes an con una radiografa normal se debenrealizar estudios adicionales.83 Este estudio no tieneninguna utilidad en la etapificacin y de ningunamanera debe ser el nico estudio que se realice enun paciente con sospecha de CPCNP.

Tomografa axial computada

Una vez que se tiene una alta probabilidad deun diagnstico de cncer, el estudio de imagen ini-cial que se recomienda es la TAC de trax, mismaque debe incluir al menos cortes de 5 a 10 mm des-de los pices pulmonares hasta el hgado y las


glndulas suprarrenales; debe contar con una ven-tana para visualizar el mediastino y otra para elparnquima pulmonar; se debe realizar en fasesimple y contrastada (siempre y cuando no existauna contraindicacin para el uso de contraste in-travenoso).84

Con slo este estudio podemos evaluar las carac-tersticas y extensin del tumor primario; sospecharsi existe involucro ganglionar mediastinal y pode-mos descartar o confirmar la presencia de metstasishepticas o suprarrenales; estos datos nos permiti-rn dirigir los estudios posteriores de acuerdo conlos hallazgos.

La tomografa computarizada con emisin de posi-trones (PET/CT) se puede usar en casos de dudadiagnstica con respecto a ndulos y lesiones focalespulmonares de ms de 1 cm.85 La sensibilidad y espe-cificidad promedio para detectar cncer primario sonde 97 y 78%, con tasas de falsos negativos y falsospositivos en 8 y 10%, respectivamente.86 Se reco-mienda realizar el PET/CT en pacientes con ndulopulmonar solitario, especialmente en la deteccintemprana de lesiones pulmonares potencialmentemalignas, o para descartar las lesiones sugestivas enpacientes de bajo riesgo. Sus beneficios suelen evitarcirugas intiles en pacientes de bajo riesgo, ascomo la realizacin de cirugas curativas en pacien-tes de alto riesgo.

Estudios de laboratorio

En la evaluacin inicial se debern solicitar tam-bin estudios de laboratorio que incluyan al menosbiometra hemtica, qumica sangunea, pruebas defuncin heptica y tiempos de coagulacin. stos de-terminarn el estado general del enfermo y sern deutilidad en el caso de que se requieran procedimien-tos invasivos.16,83 Cuando se sospecha de un adeno-carcinoma, resulta til la determinacin delantgeno carcinoembrionario (ACE) como marcadortumoral; en caso de encontrase elevado, permitirevaluar inicialmente la respuesta a los tratamientosy, posteriormente, durante el seguimiento puede de-tectar recurrencias.16

Recomendaciones

En el paciente con sospecha clnica de cncer pul-monar, la radiografa de trax puede orientar aldiagnstico cuando la enfermedad se encuentraavanzada. Sin embargo, su sensibilidad y especifici-dad son muy bajas, por lo que no se recomiendacomo estudio nico. Una radiografa normal en un

paciente con alta sospecha clnica no debe descartarel diagnstico.

Nivel de evidencia 2, recomendacin B.

En el paciente con sospecha clnica de cncer pul-monar, el estudio de imagen inicial recomendado esla tomografa axial computada de trax con cortes de5 a 10 mm desde los pices pulmonares hasta el h-gado y las glndulas suprarrenales. Asimismo, sedebe realizar una ventana para visualizar el medias-tino y otra para el parnquima pulmonar (se reco-mienda en fase simple y contrastada). Se considerasuficiente para confirmar o descartar la sospecha decncer y orientar los procedimientos posteriores.


Se recomienda realizar el PET/CT en pacientescon ndulo pulmonar solitario, especialmente en ladeteccin temprana de lesiones pulmonares poten-cialmente malignas, o para descartar las lesiones su-gestivas en pacientes de bajo riesgo. Sus beneficiossuelen evitar cirugas intiles en pacientes de bajoriesgo, as como la realizacin de cirugas curativasen aquellos de alto riesgo.

Nivel de evidencia 2,grado de recomendacin B.

Determinacin del tipo histolgico

Con el advenimiento de los tratamientos sistmi-cos especficos para cada subtipo de CPCNP (y msan, con las terapias blancas) es de suma importan-cia la determinacin precisa de la estirpe histolgicadel tumor.87 Aunque existen diferentes alternativaspara la obtencin de tejido para estudio patolgico,la eleccin depender principalmente de la localiza-cin del tumor primario. De manera inicial, siemprese optar por los mtodos menos complejos y menosmrbidos para el paciente.83

Tumores perifricos

Se definen como aqullos localizados en los 2/3 ex-ternos del pulmn. En estos casos el estudio de elec-cin es la biopsia transtorcica guiada por TAC. Seprefiere la biopsia con aguja de corte (Tru-cut) sobrela aspiracin con aguja fina (BAAF), ya que la pri-mera proporciona tejido suficiente para estudios depatologa, realizacin de inmunohistoqumica y ge-notipificacin.84 Tiene una sensibilidad de 90% y es-pecificidad de 97%, con una certeza de 96%, cuandola lesin mide ms de 15 mm, pero cae hasta 74%cuando su tamao es menor.85 Tiene una baja mor-


bilidad, la cual representa la principal complicacinel neumotrax que se puede presentar hasta en 10%de los casos; sin embargo, slo 30% de stos requeri-r un tubo pleural.88,89

Tumores centrales

En estos casos, el estudio de eleccin suele ser labroncoscopia, ya que en el caso de las lesiones conextensin endobronquial la biopsia tiene una sensi-bilidad de 74% cuando se toman al menos tres mues-tras y puede incrementarse hasta 88% en conjuntocon el lavado y el cepillado bronquiales.90 Desafortu-nadamente, cuando las lesiones no son visibles en-doscpicamente, la sensibilidad y especificidad bajanconsiderablemente. Aun con el uso de gua fluoros-cpica, la certeza diagnstica es cercana a 60%.91

La utilidad del ultrasonido endobronquial (EBUS)en tiempo real para el diagnstico de lesiones pul-monares se ha demostrado ampliamente, con unacerteza cercana a 78%.92,93 No obstante, es importanteconsiderar que el resultado depende de la experienciadel operador. En Mxico, el uso de este recurso siguesiendo muy limitado por el costo del equipo; no obstan-te, en centros especializados donde se cuenta con l seconvierte en una herramienta de gran utilidad.

Histricamente, se ha considerado la citologa deesputo como un estudio rpido y barato. Fue deutilidad en tumores centrales, principalmente encarcinomas epidermoides y carcinomas de clulasgrandes. Su sensibilidad y especificidad son bajas,si bien se incrementan cuando se toman al menostres muestras (65 y 68%, respectivamente).87

Los estudios citolgicos permiten, en muchoscasos, establecer el diagnstico de cncer; sinembargo, proporcionan informacin limitada parael clnico y slo se recomiendan cuando no es facti-ble obtener el diagnstico por otros mtodos o si elpaciente nicamente es candidato a recibir cuida-dos paliativos.

Ocasionalmente, cuando el diagnstico no se pue-de establecer por ninguno de los mtodos ya mencio-nados, se recurre a la biopsia mediante CirugaTorcica Video-Asistida (VATS) o toracotoma, lacerteza diagnstica es prcticamente de 100%, perosiempre debe considerarse en ltima instancia.94

Recomendaciones

Es de suma importancia determinar el subtipohistolgico del tumor, debido a que tiene implicacio-nes pronsticas y de tratamiento. Es ampliamenterecomendable tener fragmentos de tejido para estu-

dio patolgico y de inmunohistoqumica. Los estu-dios de citologa proporcionan informacin limitadapara el clnico y slo se recomiendan cuando no esposible obtener el diagnstico por otros mtodos.


En los tumores perifricos, la biopsia con aguja decorte guiada por tomografa es el estudio recomen-dado de manera inicial, tiene alta certeza diagnsti-ca y baja morbilidad.


En los tumores centrales la broncoscopia es el es-tudio de eleccin, tiene buena certeza diagnsticacuando el tumor tiene extensin endobronquial, setoman al menos tres biopsias y se complementa conlavado y cepillado bronquiales. Cuando la lesin noes visible por broncoscopia el uso de fluoroscopia oEBUS aumentan la sensibilidad y especificidad.


La biopsia por VATS o toracotoma tiene una cer-teza diagnstica cercana a 100%, pero debe reser-varse slo para los pacientes en los que no se hapodido establecer el diagnstico por otros mtodos.

Nivel de evidencia 2,Grado de recomendacin B.

Etapificacin

Para determinar la extensin de la enfermedad seemplea el sistema TNM [tumor, nodes (ganglios) ymetstasis) en su 7a edicin, de acuerdo con los li-neamientos publicados por la American Joint Com-mittee on Cancer (AJCC) y la InternationalAssociation for the Study of Lung Cancer (IASLC)95

(Cuadro 1).Previamente se emple el sistema propuesto por el

Dr. Clifton Fletcher Mountain, cuyo soporte princi-pal fue una base de datos del MD Anderson CancerCenter que hasta 1997 inclua 5,319 pacientes.96 Laprincipal caracterstica de este nuevo sistema pro-puesto por la IASLC (vigente a partir de enero 2010)es que se obtuvo de una base de datos de 81,015 ca-sos aportados por 45 centros hospitalarios distribui-dos en 20 pases97 (Cuadro 2).

Si bien no hubo cambios en los descriptores de lacategora N, se enfatiza la importancia pronsticadel nmero de estaciones involucradas y la localiza-cin de las mismas, por lo que se sugiere fuertemen-te adoptar el mapa de ganglios mediastinalespropuesto por la IASLC y reportar los ganglios afec-tados por estacin y por zona98 (Figura 3).


u 1u 1Cuadro 1.Cuadro 1. Clasificacin TNM, 7a edicin.95

T:T: tumor primario.TX: el tumor no puede ser evaluado o clulas tumorales en citologa de esputo o lavados bronquiales, pero el tumor no puede ser visualizado.T0: sin evidencia de tumor primario.Tis: carcinoma in situ.

T1:T1: tumor de 3 cm o menor, rodeado por pulmn o pleural visceral, sin invasin ms proximal que un bronquio lobar:

T1a: tumor de 2 cm o menor. T1b: tumor > 2 cm, pero no > 3 cm.

T2: tumor > 3 cm, pero no > 7 cm, o un tumor con cualquiera de las siguientes caractersticas:

Involucro del bronquio principal, a ms de 2 cm de la carina. Invasin de la pleura visceral. Se asocia a atelectasia o neumonitis obstructiva que se extiende a la regin hiliar, pero no involucra a todo el pulmn.

T2a: tumor > 3 cm, pero no > 5 cm.T2b: tumor > 5 cm, pero no > 7 cm.

T3: tumor > 7 cm o con cualquiera de las siguientes caractersticas:

Invasin directa a pared torcica (incluye tumores del sulcus superior), diafragma, nervio frnico, pleura mediastinal, pericardio parietal). Tumor en el bronquio principal a menos de 2 cm de la carina, pero sin involucro de la misma. Atelectasia o neumonitis obstructiva de todo el pulmn. Ndulos satlites en el mismo lbulo que el tumor primario.

T4 : tumor de cualquier tamao que invade cualquiera de las siguientes estructuras: mediastino, corazn, grandes vasos, trquea, nervio recurrentelarngeo, esfago, cuerpos vertebrales, carina. O bien, la presencia de ndulos satlites en un lbulo diferente al del tumor primario (ipsilateral).

N :N : ganglios regionales.N X : no se pueden evaluar los ganglios regionales.

0N0 : sin metstasis a ganglios regionales.1N1 : metstasis en ganglios peribronquiales y/o hiliares ipsilaterales (incluyendo extensin directa del tumor).22N2 :N2 : metstasis en ganglios mediastinales ipsilaterales y/o subcarinales.3N3 :3N3 : metstasis a ganglios supraclaviculares y/o metstasis en ganglios contralaterales (mediastinales y/o hiliares).

M : metstasis a distancia.M X : las metstasis no pueden ser evaluadas.

0 :M0: sin metstasis a distancia.M1a:M1a: ndulos contralaterales al tumor primario; implantes pleurales o derrame pleural o pericrdico (citologa positiva).M1b:M1b: metstasis fuera del trax.

Etapas clnicas:

EC 0 Tis N0 M0EC IA T1 N0 M0EC IB T2a N0 M0

EC IIA T2b N0 M0T1 o T2a N1 M0

EC IIB T2b N1 M0T3 N0 M0

EC IIIA T4 N0 M0T3 o T4 N1 M0T1, T2 o T3 N2 M0

EC IIIB T4 N2 M0Cualquier T N3 M0

EC IVA Cualquier T Cualquier N M1aEC IVB Cualquier T Cualquier N M1b


Recomendaciones

La etapificacin de los pacientes con CPCNP sedebe realizar de acuerdo con la 7a edicin del ma-nual de la AJCC y la IASLC. Es recomendable adop-tar el mapa ganglionar basado en estaciones yreportar los ganglios afectados por estacin y zona.Ello permitir homogeneizar la nomenclatura y losensayos clnicos a futuro.


Evaluacin del tumor primario (T)

Mtodos no invasivos.La TAC es suficiente para establecer la extensindel tumor primario y determinar el T clnico en

u . u . Cuadro 2. Cuadro 2. Cambios relevantes en la 7a edicin del TNM.97

Divisin de T1a (hasta 2 cm) y T1b (> 2 cm y hasta 3 cm).

Divisin de T2a (> 3 cm y hasta 5 cm) y T2b (> 5 cm y hasta7 cm).

Los tumores > 7 cm ahora se consideran T3.

Los tumores con un ndulo ipsilateral en el mismo lbulo (sat)ahora se denominan T3 (previamente se consideraban T4).

Los tumores con un ndulo ipsilateral en diferente lbulo (ipsinod) se incluyen como T4 (previamente se consideraban M1).

La invasin pleural ahora se considera como enfermedad me-tastsica M1a (previamente se inclua dentro de los T4).

Se hace la distincin entre enfermedad metastsica limitadaal trax M1a (invasin pleural y/o pericrdica, o bien, la pre-sencia de un ndulo pulmonar contralateral) y la enfermedadmetastsica extra-torcica M1b.

g i ig Figura 3.Figura 3. Identificacin de gangliosmediastinales por estacin y zona. Modifica-do de Rusch 2009.101

Zona supraclavicular:

1. Ganglios cervicales bajos supraclavicularesy del hueco esternal.

GANGLIOS MEDIASTINALES SUPERIORES

Zona superior:

2R. Paratraqueales superiores (derechos)2L. Paratraqueales superiores (izquierdos)3a. Prevasculares.3p. Retrotraqueales.4R. Retrotraqueales inferiores (derechos).4L. Retrotraqueales inferiores (izquierdos).

GANGLIOS ARTICOS

Zona AP:

5. Subarticos.6. Para-articos (de la aorta ascendente o frnicos).

GANGLIOS MEDIASTINALES INFERIORES

Zona subcarinal:

7. Subcarinales.

Zona baja:

8. Paraesofgicos (debajo de la carina).9. Ligamento pulmonar.

GANGLIOS N1

Zona hiliar/interlobar:

10. Hiliares.11. Interlobares.

Zona perifrica:

12. Lobares.13. Segmentarios.14. Subsegmentarios.


la mayora de los pacientes con CPCNP. Tieneuna sensibilidad de 70% y especificidad de 90%para establecer el tamao tumoral, la presenciade atelectasia, la invasin a estructuras de la pa-red torcica y mediastinales cuando son muy evi-dentes, as como la deteccin de ndulospulmonares adicionales.82 Su principal limitacines la afeccin focal a la pleura, pared torcica yestructuras del mediastino, con una certeza diag-nstica de 60% en estos casos.99

La resonancia magntica nuclear (RMN) est in-dicada cuando se sospecha de invasin focal a lapared torcica y/o estructuras mediastinales porTAC; as como en pacientes con tumores del sul-cus superior que sean potencialmente resecables,ya que permite caracterizar las estructurasvasculares y nerviosas, as como el canal medular,con mayor precisin que la TAC. En estos casos,tiene una sensibilidad de 90% y una especificidadde 85% y se considera el estudio de eleccin.87,99

La tomografa por emisin de positrones fusiona-da con TAC (PET-CT) forma parte de la etapifi-cacin de pacientes con CPCNP en los centros enlos que se cuenta con este estudio. Depende de laactividad biolgica de las clulas neoplsicas por-que tienen un metabolismo de la glucosa incre-mentado y mayor tasa de gluclisis, encomparacin con las clulas normales.Para este estudio se utiliza un anlogo de la glu-cosa radiomarcado, 18-fluor-2 desoxi-D glucosa(18-F-FDG) que se capta, pero no es metabolizadodespus de la fosforilacin y queda atrapado en lasclulas. La acumulacin de dicho istopo se identi-fica mediante una cmara para PET. Un valor decaptacin estandarizado (SUV standardizeduptake value) de 2.5 optimiza la sensibilidad y es-pecificidad en la evaluacin de lesiones pulmonaresy se toma como punto de corte para determinar siuna lesin es sospechosa o no.100 Si bien esta acu-mulacin sugiere malignidad con una sensibilidadde 85% y una especificidad de 88%,86 existen fal-sos positivos como en el caso de procesos infeccio-sos activos o lesiones inflamatorias; falsosnegativos con las lesiones < 1 cm, tumores comoel carcinoma bronquioloalveolar (BAC) o los car-cinoides que tienen un metabolismo bajo.101

El uso del PET-CT para la evaluacin del T per-mite una mejor diferenciacin del tumor hiperme-tablico del parnquima pulmonar atelectasiadodistal y de reas de neumonitis adyacentes100,101 ypudiera orientar en el sitio de toma de biopsia.La poca disponibilidad de equipos a nivel nacio-nal es otra limitante para su aplicacin general.

Recomendaciones

En la evaluacin del tumor primario, la TAC seconsidera como el mtodo ms preciso y accesible paradeterminar el T clnico en la mayora de los pacientes.


La RMN es el estudio de eleccin cuando la TACsugiere invasin focal a la pared torcica, al canalmedular o a las estructuras vasculares mediastina-les. Es el mejor estudio en la evaluacin de los tumo-res del sulcus superior.


Mtodos invasivos. La broncoscopia en la eva-luacin del T clnico es de mucha utilidad cuandose trata de tumores endobronquiales que son sus-ceptibles de tratamiento quirrgico, ya que per-mite distinguir entre T3 y T4 por invasincarinal; adems de que se recomienda siempre enel caso de que el paciente sea candidato a trata-miento quirrgico por VATS.83,84

En el caso de pacientes con invasin dudosa a paredtorcica y/o estructuras mediastinales potencial-mente resecables y que sean susceptibles de trata-miento quirurgico inicial; la estadificacin deltimo minuto por VATS permite confirmar el in-volucro de la pared torcica, as como la invasinpericrdica o intrapericrdica del hilio pulmonar demanera definitiva. Ello permitir discernir si el pa-ciente puede ser tratado con ciruga o si requiere detratamiento no quirrgico. Se recomienda como elpaso previo a la toracotoma exploradora en loscentros que cuenten con este recurso.102

Recomendaciones

La broncoscopia est indicada para distinguir en-tre tumores endobronquiales T3 y T4 por invasincarinal y en todos los pacientes que sean candidatosa tratamiento quirrgico por VATS.


En caso de duda, la estadificacin de ltimo mi-nuto por VATS permite confirmar el involucro dela pared torcica, as como la invasin pericrdica ointrapericrdica del hilio pulmonar de manera defi-nitiva y determinar si un tumor es resecable o no.Se recomienda su aplicacin sistemtica, en todoslos centros que cuenten con este recurso, previo a latoractoma.

Nivel de evidencia 2, recomendacin C.


Evaluacin de los ganglios mediastinales (N)

Mtodos no invasivos. Cuando existen conglo-merados mediastinales voluminosos por TAC esevidente la infiltracin tumoral de estos gangliosy no se requieren ms estudios de imagen. Porotro lado, cuando los ganglios no son obvios, seconsidera que por s sola la TAC puede estadificarcorrectamente slo a 32% de los pacientes. Tieneuna sensibilidad de 60% y especificidad de 77%cuando los ganglios tienen un dimetro 1 cm,con una probabilidad de metstasis que vara de30 hasta 60%; pero su certeza cae significativa-mente cuando los ganglios son menores a ese ta-mao y en los cuales la probabilidad demetstasis es an cercana a 20%.103

Dadas las limitaciones de la TAC para evaluarlos ganglios mediastinales, se recomienda el estu-dio invasivo de los ganglios que por TAC sean 1 cm.16,83 La RMN no aporta mayores datosque los que se obtienen por la TAC, por lo que nose recomienda su uso para la evaluacin de losganglios mediastinales.99

Dado que el criterio morfolgico del tamaopara caracterizar los ganglios mediastinalestiene limitaciones importantes, el empleo delPET-CT ha demostrado ser superior a la TACen la evaluacin ganglionar y se ha constitui-do como el estudio no invasivo de eleccinpara la estadificacin del cncer pulmonar, yaque por s solo puede estadificar de manera co-rrecta a 80% de los pacientes y ha disminuidohasta en 40% las toracotomas innecesariaspor hallazgo transoperatorio de enfermedadmediastinal.103

El PET-CT, menos dependiente del tamao, tie-ne una sensibilidad de 85% y una especificidadde 92%.104 Es importante tomar en cuenta queeste estudio es ms sensible (cercano a 100%),pero menos especfico (78%) cuando los gangliosestn aumentados de tamao; y es menos sensi-ble (82%) y ms especfico (93%) con ganglios detamao normal.105 De ah que su principal utili-dad es su valor predictivo negativo (VPN) supe-rior a 90%, mientras que el valor predictivopositivo (VPP) permanece relativamente bajo(70%), principalmente por los falsos positivosrelacionados, sobre todo, con alteraciones infla-matorias.103-105

Finalmente, es importante enfatizar que todoganglio > 1 cm por TAC, o bien, que por PET-CTsea sospechoso de infiltracin, debe ser sometidoa estudio patolgico por mtodos invasivos.97

Recomendaciones

La TAC tiene una baja sensibilidad y especificidadpara la deteccin de enfermedad ganglionar medias-tinal. Se consideran sospechosos todos los ganglios 1 cm y deben ser sometidos a estudio patolgico pormtodos invasivos, previo a cualquier decisin tera-putica. Cuando existe enfermedad mediastinalvoluminosa por TAC, no se requieren estudiosadicionales.


La RMN no aporta mayores datos que la TACpara la evaluacin de los ganglios mediastinales, porlo que no est indicada para tal fin.


El PET-CT es el mtodo no invasivo ideal para laevaluacin de los ganglios mediastinales y se conside-ra de eleccin en los centros donde se cuente con elrecurso. Tiene un alto VPN, aunque su VPP es bajo,por lo que todo ganglio considerado sospechoso poreste mtodo debe ser sometido a estudio patolgicopor mtodos invasivos, independientemente del tama-o y previo a cualquier decisin teraputica.


Mtodos invasivos. La mediastinoscopia es elmtodo ptimo para confirmar la presenciade enfermedad ganglionar. Tiene una sensibili-dad de 95% y especificidad de 100%; accede a lasestaciones 2R, 2L, 4R, 4L y 7,106 aunque se en-cuentra limitada para acceder a las estaciones 5 y6, as como a las estaciones 8 y 9. Tiene una mor-bilidad de 1.5% y mortalidad de 0.4%.Para obtener los mejores resultados se recomien-da realizar biopsia de al menos cinco estaciones yobtener al menos un ganglio por estacin.107 Estindicada cuando los ganglios por TAC son 1 cmo cuando el PET-CT resulta positivo en gangliosmediastinales. Asimismo, es menester sealarque las probabilidades de metstasis gangliona-res en tumores T2, T3 y en aqullos de localiza-cin central, son mayores a 30% aun cuandolos estudios de imagen sean normales, por loque tambin en estos casos se encuentra in-dicada.107,108

En el caso de tumores del lbulo superior izquier-do es indispensable la evaluacin de las estacio-nes 5 y 6. Se puede acceder a estos gangliosmediante una mediastinotoma de Chamberlain opor VATS; esta ltima modalidad puede accederadems a los ganglios 2R, 4R, 7, 8, 9 y 10 con


una sensibilidad de 90% y una especificidad de100%, aunque su principal limitacin es que sloaccede a un solo lado del mediastino.109 Estasmodalidades tienen las mismas indicaciones quela mediastinoscopia.En aos recientes, el uso de ultrasonido endo-bronquial (EBUS) y ultrasonido endoscpico(EUS) ha ganado aceptacin como una alternati-va a la mediastinoscopia en casos seleccionados.El uso combinado de estos estudios permite unaevaluacin mediastinal completa, pues el EBUSaccede a las estaciones 2R, 2L, 4R, 4L, 5, 6, 7 y10, mientras que el EUS accede a las estaciones5, 7, 8 y 9. En manos expertas alcanza una sensi-bilidad de 84% y una especificidad de 99%.108,109

Es un mtodo muy promisorio, sobre todo enpacientes que pueden ser susceptibles detratamiento de induccin con quimioterapia oquimiorradioterapia, lo cual permite una reesta-dificacin en un mediastino virgen, disminuye lascomplicaciones y aumenta la certeza diagnstica(sensibilidad de 29 a 60% en casos de remediasti-noscopia). En la actualidad no debe considerarsecomo estndar, adems de que en Mxico existenpocos centros que cuentan con el recurso.Es importante recalcar que todo resultado negativodeber corroborarse mediante mediastinoscopiao VATS.83

Recomendaciones

La mediastinoscopia es el mtodo ptimo para laevaluacin patolgica del mediastino. Se requierela biopsia de al menos cinco estaciones y obtener almenos un ganglio por estacin. Est indicada enpacientes con ganglios 1 cm por TAC y gangliospositivos por PET-CT. Tambin est indicada en tu-mores T2 y T3, as como tumores centrales (inde-pendientemente de su tamao) an con estudios deimagen normales en mediastino.


Cuando se requiere evaluar las estaciones 5 y 6 sepuede optar por una mediastinotoma de Chamber-lain o por la VATS; esta ltima adems puede acce-der a los ganglios 8, 9 y 10 y tiene mejor certeza quela primera.


El uso combinado de EUS y EBUS permite unaevaluacin extensa del mediastino. En manos exper-tas tiene una certeza diagnstica similar a la me-diastinoscopia. Es una modalidad promisoria; sin

embargo, no se considera como un procedimiento es-tndar en este momento. En Mxico existe poca dis-ponibilidad de equipos. Todo hallazgo negativo poreste mtodo debe corroborarse por mediastinoscopiao VATS.


Evaluacin de las metstasis (M)

Mtodos no invasivos. Muchos pacientes conenfermedad aparentemente localizada por estu-dios de imagen convencionales, tendrn metsta-sis a distancia. La inclusin del PET CT en laetapificacin del CPCNP ha permitido identificarmetstasis no sospechadas hasta en 28% de lospacientes.100,101 Con ello, disminuyen los procedi-mientos quirrgicos no necesarios.Cuando no se cuenta con PET-CT se recomienda in-vestigar la presencia de metstasis en pacientes asin-tomticos a partir de la etapa clnica II, mediante ungammagrama seo y una RMN de sistema nerviosocentral; y en todos los pacientes sintomticos, inde-pendientemente de la etapa clnica.87-89

Mtodos invasivos. Ya se ha comentado que enel caso de los derrames pleurales la TAC, y aun elPET-CT, tienen un desempeo pobre para identi-ficar implantes pleurales incipientes.110 La sensi-bilidad de la citologa del lquido pleural es de60%, pero es importante sealar que no todos losderrames en cncer de pulmn son malignos,pues pueden ser el resultado de atelectasia u obs-truccin linftica.111 Por supuesto, determinar siel derrame pleural es maligno o no tiene implica-ciones pronsticas y de tratamiento muy impor-tantes para el paciente. La mejor tcnica parallevarlo a cabo es la VATS porque permite unavisualizacin directa de la pleura y la toma debiopsias con una certeza prcticamente de 100%,adems de que en el caso de identificar carcino-matosis permite la realizacin de pleurodesisqumica con fines paliativos. De modo que siempreque sea posible es deseable su evaluacin por estemtodo.110-112

Cuando existe enfermedad metastsica evidente ydiseminada, no se requieren estudios adicionalespara confirmarla. Sin embargo, en los casos conlesiones metastsicas nicas detectadas por estu-dios de imagen (aun por PET-CT), o cuando seidentifica un ndulo pulmonar contralateral, esindispensable corroborar su origen mediante es-tudio patolgico o citolgico para no negarle laoportunidad de tratamiento potencialmente cura-tivo al paciente.87,88


Recomendaciones

El PET CT es el estudio de eleccin para identifi-car enfermedad metastsica oculta en pacientes conCPCNP en los centros que cuenten con el recurso.Si no se tiene acceso al PET-CT, entonces se debe in-vestigar la presencia de metstasis en pacientes asin-tomticos a partir de la etapa clnica II, mediante ungammagrama seo y una RMN de sistema nerviosocentral; y en todos los pacientes sintomticos, inde-pendientemente de la etapa clnica.


Diagnosticar si un derrame pleural es maligno ono es determinante para el tratamiento y pronsticodel paciente. Los estudios de imagen y la citologatienen baja certeza diagnstica. La VATS con tomade biopsias pleurales es el mejor mtodo para su eva-luacin, con una certeza cercana a 100%, por lo quesiempre que sea posible se recomienda su aplicacinen estos casos.


Cuando existe enfermedad metastsica disemina-da por estudios de imagen no es necesaria su confir-macin por mtodos invasivos. Sin embargo, cuandose detecta una lesin metastsica nica es indispen-sable corroborar su origen mediante estudio patol-gico o citolgico para no negarle la oportunidad detratamiento potencialmente curativo al paciente.


PATOLOGA Y ALTERACIONESMOLECULARES DEL CNCER DE

PULMN DE CLULAS NO PEQUEAS(CPCNP)

La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) cla-sific al CPCNP de la siguiente manera (2004):113

Carcinoma epidermoide (clulas escamosas) convariantes de clulas claras, papilar, basaloide.

Adenocarcinoma con las variantes; slido conmucina, clulas claras, papilar, bronquioloalveo-lar (mucinoso y no mucinoso).

Clulas grandes con las variantes neuroendocri-no, basaloide, clulas claras, tipo linfoepiteliomay rabdoide.114-116 El nivel de evidencia de esta cla-sificacin se deriva de la National ComprehensiveCancer Network (2012), lo mismo que el resto delos niveles de evidencia enunciados en el docu-mento.116,117

Nivel de evidencia 2.

El diagnstico del carcinoma pulmonar tiene limi-taciones que dependen del espcimen, en particularen citologas y biopsias pequeas (broncoscpicas opor puncin).115,118 Los autores de este documentoadvierten sobre la importancia de diferenciar demanera precisa el adenocarcinoma tipo bronquio-loalveolar del carcinoma bronquioloalveolar, paraevitar confusiones.113,115

En las recomendaciones para el manejo y la con-servacin del espcimen de biopsias broncoscpicasde pulmn y de piezas quirrgicas, se contemplaque, idealmente, se debe contar con 6 fragmentosde tejido. El nmero de biopsias puede reducirse porproblemas tcnicos. Se advierte que en especmenesde piezas quirrgicas el tumor deber medirse, pos-teriormente se debe fijar en formaldehido amortigua-do al 10%, de 6 a 24 h.

Diagnstico histopatolgico

El diagnstico de carcinoma epidermoide se basaen la presencia de queratinizacin individual, perlascrneas o puentes intercelulares,115 mientras que elde adenocarcinoma se basa en la presencia de forma-ciones glandulares o de moco por H y E.

En ausencia de cualquiera de estos componentesse recomienda realizar un panel de inmunohistoqu-mica para clasificar la neoplasia115,116 (Figura 4).

Diagnstico citolgico

Las recomendaciones para la conservacin demuestras citolgicas sugieren que las muestras pro-venientes de una expectoracin profunda y de lava-do bronquial debern mantenerse en carbowax por24 h. La muestra se considerar adecuada si contie-ne clulas bronquiales y macrfagos alveolares. Lasmuestras de cepillado bronquial y biopsias trans-bronquiales por aspiracin en laminillas deben su-mergirse en alcohol al 56%.119,120 La citologaseriada de expectoracin permite realizar el diagns-tico de cncer pulmonar. Con este mtodo se puedendiagnosticar carcinomas epidermoide y, ocasional-mente, los de clulas pequeas.119,121,122

El cepillado bronquial permite diagnosticar elcncer pulmonar sin especificar la variedad histol-gica.114,117 El espcimen citolgico tiene desventajasde cantidad y calidad en el diagnstico diferencial delesiones pulmonares, por lo que la recomendacin esslo para el diagnstico de malignidad.119,122 En casode derrame pleural se debe enviar muestra de lquidopleural para la bsqueda exhaustiva de clulasneoplsicas (T4).116 La biopsia por aspiracin de tu-


mores pulmonares perifricos y torcicos con agujacortante (Tru-cut) es una buena metodologa para laobtencin de material de diagnstico y para estudiosespeciales.119,120 En la actualidad, el uso de inmuno-histoqumica como apoyo para tratamiento conblanco teraputico es limitado; sin embargo, la ob-tencin de anticuerpos que detecten cambios confor-macionales y secuenciales en las molculas blancopermitir su uso en la prctica clnica a futuro.

Recomendaciones parala deteccin de un perfil mutacional

En cuanto al tipo de muestra, el tejido incluido enparafina debe tener un mnimo de celularidad tumoralde 80% con dimensiones aproximadas de 5 mm,115 locual debe ser confirmado morfolgicamente por el pa-tlogo. El material debe transportarse y almacenarsea temperatura ambiente (24-30 C). Para la deteccinde mutaciones en EGFR y KRAS, se recomienda reali-zar cuatro cortes de 15 micras y para el anlisis deFISH para ALK, dos cortes de 4 micras. Para deter-minar la expresin del gen ERCC1 son necesarios doscortes de 15 micras. Una vez cortado el material, elprocesamiento de la muestra no deber exceder dosmeses. Despus de extraerse, las muestras de ADNdeben ser almacenadas a -20 oC.

Reporte histopatolgicodel carcinoma de pulmn

El reporte histopatolgico de CPCNP deber incluirel tipo histolgico segn la clasificacin de la OMS(2004).113,120 Sin embargo, esta clasificacin no est di-

seada para el diagnstico en biopsias pequeas. Unacercamiento ms pragmtico para el diagnstico de al-gunos adenocarcinomas puede establecerse en estos es-pecmenes, pero la interpretacin debe realizarse concautela. En los casos de carcinomas bronquioloalveola-res, el diagnstico deber hacerse en la pieza quirrgicadel lbulo pulmonar o pneumonectoma completa.115, 116

Nivel de evidencia 2A.

El reporte debe incluir: tipo de espcimen, procedi-miento de obtencin de la muestra, integridad del esp-cimen, tamao tumoral, tipo y grado histolgico,localizacin del tumor (lateralidad, perifrico o cen-tral) y sitio del primario, as como distinguir las me-tstasis intrapulmonares de la multifocalidad,invasin linfovascular, extensin a mediastino y para-torcica, mrgenes quirrgicos e infiltracin a pleura.

Todo ello debe realizarse mediante el uso de tin-cin de fibras elsticas, segn la clasificacin actualdel TNM, en la que el estadio patolgico cambia deT2 a M1 si la elstica externa se encuentra invadi-da.113,116,117 Asimismo, se reportarn las lesionesprecursoras para carcinoma epidermoide y adeno-carcinoma, su localizacin en relacin con el tumorprimario y el uso de tcnicas auxiliares en el diag-nstico morfolgico.123,124


Importancia del diagnstico diferencial(carcinoma epidermoide, carcinoma de

clulas grandes, adenocarcinoma)

Es importante realizar un buen diagnstico di-ferencial del carcinoma epidermoide vs. carcinoma

g u .Figura 4. Modelo paradiagnstico de carcinoma de pulmn de clulas no pequeas. Segundo Consenso Nacional de Cncer de Pulmn, 2011. Reali-zada por los autores del documento. *SPE: sin patrn especfico.

Adenocarcinoma Carcinoma poco Carcinomadiferenciado epidermoide

Formaciones glandulares. Marcado pleomorfismo. Puentes intercelulares.Citoplasma vacuolado. No queratinizacin. Necrosis.Nuclolo prominente. No formaciones glandulares. Queratinizacin.Presencia de mucina. Grupos no cohesivos. Citoplasma denso.

Nidos slidos.

Adenocarcinoma. TTF-1, CK7, P63, CK 5/6. Carcinoma epidermoide.TTF-1 y CK7: positivos. P63, CK 5/6: positivos.P63 y CK 5/6: negativos.

Carcinoma SPE.*P63, CK 5/6, TTF-1, CK7: negativos

negativo.


de clulas grandes vs. adenocarcinoma. Se ha de-mostrado que la clasificacin correcta tiene unpapel importante en el resultado del tratamiento,en especial en etapas clnicas tempranas, ya queexisten patrones histolgicos del adenocarcinomaque estn relacionados con el comportamientobiolgico. Se ha informado que los de menor po-tencial de agresividad son el bronquioloalveolar,el papilar y el acinar; y que los de mayor agresi-vidad son el micropapilar y el slido, o la mezclade ambos.125-7

En dcadas recientes se ha reducido la frecuenciade carcinoma epidermoide; sin embargo, se reco-mienda realizar inmunohistoqumica en carcinomaspobremente diferenciados para descartar carcinomasneuroendocrinos de clulas grandes. La seleccin deltratamiento personalizado para CPCNP se basa endeterminar la presencia o la ausencia de mutaciones,translocaciones y amplificaciones para estableceretapificacin, tratamiento y pronstico. Los pacien-tes con adenocarcinoma presentan una mayor fre-cuencia de metstasis cerebrales, mientras que lospacientes con carcinoma epidermoide cursan con unmayor involucro de los ganglios mediastinales.128

Ganglios linfticosen el cncer de pulmn

Los ganglios linfticos se informarn de acuerdocon el sitio anatmico de procedencia, el nmero deganglios afectados y la presencia de invasin extra-capsular (Cuadro 3).

La clasificacin del estadio N (ganglios linfti-cos) es importante para el pronstico y el trata-miento quirrgico y oncolgico. En la decisin deadministrar o no quimioterapia adyuvante, resul-ta esencial el conocimiento del estatus ganglionaren el paciente postoperado. La presencia de gan-glios hiliares o mediastinales es una indicacinpara el tratamiento con quimioterapia y/o radio-terapia.130,131


En caso de neumonectoma, el mnimo de gangliosrequerido para una buena etapificacin es de 15, in-cluyendo los ganglios obtenidos en la diseccin me-diastinal.132,133


El valor pronstico y teraputico de las microme-tstasis en ganglio centinela (en el cncer de pulmn)es poco prctico debido a su complejidad, y quedacircunscrito a la investigacin. En la actualidad no

existe suficiente informacin y validacin clnica parasu uso, de modo que no se recomienda.118,134

Nivel de evidencia 2B.

Diagnstico diferencialde adenocarcinomas y mesoteliomas

El diagnstico de mesotelioma es producto deuna correlacin clnico-patolgica. Su forma de pre-sentacin clnica consiste en engrosamiento difusode la pleura y derrame pleural; sin embargo, losadenocarcinomas metastsicos o primarios con ex-tensin a la pleura pueden presentarse tambin deesta forma, por lo que el diagnstico diferencial esimportante.135 El mesotelioma es un tumor pleuralque a menudo se presenta con patrn bifsico y conmucinas cidas positivas (cido hialurnico). Eldiagnstico se realiza mediante inmunohistoqumi-ca131,136 (Cuadro 4).

Al menos dos marcadores deben ser positivos. Lasensibilidad y especificidad para el diagnsticocomprenden de 70 a 91% para estos marcado-res.136,138,139

En los casos que no es posible establecer el diag-nstico diferencial por inmunohistoqumica, puedeestablecerse el diagnstico de mesotelioma en el es-tudio ultraestructural, por la presencia de microve-llosidades y abundantes microfilamentos.132,140


u . u . Cuadro 3. Cuadro 3. Requerimientos para el informe de patologa de las reseccio-nes quirrgicas.

Tipo de espcimen. Procedimiento de obtencin. Integridad del espcimen. Lateralidad. Sitio del tumor. Tamao del tumor. Focalidad. Tipo histolgico. Grado histolgico. Invasin a pleura visceral. Extensin del tumor. Estado de los mrgenes de reseccin. Efectos de tratamientos previos. Invasin linfovascular. Nmero de ganglios analizados. Nmero de ganglios con metstasis. Extensin extracapsular en ganglios positivos. Localizacin de los ganglios positivos. Teransticos realizados principalmente: EGFR, KRAS y ELM4-ALK. Etapificacin morfolgica de la pieza (pTNM). Otros hallazgos.

Adaptada de Colby 1994.129


En caso de lesiones sospechosas de mesotelioma,se debe enviar una muestra en fresco para fijacininmediata en glutaraldehdo. Es importante distin-guir entre carcinoma metastsico y cncer primariode pulmn. El carcinoma metastsico es la neoplasiams frecuente de pulmn. El diagnstico diferencialincluye la interpretacin clnico-patolgica, el estu-dio morfolgico e inmunohistoqumica. En el cuadro4 se ilustra el enfoque mediante el uso de anticuer-pos para su diagnstico diferencial.114,115,120


Determinacin de marcadoresmoleculares aplicados a la terapia

La seleccin del tratamiento molecular para adeno-carcinomas se basa en la determinacin de la presen-cia o ausencia de mutaciones, principalmente en eldominio de cinasa de tirosina del receptor de factor decrecimiento epidrmico (EGFR) ALK, as como en loscodones 12 y 13 del gen de KRAS (Figura 5).

En cuanto al tipo de tecnologas aprobadas parala determinacin de mutaciones en EGFR y KRAS, elsistema DxS (Therascreen, QUIAGEN-Alemania) esel adecuado y combina dos tecnologas (ARMS ySCORPIONS) para detectar mutaciones en reac-ciones de PCR en tiempo real.141-143

Deteccin de mutaciones delgen EGFR, nivel de evidencia 1A

El receptor del factor de crecimiento epidrmico(EGFR, por epidermal growth factor receptor) perte-nece a una familia de cuatro receptores localizadosen la superficie celular que tienen actividad de cina-sa de tirosina (TK), a saber:129,144

ErbB1 (EGFR, HER1). ErbB2 (HER2/neu). ErbB3 (HER3). ErbB4 (HER4).

Las mutaciones en EGFR se identifican en 51%de los pacientes no fumadores, y slo en 10% delos fumadores. El EGFR se sobreexpresa en 50%de los cnceres pulmonares. Las mutaciones enlos exones 18, 19, 20 y 21 del gen corresponden aldominio de cinasa de tirosina y se relacionan conuna mejor respuesta al tratamiento con inhibido-res de cinasa de tirosina del EGFR, sobre todo lasdeleciones del exn 19 y la mutacin puntualL858R del exn 21; mientras que la mutacinT790M del exn 20 es reportada de resistencia adichos inhibidores.145,146 La determinacin de es-tas alteraciones genticas es adecuada y recomen-dable para la seleccin de pacientes candidatospara terapia molecular, con un pronstico signifi-cativamente mejor.131,147-152

A pesar de esto, en Mxico son pocos los cen-tros que realizan la genotipificacin de los pa-cientes.153 La frecuencia de mutaciones en EGFRse ha reportado en diferentes poblaciones, princi-palmente en poblacin asitica (40%), en compa-racin con la caucsica (13%). Los datosregistrados en Latinoamrica ubican una fre-cuencia de mutaciones entre estas dos poblacio-nes (31.2%).154 Las caractersticas clnicas que seasocian a la presencia de estas mutaciones sonhistologa de adenocarcinoma, mujeres no fuma-doras y con historia de exposicin al humo delea.154 En el cuadro 5 se muestra el perfil de mu-taciones requeridas a evaluar para el anlisis delEGFR.155

u u Cuadro 4.Cuadro 4. Adenocarcinoma primario pulmonar vs. metstasis, marcadores de inmunohistoqumica.

CK 7 CK20 ACE TTF-1 Marcadores especficos

Adenocarcinoma de pulmn P N P P Napsin A, factor surfactante.Mesotelioma P N N N WT-1, CK5/6, calretinina, podopalina, HBME-1.Cncer de mama P N N N Mamoglobina, GCDFP-15, RE.Cncer de colon N P P N CDX2, Villina.Cncer de tubo digestivo alto P P P N CDX2, MUC5.Carcinoma de prstata N N N N Antgeno prosttico especfico.Linfoma (clulas grandes) N N N N CD45, CD43.Carcinoma de vejiga P P N N Uroplaquina, PAX2.Carcinoma de ovario P N N N WT-1.Melanoma N N N N HMB-45, Melan A, S100.Carcinoma de clulas renales N N N N CD10, CCR, vimentina.Carcinoma de tiroides P N N P Tiroglobulina.

Adaptado de Girard 2009.137 Realizada por los autores del documento.


g a 5 Figura 5. Panel de inmunohistoqumica. Realizada por los autores del documento. *Sospecha clnica.

Deteccin demutaciones del gen KRAS

Las protenas de la familia Ras (H-ras, N-ras y K-ras) se localizan en la regin intracelular de la mem-brana plasmtica, poseen actividad de GTPasa ydesempean un papel clave en la va de transduccinde seales de EGFR. Se han detectado mutacionesactivas en el gen de KRAS en el cncer de pulmn;ms de 90% de ellas se presenta en el codn 12 del

gen; y se reportan con mayor frecuencia en tumoresde pacientes fumadores. Dichas mutaciones son rec-procamente excluyentes de las mutaciones de EGFR,aparecen casi exclusivamente en los adenocarcino-mas, y nunca en tumores de clulas pequeas. Seasocian a la resistencia de los inhibidores de cinasade tirosina y a una pobre supervivencia.156 En elcuadro 6 se indica el perfil de mutaciones requeridasa evaluar para el anlisis de KRAS.


.u u .Cuadro 5.Cuadro 5. Perfil mutacional de EGFR, nivel de evidencia 1a.

Exn 18 Exn 19 Exn 20 Exn 21

G719C Del E746-A750 T790M L858RG719S Del E746_S752 > V D770_N771 (ins NPG) L861QG719A Del E746_A751 > A D770_N771 (ins SVQ)

Del E746_A751 D770_N771 (ins G) ~45%5% Del L747_A750 > P S768I

Del L747_E749Del L747_P753 > Q ~5%Del L747_P753 > S

Del L747_S752Del L747_T751 > P

Del L747_T751Del L752_I759

~45%

Adaptado de Bronte 2010.155

Biopsia.

No sos

Cancer de Pulmon

Documents

Transcript of Cancer de Pulmon