Mutaciones cromosmicas: variacin en el nmero y ordenacin de los cromosomas

CONCEPTOS DEL CAPITUlO En la meiosis, el fallo de los cromosomas en separarse

adecuadamente conduce a la variacin en el contenido de cromosomas de los gametos, y posteriormente en los elescendientes que surgen ele tales gametos.

A menudo los vegetales toleran un contenido anormal ele informacin gentica, pero manifiestan fenotipos nicos. Tal variacin gentica ha sido un factor importante en la evolucin ele los vegetales.

En los animales, la informacin gentica tiene un delicado equilibrio, en donde la ganancia o prdida de

Gariotipado coloreado de cromosomas humanos utili:rando sondas que marcan diferencia/mente pintando.

un cromosoma, o de parte de un cromosoma, en un organismo diploide conduce a menudo a la letalidad o a un fenotipo anormal.

La reordenacin ele la informacin gentica en el genoma de un organismo diploide se puecle tolerar, pero puede afectar a la naturaleza de los gametos y ele los fenotipos de los organismos que surgen de dichos gametos.

Se sabe que los cromosomas tienen regiones susceptibles de romperse en condiciones concretas, ronocidas como sitios frgiles, que dan lugar a fenotipos anormales.

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214 Capitulo 8 Mutaciones cromosmicas: variacin en el nmero y ordenacin de los cromosomas

Hasta el momento, hemos subrayado de qu manera las mutaciones y los aleles resultantes afectan al fenotipo de un organismo y cmo pasan los caracteres de pa-dres a hijos de acuerdo con los principios mendelianos. En este capftulo estudiaremos la variacin fenotfpica que se produce como consecuencia de cambios que son mas importantes que la alteracin de genes concretos -modificaciones al nivel de los cromosomas.

Aunque la mayorfa de los miembros de las especies di-ploides tienen exactamente dos dotaciones haploides de cro-mosomas, se conocen muchos casos de variacin de este pa-trn. Las modificaciones incluyen cambios en el nmero total de cromosomas, la duplicacin o delecin de genes o de seg-mentos de un cromosoma y la reordenacin del material gen-tico dentro o entre cromosomas. En conjunto, tales cambios se denominan mutaciones cromosmica.s o aberraciones cro-mosmlcas, para distinguirlos de las mutaciones gnicas. Ya que, de acuerdo con las leyes mendelianas, el cromosoma es la unidad de transmisin gentica, las aberraciones cromosmi-cas se transmiten a los descendientes de una manera predeci-ble, dando lugar a muchos resultados genticos nicos.

Ya que el componente gentico de un organismo est equi-librado delicadamente, incluso peque'las alteraciones bien del contenido o de la localizacin de la informacin gentica den-tro del cromosoma puede dar lugar a alguna forma de varia-cin fenopica. Cambios muy sustanciales pueden ser letales, especialmente en animales. A lo largo del capftulo considera-remos muchos tipos de aberraciones cromosmicas, las con-secuencias fenotfpicas para el organismo que las posee y el impacto de la aberracin en los descendientes de los indivi-duos afectados. Tambin discutiremos el papel de las aberra-ci.ones cromosmicas en la evolucin.

Terminologa especfica que describe las variaciones en el nmero de cromosomas

La variacin en el nt1mero de cromosomas va desde la adicin o prdida de uno o ms cromosomas a la adicin de una o ms dotaciones haploides de cromosomas. Antes de embarcarnos en nuestra discusin, es til aclarar la terminologfa que describe tales cambios. En la situacin conocida como aneuploidfa, un organismo gana o pierde uno o ms cromosomas, pero no una dotacin completa. La prdida de un solo cromosoma en unge-noma diploide se llama nwnosoma. La ganancia de un cro-mosoma da lugar a la trisoma. Tales cambios contrastan con la situacin de euplolda, en donde estn presentes dotaciones haploides completas de cromosomas. Si hay mas de dos dota-ciones, el trmino que se aplica es poliplolda. Los organismos con tres dotaciones son concretamente trip/.oides; con cuatro do-taciones tetrap/.oides, y asf sucesivamente. La Thbla 8.1 pro-porciona un compendio organizado para poder seguirlo cuando

TABLA 8.1 T ERMNOLOG[A PARA LA VARIACN EN EL NO MERO DE CROMOSOMAS

T rmino

Aneuploidfas

Monosmfa Trisomfa Tetrasomfa, pentasomfa, etc.

Euploidfas Diploidfa Fbliploidfa Tploidfa Tetraploidfa, pentaploida, etc. Autopoliploidfa

Alopoliploidfa (Anfidiploidfa)

Explicacin

2n x cromosomas

2n -1 2n + 1 2n + 2, 2n + 3, etc. Mltiplos den 2n 3n,4n,5n, ... 3n 4n, Sn, etc. Mltiplos del

mismo genoma Mltiplos de

genomas distintos

discutamos cada uno de los tipos y subtipos de aneuploidfas y euploidfas.

La variacin en el nmero de cromosomas se origina por una no disyuncin

Cuando consideramos los casos de ganancia o prdida de cro-mosomas, es til examinar cmo se originan tales aberraciones. fur ejemplo, cmo aparecen los sndromes en donde el nmero de cromosomas sexuales en la especie humana est alterado? Como se recordar del Capftulo 7, a pesar de que en las clu-las somticas hay un mecanismo que inactiva a todos los cro-mosomas X menos uno, la ganancia (47 ,){XY) o la prdida (45,X) de un cromosoma sexual en genoma diploide altera el fenotipo normal, dando lugar a los sndromes de KHnelelter o de Thmer, respectivamente. (Vase la Figura 7. 7.) 1lun bin se sabe que hay mujeres que tienen cromosomas X extra (p.e. 47,XXX, 49,XXXX), y varones que tienen un cromosoma Y extra (47,XYY).

Tal variacin cromosmica se origina como un error alea-torio durante la produccin de gametos. Como se introdujo en el Capftulo 2, la no disyunci6n es el fallo de los cromosomas o de las cromtidas en separarse y desplazarse a los polos opuestos en la divisin. Cuando esto ocurre en la meiosis, se desbarata la distribucin normal de los cromosomas en los ga-metos. En la Figura 8.1 se muestran los resultados de una no disyuncin en las meiosis 1 y U para un cromosoma en un or-ganismo diploide. Como se puede ver, el cromosoma afectado puede dar lugar a gametos anormales con dos miembros o con ninguno. La fecundacin de estos con un gameto haploide nor-mal da lugar a zigotos con tres miembros (trisotna) o con slo

8.3 la monosomfa, o prdida de un solo cromosoma, puede tener graves efectos fenotfpicos 215

No disyuncin en la primera divisin

1 + + o

Primera divisin meltlca +

Disyuncin normal

1

+ (]) normal Segunda divisin Disyuncin ~ Disyuncin normal No disyuncin en la segunda divisin

1 meltlca t + t 1 + t

1

+ 00 CDCDCID O CD 1 ~u 1 ~n 1 1 1 ~ 1 CD 1 J ~ 1 1 ~ 1 Ul 1 1 1

Gameto Trismico Trismico Monosmico Monosmico Gameto Dismico Dismico Trismico Monosmico haploide haploide (norrnaQ (normaQ

FIGURA 8.1 No disyuncin durante la primera y segunda divisin meitica. En ambos casos, algunos de los gametos formados tienen bien dos miembros de algn cromosoma dado o carecen de dicho cromosoma. Despus de la fecundacin con un gameto haploide normal, se producen zigotos monosmicos, dismicos (normales} y trismicos.

uno (monosoma) de este cromosoma. La no disyuncin da lugar a una serie de situaciones aneuploides autosmicas en la especie humana y en otros organismos.

~~ef,~ &l el Problema 8.15 de la pgina 240 se considera a una

mujer con el sfndrome de Tumer que presenta hemofilia, romo su padre. Se le pregunta cual de los padres fue res-ponsable de la no disyuncin que dio lugar a su sfndrome.

Sugerencia: El padre que contribuyo con un gameto ron un cromosoma X experiment una meiosis normal.

La monosoma, o prdida de un solo cromosoma, puede tener graves efectos fenotpicos

Volvemos ahora a considerar la variacin en el ntnero de au-t>soma y a las consecuencias genticas de tal cambio. Los ejem-plos ms corrientes de aneuploida, cuando un organismo tiene un ntnero de cromosomas distinto del mliltiplo exacto de de-laciones baploides, son los casos en los que un nico cromosoma se aiiade o se pierde de la dotacin diploide normal. La prdida de un cromosoma da lugar a un complemento 2n- 1 y se llama monosoma.

Aunque la monosoma para los cromosomas X se da en la especie humana, como hemos visto en el sndrome de Thmer 45,X, normalmente no se tolera la monosoma para cualquiera de los autosomas en la especie humana o en los animales. En Drosophila, las moscas monosmicas para el diminuto cro-mosoma 4 -situacin que se denomina Haplo-IV- sobrevi-ven, pero se desarrollan mas lentamente, presentan una reduc-cin del tamai'lo corporal y tienen viabilidad reducida. El cromosoma 4 no tiene ms del 5 por ciento del genoma de DrosophiJa. La monosomfa para los grandes cromosomas 2 y 3 es aparentemente letal, ya que nunca se han recuperado tales moscas.

La incapacidad para sobrevivir de los individuos monos-micos en muchas especies animales es, a primera vista, com-pletamente desconcertante, ya que al menos bay una copia de cada gen en el homlogo restante. Una explicacin posible se refiere al desemnascaramiento de letales recesivos que son to-lerados en los heterozigotos que llevan los correspondientes ale-los silvestres. Si un organismo heterozigoto para un solo gen letal recesivo pierde el cromosoma homlogo que lleva el alelo normal (que evita la letalidad), el cromosoma desapareado dar lugar a la muerte del organismo. Otra explicacin posible es que la expresin de la informacin gentica en el desarrollo tem-prano est regulada cuidadosamente, de tal manera que se re-quiere un delicado equilibrio de los productos gnicos para asegurar el desarrollo normal. Mientras se cree que esto es asf en el desarrollo animal, tal requerimiento no parece ser tan exi-

216 Capitulo 8 Mutaciones cromosmicas: variacin en el nmero y ordenacin de los cromosomas

gente en el reino vegetal, en donde la aneuploida est tolerada. En el maz, en el tabaco, en la hierba del asno OeTUJthera y en el estramonio espinoso Datura, entre otras plantas, se ha ob-servado monosomfa para autosomas. No obstante, tales plan-tas monosmicas son casi siempre menos viables que las diploides de donde provienen. Ya que tanto los granos de polen como los vulos tienen que sufrir un amplio desarrollo despus de la meiosis, pero antes de participar en la fecundacin, son particularmente sensibles a la prdida de un cromosoma y ra-ramente son viables.

l\llonosoma parcial en la especie humana: el sndrome Cri-du-chat En la especie humana no se han documentado monosomfas autosmicas ms all del nacimiento. Es indudable que se conciben individuos con tales dotaciones cromosmicas, pero aparentemente no sobreviven al desarrollo embrionario y retal. Sin embargo, hay casos de supervivientes con monoso-n:as parciales, en donde se pierde solo parte de un cromo-soma. Estos casos tambin se denominan deleciones seg-mentales. Uno de los primeros casos fue publicado por Jerome LeJeune en 1963, cuando describi los sntomas clf-nicos del sndrome del cri-du-chaJ (

8.4 La trisomla implica la adicin de un cromosoma a un genoma diploide 217

en Drosophila como en las especie humana, tiene graves efec-tos y normalmente es letal durante el desarroUo.

Fn los vegetales, los individuos trismicos son viables, pero su fenotipo puede quedar alterado. Un ejemplo clsico es el del estramonio espinoso Datura, una planta conocida hace mucho por sus efectos narcticos, cuyo nlilero diploide es 24. Son posibles doce tipos diferentes de trisomas primarias, ha-bindose recuperado ejemplos de cada una. Cada trisoma al-tera el fenotipo de la cpsula del fruto lo suficiente como para producir un fenotipo t1nico (Figura 8.3). Al principio se crefa que el fenotipo de estas cpsulas estaban ocasionadas por mu-taciones en uno o mas genes.

Tipo silvestre Arrollada Satinada Encorvada Alargada (2n) (2n + Cl) (2n + C2) (2n + C3) (2n + C4)

Espinosa (2n+ CS)

Poinsetia (2n+ C9)

cardo (2n+ C6)

Espinaca (2n+ C10)

Microcrpica Reducida (2n+ C7) (2n+ C8)

Guante (2n+ C11)

Encina (2n+ C12)

FIGURA 8.3 Esquemas de los fenotipos de la cpsula de los frutos del estramonio espinoso Datura stramonium. En comparacin con el tipo silvestre, cada fenotipo es el resultado de la trisoma de 1 de los 12 cromosomas caractersticos del genoma haploide. la fotografa ilustra la misma planta.

Otro ejemplo se observa en el arroz ( Oryza saliva), que tiene un nWnero haploide de 12. Se hao aislado y estudiado cepas tri-smicas para cada cromosoma. Las plantas de 11 de las cepas se pueden distinguir entre si y respecto del tipo silvestre. Las trismicas para los cromosomas ms largos son las que mas se diferencian y crecen mas lentamente que el resto. Esto est de acuerdo con la creencia de que los cromosomas ms grandes causan un 1Dayor desequilibrio gentico que los pequeiios. Ade-ms, el ritmo de crecin1ieoto, la estructura de la hoja, el follaje, el taUo, la morfologa del grano y la altura de la planta varfa entre las distintas trisomas.

Tanto en vegetales como en animales, las trisomfas se pue-den detectar mediante observacin citolgica de la divisin meitica. Ya que hay tres copias de uno de los cromosomas, las configuraciones de apareamiento son normalmente irregulares. En una regin dada a lo largo del cromosolDa slo dos de los tres homlogos pueden establecer sioapsis, aunque regiones dife-rentes del trfo pueden estar apareadas. Cuando estn en sioap-sis tres copias de un cromosolDa, la configuracin se denomina trivalente, que puede situarse en el huso de tal manera que, en la aoafase, un miembro se desplace a un polo y los otros dos al opuesto (Figura 8.4). En algunos casos, en lugar de un trivaleote se puede encontrar un tivalente y un univalente (un cromosoma no emparejado) en la prin1era divisin meitica. Asf, la meiosis produce gametos con una composicin cromosmica de (n + 1), que puede perpetuar la situacin trismica.

El sndrome de Down La tinica trisoma autosmica de la especie humana de la que sobrevive un nlilero significativo de individuos ms all del afio despus del nacimiento fue descubierta por Langdoo Dowo en 1866. Se sabe ahora que el sfndrome es consecuencia de la trisoma del cromosolDa 21, un cromosolDa del grupo Ql (Fi-gura 8.5), y se llalDa sndrome de Down, o sin1plemeote tri-somfa del 21 (designado por 47,+21). Esta trisoma se encuentra aproximadamente en 1 de cada 800 nacidos vivos.

Trlvalente

Primera divisin meltica

Anafase 1

FIGURA 8.4 Representacin esquemtica de un posible emparejamiento en la meiosis 1 de tres copias de un cromosoma, formando una configuracin trivalente. Durante la anafase 1, dos cromosomas se desplazan hacia un polo y el otro cromosoma hacia el polo opuesto.

1 De acuerdo con el tamaflo y la siruacin del centrmero, los auto-somas de la especie humana se se clasifican en siete grupos: A(1-3), B(4-5), C(6-12), 0(13-15), E(16-18), F(19-20) y G(21-22).

218 Capitulo 8 Mutaciones cromosmicas: variacin en el nmero y ordenacin de los cromosomas

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i-< \-~"' )1' a-~ ,_"" -{ "'~ i ~ t ,. ~ E t;, ! 6 7 8 9 10 11 12

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...... ( - /'. ,i;, .. ,~: l-} / 21 19 20 22 X

FIGURA 8.5 Cariotipo y una fotografa de un nio con el sndrome de Down. En el cariotipo hay tres miembros del cromosoma 21 del grupo G, dando lugar a la constitucin 47,+21.

Tpico de otros sndromes, se pueden presentar muchas ca-ractersticas fenotpicas, pero cada uno de los individuos afec-tados expresa slo una serie de estas. En el caso del sndrome de Down bay de 12 a 14 de tales caractersticas, pero cada in-dividuo expresa, como promedio, de 6 a 8 de las mismas. No obstante, la apariencia externa de estos individuos es muy si-milar, por lo que tienen un notable parecido entre s. Esto se debe, es su mayor parte, a un pliegue epicntico2 prominente en la esquina de cada ojo y a una cara tpicamente acbatada y cabeza redondeada. Tambin son caractersticamente bajos. Tambin pueden tener lengua saburral y sobresaliente, que da lugar a que la boca permanezca parcialmente abierta; y manos anchas y cortas, con un patrn caracterstico de huellas dacti-lares y palmares. El desarrollo ffsico, psicomotory mental est retrasado y el tono muscular es caractersticamente bajo. Su es-peranza de vida es menor, aunque se conocen casos de super-vivencia por encima de los 50 ailos.

Los nillos afectados con el sndrome de Down son propen-sos a enfermedades respiratorias y a malformaciones cardacas y presentan una incidencia de leucemia aproximadamente unas 20 veces superior que la de la poblacin normal. Sin embargo, un examen mdico cuidadoso y el tratamiento a lo largo de sus vidas ba ampliado su supervivencia de manera significativa. Una observacin importante es que la causa de muerte en adul-tos con el sndrome de Down se debe frecuentemente a la en-fermedad deAizbeimer. La aparicin de este enfermedad tiene lugar a una edad mas temprana que en las poblacin normales.

2 El pliegue epicntico es un pliegue epidrmico en la parte superior del prpado, que se extiende desde la nariz a la parte interna de la ceja Cubre la esquina interior del ojo y parece disminuirlo, propor-cionando al ojo una apariencia sesgada Junto con el sndrome de Down, el epicantoes prominente y un componente normal del ojo en muchos grupos asiticos.

Se cree que el origen de esta trisoma se debe muy a me-nudo a una no disyuncin del cromosoma 21 en la meiosis. El fallo de la pareja de homlogos a separarse, bien en la anafase 1 o en la II, puede dar lugar a gametos con n + 1 cromosomas. Alrededor del 75 por ciento de estos errores que dan lugar al sndrome de Down se atribuyen a la no disyuncin en la meio-sis l. Despus de la fecundacin por un gameto normal, se ori-gina la trisoma.

El anlisis cromosmico ba demostrado que, aunque el cro-mosoma adicional puede provenir del padre o de la madre, el vulo es el origen de alrededor el 95 por ciento de los casos de trisoma 47, +21. Antes del desarrollo de las tcnicas con mar-cadores polimrficos, que claramente permiten distinguir los homlogos matemos de los paternos, esta conclusin se apo-yaba en otras pruebas indirectas derivadas del estudio de la edad de las madres que daban luz a hijos con el sndrome de Down. En la Figura 8.6 se muestra la relacin entre la incidencia de nacimientos con el sndrome de Down y la edad materna, ilus-trando el enorme incremento cuando aumenta la edad de sta. Mientras que la frecuencia es de 1 cada 1.000 cuando la edad de la madre es de 30 ailos, se advierte un aumento de la inci-dencia de diez veces, hasta una frecuencia de 1 cada 100, a la edad de 40 ailos. La frecuencia se incrementa todava ms basta 1 en 50 a la edad de 45 ailos. Una estadstica muy alar-mante es que el nacimiento de nillos Down se incrementa sus-tancialmente cuando la edad de la madre excede de los 45 ailos. A pesar de este probabilidad elevada, debido a que la mayor proporcin de embarazos implica a mujeres por debajo de los 35 ailos, mas de la mitad de los nacimientos con el sn-drome de Down se producen en mujeres de esta cohorte ms joven.

Aunque parece muy probable que la no disyuncin que da lugar al sndromedeDown ocurra durante laoognesisen mu-jeres entre los 35 y los 45 ailos de edad, no sabemos con cer-

8.4 La trisomfa implica la adicin de un cromosoma a un genoma diploide 219

20r-------------------------~-,

~ 4 e:

~ 2 V

.s;;

20 25 30 Edad de la madre (allos)

FIGURA 8.6 Incidencia de nacimientos con el sfndrome de Down en funcin de la edad de la madre.

teza porqu es asf. Sin embargo, una observacin puede ser im-portante. En las mujeres, las meiosis de todos los vulos se ini-cian durante el desarrollo fetal. Se ha producido la sinapsis de los homlogos y se ha iniciado la recombinacin. Entonces el desarrollo del oocito se detiene en la meiosis l. Por ello, todos los oocitos primarios estn formados en el momento del naci-miento. Luego, una vez que comienza la ovulacin en la pu-bertad, la meiosis se reanuda en un vulo durante cada ciclo ovulatorio y contin6a hacia la meiosis D. El proceso se detiene una vez mas despus de la ovulacin y no se completa basta que se produce la fecundacin.

El resultado final de esta progresin es que cada uno del os sucesivos vulos ha estado detenido en la meiosis 1 durante un mes mas que el precedente. En consecuencia, una mujer de 30 a 4 ai'ios de edad produce vulos que son signficativamente mas viejos y han estado detenidos mas tiempo que aquellos que se ovulan en los 10 20 ai'los anteriores. Sin embargo, no hay pruebas directas de que la edad del vulo sea la causa de la mayor incidencia de la no disyuncin que da lugar al sndrome deDown.

Estas estadsticas plantean un problema serio para la mujer que queda embarazada tardamente en su etapa reproductiva. Es muy recomendable el consejo gentico temprano en dichos embarazos. Tal consejo informa a los padres responsables acerca de la probabilidad de que sus hijos se vean afectados y les informa acerca del sndrome de Down. Aunque algunos in-dividuos con el sndrome de Down tienen que ser institucio-nalizados, otros se pueden beneficiar en gran medida de programas de educacin especial y se pueden atender en casa. Adems, estos nii'ios se distinguen por su naturaleza afectuosa y amable.

Un consejero gentico puede recomendar una tcnica de diagnstico prenatal, mediante la cual se afslan clulas fetales

y se cultivan. La amniocentesis y la muestra de vellosidades co-rinicas (CVS) son las dos propuestas ms familiares, me-diante las que se obtienen clulas fetales dellfquido amnitico o del corion de la placenta, respectivamente. En un plantea-miento mas reciente, las clulas fetales se obtienen directamente de la circulacin materna. U na vez perfeccionada, esta tcnica ser preferible ya que no es invasiva, evitando riesgos al feto. Una vez que se han obtenido las clulas fetales, se puede de-terminar el cariotipo del feto mediante anlisis citogentico. Si el feto se diagnostica con el sndrome de Down, una opcin nor-malmente disponible para los padres es el aborto teraputico. Obviamente, esta es una decisin dificil que implica muchos aspectos religiosos y ticos.

Ya que el sndrome de Down est ocasionado por un error aleatorio -la no disyuncin del cromosoma 21 en la rneiosis materna o paterna- no se espera que la incidencia de la ano-mala sea hereditaria. No obstante, ocasionalmente, el sn-drome de Down se produce en familias. Estos casos, que se denominan sndrome de Down familiar, implica una translo-cacin del cromosoma 21, otro tipo de aberracin cromosmica, que se discut r mas adelante en este captulo.

Cmo sabemos que el cromosoma 21 extra presente en los nii'ios con sndrome de Down tiene casi siempre origen materno?

Sndrome de Pata u En 1960, Klaus Patau y sus colaboradores observaron un nillo con graves malfonnaciones del desarrollo y un cariotipo de 47 cromosomas (Figura 8.7). El cromosoma extra ten fa un tamallo medio, uno de los acrocntricos del grupo D, que ahora se de-nomina cromosoma 13. Desde entonces se ha descrito en mu-chos recin nacidos la trisoma del 13, que se denomina sfndrome de Pa tao (47,+ 13). Los nii'los afectados no est.n mentalmente alerta, se cree que son sordos, tienen una carac-terstica fisura labio-palatina y polidactilia. Las autopsias han revelado malformaciones congnitas en muchos sistemas or-gnicos, indicativas del desarrollo anormal que se produce a las cinco o seis semanas de gestacin. El promedio de supervi-vencia de estos niftos es de unos tres meses.

La edad ro medio de los padres de nii'ios afectados es mayor que la de los padres de los nUlos normales, pero no es tan alta como la edad promedio materna en los casos del snd.rome de Down. Los dos padres tienen como promedio una edad de 32 ai'los cuando nace el nifio afectado. Debido a que este caso es muy raro, pues slo ocurre en l de cada 19.000 nacimientos, no se sabe si el origen del cromosoma extra es ms a menudo de origen materno o paterno, o si aparece con igual frecuencia de ambos padres.