Biotransformación farmacológica Las personas están expuestas diariamente a múltiples xenobióticos, sustancias que se absorben a través de los pulmones o la piel o que se ingieren en forma no intencional (como compuestos presentes en los alimentos) o deliberadamente. Aun cuando muchos de estos compuestos son inocuos, algunos producen diferentes efectos tras convertirse en metabolitos activos.

¿Por qué es necesaria la biotransformación farmacológica? Los efectos de muchos fármacos suelen terminar cuando estos son excretados por los riñones, aunque la

excreción renal depende de diversos factores que pueden, en determinadas circunstancias, modificar la duración de estos efectos. Las moléculas lipófilas, las que permanecen prácticamente sin ionizarse y las que se unen fuertemente a las proteínas plasmáticas suelen no ser excretadas por los riñones.

El metabolismo de los xenobióticos también puede modificar o poner fin a sus efectos. Los compuestos

lipófilos, por ejemplo, son generalmente convertidos en productos más polares y, por tanto, más fáciles de excretar. Los productos metabólicos suelen tener una menor actividad que los compuestos originales, e incluso

pueden ser inactivos. No obstante, algunos metabolitos pueden ser más activos o tóxicos que los compuestos de los que derivan.

La función de la biotransformación en la disposición farmacológica La mayoría de las biotransformaciones de un fármaco ocurren tras su absorción y antes de su eliminación.

Unas pocas transformaciones ocurren en la luz o en la pared intestinal. Todas estas reacciones pueden clasificarse como reacciones de fase I y reacciones de fase II.

Las reacciones de fase I suelen convertir al fármaco original en un metabolito más polar mediante la

introducción de un grupo funcional (–OH, –SH, –NH2). Estos metabolitos son generalmente inactivos, aunque algunos pueden ser más o menos inactivos que el compuesto original. Los metabolitos suficientemente polares se excretan fácilmente

Muchos productos de la fase I, sin embargo, reaccionan posteriormente con sustratos endógenos, como

los ácidos glucurónico, sulfúrico y acético, que se unen al grupo funcional recién incorporado para formar conjugados polares. Algunos fármacos, por otro lado, poseen desde el principio un grupo funcional capaz de formar un conjugado.

¿Dónde ocurre la biotransformación de los fármacos? Aunque todos los tejidos tienen cierta capacidad para metabolizar fármacos, el hígado es el protagonista

del metabolismo farmacológico. Otros tejidos considerablemente activos en este metabolismo son el tracto gastrointestinal, los pulmones, la piel, los riñones y el cerebro.

Tras ser administrados por vía oral, muchos fármacos son absorbidos íntegramente por el intestino

delgado y transportados hacia el hígado para ser metabolizados. No obstante, algunos fármacos administrados por la misma vía son principalmente metabolizados en el intestino. Por lo tanto, el metabolismo intestinal puede contribuir al efecto de primer paso. El deficiente metabolismo intestinal de algunos fármacos puede elevar significativamente sus concentraciones plasmáticas y producir interacciones medicamentosas clínicamente relevantes. Los microrganismos que viven en el intestino también pueden contribuir al metabolismo de los fármacos. Estos compuestos, además, pueden ser metabolizados por el ácido gástrico o por algunas enzimas digestivas.

Aunque algunas reacciones de biotransformación pueden ocurrir espontáneamente, casi todas son catalizadas por enzimas específicas. Estas enzimas se encuentran principalmente en el retículo endoplásmico, las mitocondrias, el citosol y los lisosomas.

Oxidasas de función mixta microsómicas y reacciones de fase I El metabolismo oxidativo de los fármacos ocurre en los microsomas lisos, vesículas relativamente ricas

en oxidasas de función mixta (MFO o monooxigenasas). La actividad de estas enzimas requiere un agente reductor (NADPH) y oxígeno molecular (O2). En una reacción típica se consume una molécula de oxígeno por cada molécula de sustrato, apareciendo un átomo de oxígeno en el producto y otro en una molécula de agua.

En este proceso de oxidación-reducción intervienen dos enzimas microsómicas clave: la reductasa del

citocromo P450-NADPH, que contiene FMN y FAD, y el citocromo P450 (P450 o CYP), una hemoproteína que actúa como oxidasa terminal. En la membrana microsómica existen, de hecho, múltiples isozimas de P450, y esta multiplicidad aumenta con la administración repetida o la exposición a sustancias exógenas. La abundancia de P450 en comparación con la reductasa contribuye a hacer de la reducción de P450 un paso limitante en la oxidación de los fármacos.

Las oxidaciones microsómicas de los fármacos requieren P450, reductasa de P450, NADPH y O2. Primero,

P450 oxidado (Fe3+) se combina con el fármaco para formar un complejo binario. El NADPH, posteriormente, dona un electrón a la reductasa de P450, que reduce el complejo oxidado P450-fármaco. Después, un segundo electrón del NADPH, a través de la misma reductasa de P450, reduce el oxígeno molecular para formar un complejo “oxigeno activado”-P450-fármaco. Este complejo, finalmente, transfiere el oxígeno activado al fármaco para formar el producto oxidado.

Si bien este complejo enzimático tiene una especificidad muy baja por sus sustratos y puede oxidar un gran

número de fármacos, las enzimas P450 son catalizadores muy lentos.

Enzimas hepáticas P450 humanas De las diferentes isoformas de P450 que existen en el hígado, las más importantes son CYP1A2, CYP2A6,

CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP231 y CYP3A4. Tan sólo CYP3A4 cataliza el metabolismo de más del 50% de los fármacos prescritos que se metabolizan en el hígado.

Inducción enzimática La administración repetida de algunos fármacos induce la expresión de P450 al acelerar su síntesis o reducir

su degradación. Esta inducción acelera el metabolismo del sustrato y suele disminuir los efectos del inductor y de otros fármacos administrados simultáneamente. No obstante, en el caso de los fármacos que se transforman en metabolitos reactivos, la inducción enzimática puede exacerbar su toxicidad.

Ciertas sustancias y contaminantes ambientales, como los hidrocarburos aromáticos presentes en el humo

del tabaco y de la carne al carbón, también pueden inducir las enzimas P450. Estas enzimas, además, pueden inducirse por la estabilización del sustrato, es decir, por la degradación disminuida del mismo.

Inhibición enzimática Algunos fármacos inhiben la actividad del citocromo P450. Los fármacos que contienen imidazol, como

el cetoconazol, se unen al hierro hemo de P450 y reducen el metabolismo de sustratos endógenos y otros medicamentos administrados simultáneamente. Los antibióticos macrólidos, como la eritromicina y sus derivados, son transformados en metabolitos que eliminan la actividad catalítica del hierro hemo de P450.

Otros sustratos inhiben a P450 al convertirse en intermediarios que pueden reaccionar con la apoproteína

de P450 o con su grupo hemo.

Reacciones de fase II Los fármacos y los metabolitos de fase I que poseen los grupos funcionales adecuados suelen reaccionar

con sustancias endógenas para producir conjugados farmacológicos, moléculas polares generalmente inactivas que se excretan fácilmente. La formación de estos conjugados implica intermediarios de alta energía y transferasas microsómicas o citosólicas específicas, principalmente transferasas de glucuronosilo de UDP (UGT), enzimas que catalizan el acoplamiento del UDP con un fármaco. Las sulfotransferasas humanas (SULT) catalizan la sulfatación de sustratos con 5’fosfosulfato de 3’fosfoadenosina (PAPS). Las transferasas citosólicas y microsómicas de glutatión (GSH y GST) también metabolizan fármacos y xenobióticos, además de leucotrienos y prostaglandinas, respectivamente. Las sustancias que poseen una amina aromática o una fracción hidrazina se conjugan con acetil-CoA por acción de las N-acetiltransferasas (NAT) citosólicas. Las metilaciones están catalizadas por las metiltransferasas (MT), que emplean S-adenosil-L-metiotina (SAMe). Los epóxidos generados por las oxidaciones catalizadas por P450 son hidrolizados por las hidrolasas de epóxido (EH).

Las reacciones de la fase II son relativamente más rápidas que las catalizadas por P450, por lo que aceleran

la biotransformación farmacológica. Aunque muchas reacciones de fase II desactivan completamente los fármacos, algunas conjugaciones

pueden formar especies reactivas.

Metabolismo de fármacos hacia productos tóxicos El metabolismo de fármacos y xenobióticos no siempre desintoxica y elimina estos compuestos. De hecho,

diversos compuestos son convertidos en intermediarios reactivos y tóxicos para varios órganos. Los efectos tóxicos de estos metabolitos pueden no ser relevantes cuando la exposición a los compuestos originales es mínima y los mecanismos de desintoxicación alternativos funcionan correctamente, y cuando hay disponibilidad ilimitada de los detoxificadores endógenos (GSH, ácido glucurónico, etc.). No obstante, cuando estos recursos se agotan el metabolismo farmacológico puede producir una toxicidad manifiesta o carcinogénesis.

Relevancia clínica del metabolismo farmacológico Las dosis y frecuencias de administración necesarias para alcanzar concentraciones terapéuticas eficaces

varían en distintos pacientes debido a diferencias en la distribución farmacológica y en las tasas de metabolismo y eliminación de los fármacos. Estas diferencias dependen de factores genéticos y variables como la edad, el sexo, la función hepática, los ritmos circadianos, el estado nutricional y otros factores ambientales como la presencia de inductores o inhibidores del metabolismo farmacológico.

Diferencias individuales Las diferencias individuales en la tasa metabólica dependen de la naturaleza del fármaco, por lo que, en

una misma población, las concentraciones plasmáticas de un fármaco podrían variar mucho y las de un fármaco diferente variar solo un poco.

Factores genéticos Los polimorfismos genéticos en la expresión de diversas enzimas de las fases I y II producen metabolismos

farmacológicos alterados, deficientes o exacerbados. Cuando estas diferencias genéticas producen un metabolismo ultrarrápido puede ser necesario utilizar dosis considerablemente más altas de algunos medicamentos para alcanzar sus concentraciones plasmáticas terapéuticas; no obstante, este metabolismo acelerado también puede convertir rápidamente algunos profármacos en fármacos activos, incrementando frecuentemente los efectos adversos de los mismos.

Los sujetos con metabolismo lento pueden acumular grandes concentraciones farmacológicas y tener,

por lo tanto, efectos considerablemente intensificados.

Estos polimorfismos genéticos suelen presentarse con mayor o menor frecuencia en distintas razas.

Factores dietéticos y ambientales La dieta y los factores ambientales también pueden modificar el metabolismo farmacológico. Los alimentos

asados al carbón y las verduras crucíferas, como la col y los nabos, inducen enzimas CYP, en tanto que el jugo de toronja inhibe el metabolismo por CYP3A4 de los fármacos administrados simultáneamente. Los fumadores, debido a la inducción enzimática, metabolizan algunos fármacos más rápidamente que los no fumadores.

Edad y sexo Los pacientes muy jóvenes o demasiado viejos son más susceptibles a los efectos farmacológicos que los

adultos jóvenes, debido probablemente a diferencias en la absorción, distribución y eliminación de los fármacos. Este metabolismo más lento puede deberse también a una menor actividad enzimática o a una menor disponibilidad de cofactores endógenos esenciales.

Las hormonas androgénicas también parecen modificar el metabolismo farmacológico. En especies de

laboratorio, al menos, los machos tienen un metabolismo mucho más rápido que las hembras o los machos jóvenes. El etanol, algunas benzodiacepinas y otros compuestos también parecen tener metabolismos diferentes en hombres y en mujeres.

Interacciones entre fármacos durante el metabolismo Debido a su lipofilia relativamente alta, muchos sustratos permanecen unidos a la membrana del retículo

endoplásmico, en donde pueden inducir a las enzimas microsómicas, principalmente después del uso repetido. Dependiendo de sus concentraciones residuales en el sitio activo de las enzimas, algunos fármacos pueden inhibir el metabolismo de otros compuestos administrados simultáneamente.

Varios hipnóticos-sedantes, antipsicóticos, anticonvulsivos e insecticidas actúan como inductores

enzimáticos. Muchos inductores pueden intensificar tanto el metabolismo de otros fármacos como el propio. Por esto, el uso continuo de algunos medicamentos produce un tipo de tolerancia que reduce progresivamente la eficacia terapéutica de los mismos.

Por otro lado, la administración simultánea de dos o más fármacos puede afectar la eliminación del

compuesto que se metabolice más lentamente, prolongando o potenciando sus efectos farmacológicos. La inhibición competitiva y la inactivación enzimática irreversible también pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de algunos compuestos, promoviendo los efectos tóxicos de los fármacos con índices terapéuticos estrechos.

El metabolismo de un fármaco también puede alterarse si un compuesto administrado simultáneamente

desactiva irreversiblemente una enzima común. Las furanocumarinas del jugo de toronja, por ejemplo, inactivan al CYP3A4 y, por tanto, reducen el metabolismo intestinal de primer paso dependiente de CYP3A4 e incrementan la biodisponibilidad de muchos fármacos.

Interacciones entre fármacos y compuestos endógenos Cuando dos fármacos compiten por los mismos sustratos endógenos para conjugarse en las reacciones de

fase II, el compuesto de reacción más rápida puede agorar dichos sustratos y afectar, por tanto, el metabolismo del compuesto de reacción más lenta. Esto puede potenciar los efectos, terapéuticos o tóxicos, del fármaco desplazado.

Enfermedades que afectan el metabolismo farmacológico Las hepatopatías, agudas o crónicas, alteran considerablemente el metabolismo hepático de diversos

fármacos. Estas enfermedades, dependiendo de su gravedad, afectan a muchas enzimas hepáticas implicadas en el metabolismo farmacológico, principalmente a las oxidasas microsómicas.

Aun cuando algunos fármacos se metabolizan con tal facilidad que incluso una disfunción hepática grave no prolonga sus efectos, las cardiopatías que limitan el flujo sanguíneo al hígado pueden disminuir la disposición de estos compuestos cuyo metabolismo está limitado por el flujo. Las neumopatías también pueden afectar el metabolismo farmacológico. Las intoxicaciones por metales pesados y la porfiria, al alterar la actividad enzimática o promover una síntesis defectuosa de enzimas, también disminuyen el metabolismo hepático de los fármacos.

Las disfunciones tiroideas también se relacionan con alteraciones en el metabolismo de algunos fármacos

y compuestos endógenos. El hipotiroidismo prolonga la vida media de diversos medicamentos, mientras que el hipertiroidismo tiene el efecto contrario.

Finalmente, los mediadores inflamatorios, las citocinas y el óxido nítrico liberados durante las infecciones

bacterianas o víricas, el cáncer o la inflamación, afectan el metabolismo farmacológico al desactivar enzimas P450 y promover su degradación.

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