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Farmacocinética y farmacodinámica: dosificación racional y el curso temporal de la acción farmacológica Cualquier tratamiento pretende obtener el efecto terapéutico deseado con el mínimo de efectos adversos, por lo que, al elegir un medicamento, debe escogerse también la dosis adecuada. Esto es posible cuando se consideran los principios de la farmacocinética y la farmacodinámica. La farmacodinámica se vincula con la relación concentración-efecto de un medicamento. La f armacocinética tiene que ver con la relación dosis-concentració n del mismo. Los procesos farmacocinéticos de absorción, distribución y eliminación determinan qué tan rápido y por cuánto tiempo aparee el fármaco en su sitio de acción. Los conceptos farmacodinámicos de respuesta máxima y sensibilidad determinan la magnitud del efecto que puede obtenerse con una concentración particular. Farmacocinética La dosis estándar de un fármaco es adecuada únicamente para pacientes con una capacidad promedio para absorber, distribuir y eliminar el medicamento. Varios procesos fisiológicos (como el desarrollo de un lactante) y patológicos (como la insuficiencia renal) modifican parámetros farmacocinéticos específicos y exigen, por tanto, el ajuste de la dosis en pacientes individuales. Los parámetros farmacocinéticos básicos son la eliminación y el  volumen de distribución.  Volumen de distribución El  volumen de distribución (V d) corresponde al volumen aparentemente necesario para contener un fármaco a una concentración homogénea, partiendo de su concentración (C) en un compartimiento específico: = á  Este volumen puede definirse con respecto a la sangre, al plasma o al agua, según la concentración considerada en la ecuación (C = Cb, Cp o Cu  ). Los fármacos con volúmenes de distribución muy altos tienen concentraciones mucho más altas en los tejidos extravasculares que en el compartimiento vascular. Los fármacos que se conservan en el volumen vascular tienen un volumen de distribución mínimo, igual al componente sanguíneo en el que se distribuyen. Eliminación La eliminación o aclaramiento (CL) de un fármaco describe la eficiencia con la que éste es excretado o biotransformado, y se define como el volumen de sangre que se depura del fármaco por unidad de tiempo. Este parámetro predice la velocidad de depuración de un fármaco con respecto a su concentración. = ó  La eliminación puede definirse con respecto a la sangre (CLb  ), al plasma (CLp  ) o al agua (CLu  ), según la concentración que se mida. En la eliminación de un fármaco pueden estar implicados procesos que ocurren en los riñones, en el hígado o en otros órganos. La eliminación de un órgano particular es igual a la velocidad de eliminación en dicho órgano entre la concentración del fármaco presente en el mismo. = ó  

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Farmacocinética y farmacodinámica: dosificación racional y el cursotemporal de la acción farmacológica

Cualquier tratamiento pretende obtener el efecto terapéutico deseado con el mínimo de efectos adversos, por loque, al elegir un medicamento, debe escogerse también la dosis adecuada. Esto es posible cuando se consideran los

principios de la farmacocinética y la farmacodinámica.

La farmacodinámica se vincula con la relación concentración-efecto de un medicamento. La farmacocinética tieneque ver con la relación dosis-concentración del mismo. Los procesos farmacocinéticos de absorción, distribución yeliminación determinan qué tan rápido y por cuánto tiempo aparee el fármaco en su sitio de acción. Los conceptosfarmacodinámicos de respuesta máxima y sensibilidad determinan la magnitud del efecto que puede obtenerse conuna concentración particular.

Farmacocinética

La dosis estándar de un fármaco es adecuada únicamente para pacientes con una capacidad promedio paraabsorber, distribuir y eliminar el medicamento. Varios procesos fisiológicos (como el desarrollo de un lactante) y

patológicos (como la insuficiencia renal) modifican parámetros farmacocinéticos específicos y exigen, por tanto, elajuste de la dosis en pacientes individuales. Los parámetros farmacocinéticos básicos son la eliminación  y el volumen de distribución.

 Volumen de distribución

El  volumen de distribución (V d) corresponde al volumen aparentemente necesario para contener unfármaco a una concentración homogénea, partiendo de su concentración (C) en un compartimiento específico:

= á  

Este volumen puede definirse con respecto a la sangre, al plasma o al agua, según la concentraciónconsiderada en la ecuación (C = Cb, Cp  o Cu ). Los fármacos con volúmenes de distribución muy altos tienen

concentraciones mucho más altas en los tejidos extravasculares que en el compartimiento vascular. Los fármacosque se conservan en el volumen vascular tienen un volumen de distribución mínimo, igual al componente sanguíneoen el que se distribuyen.

Eliminación

La eliminación o aclaramiento (CL) de un fármaco describe la eficiencia con la que éste es excretado obiotransformado, y se define como el volumen de sangre que se depura del fármaco por unidad de tiempo. Esteparámetro predice la velocidad de depuración de un fármaco con respecto a su concentración.

= ó  

La eliminación puede definirse con respecto a la sangre (CLb ), al plasma (CLp ) o al agua (CLu ), según laconcentración que se mida.

En la eliminación de un fármaco pueden estar implicados procesos que ocurren en los riñones, en el hígadoo en otros órganos. La eliminación de un órgano particular es igual a la velocidad de eliminación en dicho órganoentre la concentración del fármaco presente en el mismo.

= ó  

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á = ó á  

= ó í  

La suma de estas eliminaciones equivale a la eliminación sistémica total.

é = + á + í 

Los principales sitios de depuración son los riñones y el hígado. La eliminación renal representa laeliminación, en la orina, del fármaco intacto. En el hígado, la eliminación ocurre mediante biotransformación delcompuesto original en uno o más metabolitos, mediante excreción del fármaco intacto hacia la bilis o medianteambos procesos.

La eliminación de la mayoría de los fármacos es constante en el rango de concentraciones observadas enla clínica. La velocidad de esta eliminación es, además, directamente proporcional a la concentración del compuesto.

ó = ×  

Este proceso, por tanto, sigue una cinética de primer orden y puede estimarse mediante el cálculo del áreabajo la curva (AUC) descrita por la concentración del fármaco en función del tiempo. La eliminación es igual a ladosis dividida entre el área bajo la curva.

=    

Eliminación limitada por la capacidad

La eliminación limitada por la capacidad (conocida también como eliminación saturable, dependientede la dosis, no lineal o de Michaelis-Menten) varía en función de la concentración del fármaco.

Cuando el flujo sanguíneo no limita la eliminación, la relación entre la velocidad de eliminación de unfármaco y la concentración del mismo está dada por la ecuación:

ó = á × +  

donde V máx es la máxima velocidad de eliminación y K m la concentración del fármaco a la cual se alcanzala mitad de esta velocidad. A concentraciones muy altas con respecto a K m, la velocidad de eliminación esprácticamente independiente de la concentración, por lo que la eliminación sigue una cinética de orden cero. Laeliminación no tiene importancia real para fármacos con eliminación limitada por la capacidad.

Eliminación dependiente del flujo

 Algunos fármacos son eliminados fácilmente sin importar cuál sea su concentración, por lo que suaclaramiento depende, más bien, de la cantidad de fármaco que llega a los órganos encargados de este proceso. Esteaporte depende, a su vez, del flujo sanguíneo que llega al órgano en cuestión. La velocidad de eliminación en estoscasos está dada por la diferencia entre la velocidad de presentación del medicamento al órgano encargado deeliminarlo, que es igual al producto del flujo sanguíneo (Q) por la concentración del medicamento en sangre arterial(C A ), y la velocidad con la que el fármaco sale del órgano, que equivale al producto de dicho flujo por laconcentración del medicamento en sangre venosa (C V  ).

ó = × ( − ) 

La eliminación del fármaco por parte del órgano en cuestión es igual a la velocidad de eliminación divididaentre la concentración del medicamento que llega a dicho órgano (C A ).

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ó = [ −

] = ×  

donde E es el índice de extracción del fármaco.

 Vida media

La  vida media ( ⁄ ) corresponde al tiempo necesario para reducir a la mitad la cantidad de fármacopresente en el cuerpo, considerando a éste como un solo compartimiento. El tiempo que permanece un compuestoen el cuerpo depende de su volumen de distribución y de su eliminación.

⁄ = 0.7×  

La vida media indica el tiempo necesario para alcanzar un estado de equilibrio, o disminuir a un estado deequilibrio, tras cambiar la velocidad de administración del medicamento El 50% de la concentración en estado deequilibrio se alcanza tras una vida media, el 75% después de dos vidas medias y más del 90% tras cuatro vidasmedias. El 50% del fármaco se elimina después de una vida media, el 75% tras dos vidas medias y más del 90%después de cuatro vidas medias.

Los procesos patológicos pueden afectar el volumen de distribución y la eliminación, modificando tambiénla vida media.

 Acumulación de fármacos

Cuando las dosis se repiten, los fármacos se acumulan hasta que dejan de administrarse. Si el intervalo deadministración es más corto que cuatro vidas medias, la acumulación será detectable.

La acumulación es inversamente proporcional a la fracción de la dosis perdida en cada intervalo deadministración. La fracción perdida es 1 menos la fracción restante inmediatamente antes de la siguiente dosis. Lafracción restante puede predecirse a partir del intervalo de administración y la vida media.

  ó = 1 ó ó   = 11 − ó  

Las concentraciones máximas después de dosis intermitentes son iguales a la concentración máximadespués de la primera dosis multiplicada por el factor de acumulación.

Biodisponibilidad

La biodisponibilidad corresponde a la fracción de la dosis que alcanza, intacta, la circulación sistémica.El área bajo la curva descrita por la concentración sanguínea de un fármaco graficada contra el tiempo representala biodisponibilidad de dicho medicamento. Un fármaco administrado por vía intravenosa tiene unabiodisponibilidad completa. La biodisponibilidad de un fármaco administrado por vía oral puede ser menor al 100%debido a una absorción incompleta o a la eliminación de primer paso.

Grado de absorción

Un fármaco administrado por vía oral puede no tener una biodisponibilidad completa debido,principalmente, a una insuficiente absorción intestinal. Los fármacos demasiado hidrofílicos o demasiado lipofílicospueden, también, absorberse de forma incompleta: un compuesto excesivamente hidrófilo no puede atravesar lamembrana lipídica; un compuesto demasiado lipófilo no es suficientemente soluble para transportarse en el medioacuoso. La actividad de la glucoproteína P (un transportador que bombea activamente sustancias hacia la luzintestinal) y del CYP3A4 (una enzima implicada en el metabolismo intestinal de los fármacos) también disminuye

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la absorción de los medicamentos. La inhibición de la glucoproteína P y el consumo de jugo de toronja (rico ensustancias que bloquean la acción de CYP3A4) se vinculan con una absorción significativamente mayor.

Eliminación de primer paso

 Tras su absorción en el intestino, un fármaco es transportado al hígado antes de llegar a la circulaciónsistémica. El hígado puede metabolizar el compuesto o excretarlo hacia la bilis. Ambos procesos constituyen la

eliminación de primer paso y reducen la biodisponibilidad de los fármacos. El efecto de la eliminación de primerpaso en la biodisponibilidad equivale al índice de extracción.

= [ −

] = á  

donde Q es el flujo sanguíneo hepático, generalmente igual a 90 L/h en una persona de 70 kg.

La biodisponibilidad sistémica de un fármaco (F) pude calcularse a partir del grado de absorción (f) y el índice de extracción (E).

= × (1 − ) 

 Velocidad de absorción

La velocidad de absorción depende del sitio de administración de un fármaco y de su formulación. Las velocidades de absorción y de administración pueden modificar la eficacia clínica de un medicamento.

La absorción sigue una cinética de orden cero cuando su velocidad es independiente de la concentracióndel fármaco en el intestino. En este caso, la absorción depende de la velocidad de vaciamiento gástrico o de laformulación del medicamento. Cuando todo el fármaco se disuelve en los líquidos gastrointestinales, su velocidadde absorción suele ser proporcional a su concentración gastrointestinal, es decir, sigue una cinética de primer orden.

Índice de extracción y efecto de primer paso

La eliminación sistémica no depende de la biodisponibilidad, aunque si puede modificar gravemente ésteparámetro. Una concentración sanguínea puede alcanzarse por vía oral si se emplean dosis más altas, aunque estotambién produciría mayores concentraciones de los metabolitos del fármaco.

La biodisponibilidad de los fármacos con índices de extracción elevados varía considerablemente entre laspersonas, debido principalmente a las diferencias en la función hepática y el flujo sanguíneo. La biodisponibilidadde los fármacos con índices de extracción reducidos suele no cambiar mucho ante estas diferencias.

 Vías de administración alternativas y el efecto de primer paso

Las diferentes vías de administración pueden, en distintas situaciones, resultar más convenientes, prolongarla duración de la absorción farmacológica o permitir que el fármaco evite el efecto de primer paso.

El metabolismo hepático puede evitarse principalmente con el empleo de tabletas sublinguales ypreparaciones transdérmicas. Las vías sublingual y transdérmica brindan acceso directo a las venas sistémicas, no a

los vasos portales. El empleo de supositorios también puede resultar útil. Alrededor del 50% de un fármacoabsorbido en la parte distal del recto se vierte directamente hacia la vena cava inferior, aunque el resto estransportado al hígado.

Los fármacos administrados por inhalación, si bien evitan el efecto de primer paso hepático, pueden serexcretados o metabolizados por los pulmones.

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Vías de administración, biodisponibilidad y características generales

Vía Biodisponibilidad (%) Características

Intravenosa (IV)  100 Produce un efecto más rápido

Intramuscular (IM)  75 a ≤100  Permite administrar grandes volúmenes; puede ser

dolorosa 

Subcutánea (SC)  75 a ≤100  Permite volúmenes menores que la IM; puede ser

dolorosa 

Oral (PO) 5 a <100 Es la más conveniente; el efecto de primer paso

puede ser significativo 

Rectal (PR)  30 a <100 El efecto de primer paso es menor que con la vía

oral 

Inhalación  5 a <100 Suele producir un efecto muy rápido

Transdérmica 80 a ≤100  La absorción es muy lenta; evita el efecto de primer

paso; la duración del efecto es prolongada 

Curso temporal del efecto farmacológico

Efectos inmediatos

La relación entre la concentración de un fármaco y sus efectos no suele ser lineal.

Cuando la concentración inicial de un fármaco es alta con respecto a su EC50, es posible administrarlo unasola vez al día, aun cuando su vida media sea corta. Incluso si la concentración plasmática del fármaco a las 24 horases mucho menor que su concentración máxima, aún representa un buen porcentaje de la EC50. Esto es sumamente

frecuente en fármacos que actúan sobre enzimas (como el enalapril, un inhibidor de la ACE.) o compiten por losreceptores (como el propanolol).

Cuando las concentraciones de un fármaco están en el intervalo de un cuarto y cuatro veces su EC 50, elcurso temporal del efecto está en función línea del tiempo; cada vida media se pierde el 13% del efecto. Conconcentraciones inferiores a la cuarta parte de la EC50, el efecto se torna casi directamente proporcional a laconcentración y el curso temporal del efecto sigue el descenso exponencial de la misma.

Efectos tardíos

Los efectos de la mayoría de los fármacos cambian de forma tardía con respecto a los cambios en laconcentración plasmática del compuesto. Este retraso puede reflejar el tiempo necesario para que el medicamentose distribuya a su sitio de acción.

Un retraso mayor de los efectos farmacológicos puede deberse al lento recambio lento de los elementosimplicados en la producción de los mismos.

Efectos acumulativos

Los efectos de algunos fármacos se deben principalmente a su acumulación en el organismo. Laacumulación es consecuencia de la incapacidad de metabolizar una dosis del medicamento antes de la siguiente. Latoxicidad de un medicamento puede ser mayor cuando éste se administra en infusión continua que cuando suadministración es intermitente. Aunque ambos esquemas de administración producen la misma concentración en

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estado de equilibrio, la administración intermitente produce concentraciones máximas mucho mayores, con lo quese saturan los mecanismos de captación y, por tanto, se reduce la acumulación del medicamento.

La estrategia de concentración deseada para diseñar un régimen deadministración racional

Un régimen de administración racional pretende conseguir una concentración ideal que produzca elefecto deseado. Al considerar los factores farmacocinéticos que determinan la relación dosis-concentración puedeindividualizarse el régimen de administración para alcanzar la concentración deseada.

Dosis de mantenimiento

Generalmente, la administración de un fármaco pretende únicamente mantener su concentración en estadode equilibrio, es decir su concentración estable. En estos casos, en cada dosis se administra únicamente la cantidadde fármaco necesaria para reponer la que se eliminó tras la dosis precedente. En estado de equilibrio, la velocidadde administración debe ser igual a la velocidad de eliminación.

ó = ó = ×  

Cuando se conoce la concentración ideal (TC), la eliminación determina la velocidad de administración. Siel fármaco se administra por una vía que produzca una biodisponibilidad menor al 100%, la velocidad deadministración debe modificarse. Para la administración oral:

ó = ó

 

Si se administran dosis intermitentes, la dosis de mantenimiento se calcula a partir de:

= ó ×

ó 

Dosis de impregnación

Cuando el tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio es considerable, es convenienteadministrar una dosis de impregnación que eleve rápidamente la concentración plasmática del fármaco hasta el niveldeseado. En teoría, sólo es necesario calcular la dosis de impregnación, no su velocidad de administración. La dosisde impregnación suficiente para alcanzar una concentración ideal está dada por la ecuación:

ó =   é

ó= ×  

Para la mayoría de los fármacos, la dosis de impregnación puede administrarse como dosis única por la víade administración elegida.

No en todos los casos puede ignorarse la fase de distribución, sobre todo al calcular la dosis de

impregnación. Si la velocidad de absorción es rápida con respecto a la distribución, la concentración plasmáticaalcanzada con una dosis de impregnación apropiada puede, al principio, ser mucho mayor a la deseada. De ser así,puede presentarse toxicidad grave, aunque ésta sea transitoria. Por tanto, aunque la dosis de impregnación seacorrecta, debe considerarse también la velocidad de administración para prevenir las concentraciones excesivas.Debido a esto, en la mayoría de los casos resulta prudente la administración lenta de un fármaco por vía intravenosa.

Cuando se administran dosis intermitentes, la dosis de impregnación necesaria para alcanzar laconcentración máxima en estado de equilibrio puede calcularse con la ecuación:

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ó =

×   ó 

 Vigilancia del tratamiento farmacológico: relación de farmacocinética yfarmacodinámica

 Variables farmacocinéticas

 Absorción

La cantidad de fármaco que entra al cuerpo depende del seguimiento que se dé al régimen prescrito y dela velocidad y magnitud de la transferencia desde el sitio de administración a la sangre.

Las dosis excesivas o deficientes con respecto a las prescritas generalmente se deben a un inadecuadoapego terapéutico. Cuando el cumplimiento con el tratamiento es adecuado, las concentraciones demasiado bajassuelen deberse a anomalías de la absorción intestinal.

Eliminación

Generalmente los daños importantes en la función de los riñones, el hígado o el corazón se reflejan en unaeliminación anormal. La eliminación farmacológica, por tanto, puede ser un indicador útil de las consecuenciasfuncionales de la insuficiencia cardiaca, renal o hepática, a menudo con una mayor precisión que las manifestacionesclínicas y otras pruebas de laboratorio.

Las hepatopatías, por ejemplo, disminuyen la eliminación y prolongan la vida media de muchos fármacos.

 Volumen de distribución

El volumen de distribución refleja un equilibrio entre la unión con los tejidos, que disminuye laconcentración plasmática y aumenta el volumen aparente, y la unión con proteínas plasmáticas, que aumenta laconcentración plasmática y disminuye el volumen aparente. Los cambios en la unión con los tejidos o con proteínasplasmáticas pueden modificar el volumen de distribución.

Con la edad hay una disminución relativa de la masa muscular, lo que repercute en un menor volumen dedistribución aparente. En los pacientes obesos, el volumen de distribución puede sobreestimarse si su cálculo partedel peso corporal paciente, esto debido a que los fármacos suelen no penetrar adecuadamente en el tejido adiposo.

La acumulación anormal de líquido eleva considerablemente el volumen de distribución de muchosfármacos hidrofílicos que suelen tener volúmenes de distribución reducidos.

 Vida media

La vida media de algunos fármacos incrementa con la edad. Este aumento se debe principalmente a unadisminución del volumen de distribución, no a una menor eliminación del compuesto.

 Variables farmacodinámicas

Efecto máximo

 Todos los fármacos tienen un efecto máximo (Emáx ). Este efecto se alcanza a una concentracióndeterminada y no puede superarse ni incrementando la concentración del medicamento.

La identificación del efecto máximo ayuda a evitar los incrementos infructuosos en la dosis, evitando asítambién el riesgo de toxicidad.

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Sensibilidad

 Algunos trastornos fisiológicos (como la hipercalemia) y el antagonismo farmacológico pueden disminuirla sensibilidad de los órganos a los medicamentos.

Otras condiciones fisiológicas o patológicas y algunas interacciones medicamentosas pueden, en cambio,incrementar la sensibilidad del cuerpo a diferentes fármacos. En estos casos, aun dosis bajas o moderadas producen

efectos exagerados.

Interpretación de las mediciones de la concentración farmacológica

Eliminación

La eliminación es el factor más importante para determinar las concentraciones farmacológicas. Los tresfactores que influyen en la eliminación son la dosis, el flujo sanguíneo orgánico y la función intrínseca del hígado olos riñones. No obstante, los cambios en la unión proteica pueden sugerir un inexistente cambio en la eliminación,aunque en realidad la depuración farmacológica no sea alterada. Los factores que modifican la unión proteicaincluyen los siguientes:

 

Concentración de albúmina. Fármacos como la fenitoína, los salicilatos y la disopiramida mantienen unalto porcentaje de unión con la albúmina. Las concentraciones de albúmina son bajas en muchaspatologías, lo que puede hacer descender la concentración total del fármaco.

  Concentración de glucoproteína ácida α1. La glucoproteína ácida α1 tiene sitios de unión para fármacoscomo la quinidina, la lidocaína y el propanolol. La concentración de esta proteína aumenta en trastornosinflamatorios agudos y puede modificar la concentración plasmática de algunos fármacos.

  Limitación de la capacidad de unión a proteínas . La unión de los fármacos a las proteínas plasmáticasestá limitada por un efecto de saturación. Cuando un fármaco tiene un bajo índice de extracción y su unióna las proteínas plasmáticas depende de su concentración, los aumentos en la velocidad de administraciónproducen variaciones significativas en la concentración libre del fármaco.

 Antecedentes de administración

Los antecedentes exactos de administración son indispensables para obtener el valor máximo de lamedición de la concentración de un fármaco. Si el antecedente de administración se desconoce o está incompleto,la medición de la concentración farmacológica pierde su valor predictivo.

Tiempo de muestreo para medir la concentración

La información sobre la velocidad y magnitud de la absorción farmacológica en un paciente particularsuele no ser clínicamente relevante. No obstante, la absorción ocurre generalmente en las dos horas siguientes a laadministración de la dosis y varía según el consumo de alimentos, la postura y la actividad física. Por lo tanto, laextracción de muestras sanguíneas, por ejemplo, debe realizarse aproximadamente dos horas después de una dosisoral, para garantizar así que la absorción se haya completado.

Cada fármaco tiene un ritmo de absorción característico que debe conocerse para tomar una muestrasanguínea con la mayor certeza de que el compuesto se haya absorbido completamente.

La eliminación puede calcularse fácilmente a partir de la velocidad de administración y la concentración enestado de equilibrio. La determinación de la concentración en estado de equilibrio requiere que las muestras seantomadas adecuadamente. Una vez alcanzado el estado de equilibrio, después de al menos tres vidas medias deadministración constante, una muestra obtenida cerca del punto intermedio entre una dosis y otra sueleproporcionar, aproximadamente, la concentración en estado de equilibrio.

Cálculo inicial del volumen de distribución y de la eliminación

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 Volumen de distribución

El volumen de distribución para un paciente particular suele calcularse con base en su peso corporal. Enlos pacientes obesos, para los fármacos que no penetran fácilmente la grasa, los cálculos deben basarse en la masamagra (FFM), determinada con las fórmulas:

∶ () = 37.99×

× 35.98× +  

ℎ ∶ () = 42.92× × 30.93× +  

donde WT es el peso en kilogramos y HTM la talla en metros.

Los pacientes con edema, ascitis o derrames pleurales poseen un volumen de distribución mayor de loesperado según el peso para los antibióticos aminoglucósicos, como la gentamicina. En estos casos, el peso debecorregirse restando una estimación del peso del líquido acumulado al peso medido.

Eliminación

El cálculo de la eliminación de los compuestos eliminados por los riñones suele requerir un ajusteproporcional a la función renal. La función renal puede estimarse a partir de la depuración de creatinina, que secalcula con base en una única medición de creatinina sérica y en el ritmo de producción de creatinina esperado.

El ritmo de producción de creatinina en las mujeres es 85% del valor calculado, debido a su menor masamuscular por kilogramo y a que la masa muscular determina la producción de creatinina. El porcentaje de masamuscular disminuye con la edad, por lo que puede ser preciso considerar esta variable.

Para pacientes obesos, los cálculos deben contemplar la masa magra. Para pacientes con atrofia musculartambién debe hacerse una corrección a los cálculos.

Revisión de los cálculos individuales del volumen de distribución y la eliminación

Cuando las concentraciones farmacológica medidas difieren en más de 20% de los valores esperados,deben calcularse estimaciones revisadas de V d o CL. Si el cambio calculado es mayor al aumento de 100% o aldescenso del 50% en V d o CL, deben analizarse seriamente el momento de extracción de la muestra y el antecedentede administración.

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