PSICOFARMACOLOGÍA – Capítulo 9: PSICOSIS Y ESQUIZOFRENIA

* La psicosis es un síndrome (mezcla de síntomas) asociado a la esquizofrenia, xo tb a otras enfermedades, todas susceptibles al tto con antipsicóticos. La psicosis no es un trastorno específico por sí mismo.

1. DIMENSIONES SOMÁTICAS EN LA ESQUIZOFRENIA

1.1 Descripción clínica de la psicosis

- como mínimo implica la presencia de delirios o alucinaciones.

- También la desorganización del discurso y del comportamiento, distorsiones groseras en la interpretación de la realidad.

Trastornos con psicosis como característica principal (imprescindible)→ eqz, trastorno psicótico inducido por sustancias, tr. esquizofreniforme, tr. esquizoafectivos, tr. delirante, tr. psicótico breve, tr. psicótico compartido y tr. psicótico debido a enfermedad médica general.

Trastornos con psicosis como característica asociada (pueden cursar con o sin ella)→ manía, depre, trastornos cognitivos, EA.

Las distorsiones perceptivas (alucinaciones auditivas, visuales, táctiles, etc., o percibir cambiadas personas/cosas conocidas) y las alteraciones psicomotoras (rigidez, postura peculiar, farfullar, mirar alrededor) pueden estar asociadas a cualquier tipo de psicosis.

3 tipos de psicosis:

paranoide → proyecciones paranoides (preocupación x delirios ‘me vigilan, me controlan, hablan de mí’…) → actitud beligerante/hostil: expresión verbal hostil, actitud de desdén, hoscos, irritabilidad, culpar a

otros, desconfianza… → grandiosidad expansiva – actitud de superioridad, voces de halago, ‘tengo poderes’, ‘soy famoso’,

‘tengo una misión divina’…

desorganizada/excitada → desorientación: de día, estación del año, lugar, edad propia… → desorganización conceptual: R irrelevantes/incoherentes, pérdida del hilo argumental,

neologismos, repetición de frases o palabras → excitación: expresar sentimientos sin restricción, discurso acelerado, actitud de

superioridad, dramatización, tono elevado, hiperactividad.

depresiva → inhibición psicomotriz + apatía: ↓ritmo del discurso, indiferencia x el futuro, hipomimia, ↓memo reciente, bloqueos en el discurso, ↓ tono del discurso, apariencia desaliñada.

→ angustias de autocastigo y culpa: autocondena, ansiedad x temas concretos, aprensión por el futuro, autodesprecio, humor depresivo, ideas suicidas, miedos específicos, sentimientos de minusvalía o de estar en pecado…

1.2 La esquizofrenia es más que una psicosis

La eqz es el trastorno psicótico más común (1% pobl.) y el más conocido. Alta tasa de mortalidad entre eqz (10% suicidio y otros x enfermedad cardiovascular prematura) genética+malos hábitos+antipsicóticos (q ↑efectos d los malos hábitos)

Los delirios +frecuentes en las eqz son los de tipo persecutorio. Las alucinaciones se pueden dar en cualquier modalidad, pero las más frecuentes son las auditivas.

Los síntomas responden mejor al tto con antipsicóticos.

Los síntomas negativos más típicos son las 5 A’s:

*Alogia→ disfunción de la comunicación, pobreza de discurso/palabras.

*Afecto aplanado/embotado→ restricción del rango e intensidad de la expresión emocional. Sentirse vacío, recordar pocas experiencias emocionales.

*Aislamiento social→ reducción del impulso social/interactivo (sexo, amigos).

* Abulia→ ↓deseo, motivación o persistencia; restricción en la capacidad de iniciar o dirigir a un fin la conducta. Pobre higiene personal.

* Anhedonia→ reducción de la habilidad para experimentar placer.

Síntomas Negativos

Están asociados a hospitalizaciones prolongadas y a un pobre funcionamiento social. Son los q determinan si la evolución de la eqz será buena o mala.

Los hay de dos tipos: primarios→ inherentes al proceso de la eqz en sí mismo, son características nucleares del déficit primario de la eqz.

secundarios→ causados por otros factores (depre, síntomas, síntomas extrapiramidales (AKA SEP) x los fármacos antipsicóticos, hipoestimulación ambiental…).

Pueden ser prodrómicos (ver fig. 9.4)→ síntomas subsindrómicos (insuficientes para cumplir los criterios diagnósticos de la eqz) q ocurren antes del inicio del síndrome completo (eqz). Los síntomas Ѳ prodrómicos son los más importantes para detectar y tratar a tiempo a pctes con alto riesgo antes de q empiecen las psicosis.

Pueden persistir entre episodios psicóticos una vez iniciada la eqz, y ↓ el funcionamiento social/ocupacional de la persona

en ausencia de síntomas (psicosis y tal).

El mejor tto es intervención psicosocial+antipsicóticos (aunq su tto es + jodido q el de los síntomas )

Escalas para medir los síntomas negativos: BPRS, PANSS, SANS, NSA-16, SDS.

Figura 9.4 – síntomas negativos en la fase prodrómica

1.3 Más allá de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia

EQZ = síntomas + síntomas Ѳ + síntomas afectivos + síntomas agresividad + síntomas cognitivos → 5 DIMENSIONES

Los síntomas se solapan con los de agresividad; los Ѳ con los afectivos y los cognitivos.

Síntomas cognitivos:

dificultad en la representación y mantenimiento de los objetivos

dificultad en la distribución de los recursos atencionales

problemas en focalizar la atención

1.4 Los síntomas de la esquizofrenia no son necesariamente exclusivos de la esquizofrenia

Otras enfermedades que comparten los síntomas positivos de la eqz: tr. bipolar, tr. esquizoafectivo, depre psicótica, EA (y otras demencias orgánicas), los trastornos psicóticos de la infancia, las psicosis inducidas por sustancias y otras.

Los síntomas negativos, como estado primario deficitario son exclusivos de la eqz. Los síntomas negativos secundarios a otras causas son comunes a los de la eqz, pero no necesariamente exclusivos de ella.

Los síntomas cognitivos pueden aparecer también en el autismo, la demencia post-trombosis, EA y otras demencias orgánicas (Parkinson, Lewy, Pick, degeneración lób. fronto-temporal…)

La hostilidad y los síntomas agresivos se presentan en muchos trastornos, sobre todo en los de control de impulsos. Hostilidad verbal, abuso físico, agresiones, comportamientos autoagresivos (suicidio included), incendios autoprovocados, daños a propiedades. Actos en cortocircuito de tipo sexual… Típicos de tr. bipolar, psicosis infantiles, tr. personalidad límite, tr. personalidad antisocial, abuso de sustancias, EA (y otras demencias), TDAH, tr. comportamiento en la infancia y muchos otros.

Los síntomas afectivos (ánimo deprimido, ansioso, culpa, tensión, irritabilidad, preocupación) a parte de acompañar frecuentemente a la eqz, también son característicos del tr. depresivo mayor, la depre psicótica, el tr. bipolar, tr. esquizoafectivo, demencias orgánicas, tr. psicóticos de la infancia… y casos refractarios al tto de la depre, tr. bipolar y eqz.

1.5 Circuitos cerebrales y dimensiones sintomáticas de la esquizofrenia

Relación de los síntomas de la esquizofrenia con regiones cerebrales específicas:

Síntomas positivos: circuitos mesolímbicos y núcleo accumbens (circuito cerebral de recompensa y motivación). Implicación de la dopamina(DA), implicación secundaria de serotonina (5HT), glutamato (glu) y GABA.

Síntomas afectivos (emocionales y sociales, impulsos): CPF orbital y CPFvm

Síntomas cognitivos: CPFdl.

Síntomas de agresividad: córtex orbitofrontal (COF) y amígdala.

Síntomas negativos: CPFvm y mesocortical. También afectados los circuitos de recompensa y núcleo accumbens.

Según los síntomas que presente el paciente, se sabrá qué área el cerebro está afectada y hacer un plan farmacológico a su medida teniendo en cuenta cuáles son los nt que regulan cada región.

2. NEUROTRANSMISORES Y CIRCUITOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Vinculando cada síntoma a regiones cerebrales concretas y al nt q las regula, clínicos pueden identificar mecanismos farmacológicos q influyan sobre estos reguladores. De esta manera se crean moléculas que actúen con los mecanismos farmacológicos deseados contribuyendo así a aliviar síntomas específicos. En teoría, esto ocurriría por la acción del fármaco sobre un neurotransmisor, lo que cambiaría la eficacia del procesamiento de formación en un circuito cerebral que hipotéticamente no funciona correctamente.

DOPAMINA

n dopaminérgicas: usan la dopamina como neurotransmisor.

Las n dopaminérgicas tienen unas bombas de recaptación llamadas DAT, que son específicas para la DA y q recogen la q sobra tras la sinapsis para usarla en otro momento. Sin embargo, los DAT’s no se encuentran en alta densidad en todas las n dopaminérgicas; en el CPF hay pocos y la DA se inactiva de otras formas.

La DA q no se guarda en las vesículas es destruida por la enzima monoaminoxidasa (MAO) A o B dentro de la n; fuera de la n se la carga la catecol-O-metiltransferasa (COMT). Para recaptarla de fuera a dentro de la n, están los NETs (transportadores de NA, xo diferentes de los DAT…).

EL receptor de DA más investigado es el de tipo 2, que es estimulado por los agonistas dopaminérgicos (usados para tratar el Parkinson) y bloqueado por los antipsicóticos antagonistas dopaminérgicos (usados xa tto eqz).

Además de en la n postsináptica, en el axón de la n presináptica tb hay autorreceptores D2 que regulan la liberación de DA por parte de la n pre: si están libres permiten q se libere DA, si están ocupados inhiben su liberación. Pero la n pre tb puede tener autorreceptores D2 somatodendríticos, cuando la DA se les une el flujo de impulsos hacia el axón ↓ y detiene la liberación de más DA.

nt q regulan el CPFdl: DA, noradrenalina (NA), acetilcolina (ACh), serotonina (5HT), glutamato (glu) e histamina (HA). Otras

moléculas q intervienen: disbindina, neuregulina y DISC-1 (prot. alterada en la eqz-1)

Principales vías dopaminérgicas en el cerebro:

La nigroestriada controla funciones motoras y del movimiento.

La mesolímbica está relacionada con múltiples funciones: sensac. placenteras, poder euforizante drogas, recompensa, motivación y producción de delirios/alucinaciones en las psicosis.

La mesocortical tiene un papel importante en la aparición de síntomas cognitivos (CPFdl) y afectivos (CPFvm) en la eqz.

La tuberoinfundibular va del hipotálamo a la hipófisis y controla la secreción de prolactina.

La talámica sale de muchos sitios (SGPA, mesencéfalo ventral, núcleos hipotalámicos, etc.); función desconocida.

Vía dopaminérgica MESOLÍMBICA y la hipótesis dopaminérgico-mesolímbica de los síntomas positivos en la esquizofrenia

Va del ATV a ciertas áreas límbicas del cerebro como el núcleo accumbens en el estriado. Las sust. q ↑ DA producirán síntomas

psicóticos, y las sust q ↓DA los disminuirán. Todos los fármacos antipsicóticos para tratar los síntomas de las psicosis son bloqueadores del D2 de DA.

Es específicamente la hiperactividad en la v.d.mesolímbica la que explica la producción de los síntomas positivos en las psicosis (pertenezcan a una eqz o no). Si el control serotoninérgico de la DA es deficitario también se observan síntomas de agresividad y hostilidad (pobre control de los impulsos).

Vía dopaminérgica MESOLÍMBICA, recompensa y síntomas negativos

Más q de actividades demasiado altas o demasiado bajas en una región u otra, habría q hablar de asincronía neuronal. En una

misma región (ej. mesolímbica) hay un grupo de n dopaminérgicas desincronizadas e hiperactivas→síntomas , y otro grupo de n dopaminérgicas desincronizadas pero hipoactivas→algunos síntomas Ѳ y mal funcionamiento de los mecanismos de recompensa. Si un pcte con eqz pierde motivación e interés, tiene anhedonia y dificultad para experimentar placer puede ser q no sólo haya un déficit en la vía mesocortical (la de los síntomas afectivos) sino q tb lo haya en la mesolímbica (recompensa, placer y tal).

Vías dopaminérgicas MESOCORTICALES y la hipótesis dopaminérgica-mesocortical de los síntomas cognitivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia

Los haces q conectan con el CPFdl se relacionan con las funciones cognitivas y ejecutivas. Un déficit en esta proyección causaría los síntomas cognitivos y algunos de los negativos.

Los haces q conectan con el CPFvm se relacionan con la regulación de las emociones y los síntomas afectivos. Un déficit en esta parte de la vía causaría los síntomas afectivos y otros síntomas negativos.

Una progresiva degeneración de la v.d.m-c podría explicar el progresivo empeoramiento de los síntomas Ѳ y del ↑ del estado deficitario de algunos pctes eqz. En teoría, un ↑DA en la v.d.m-c podría mejorar los síntomas Ѳ, cognitivos y afectivos de la eqz,

pero si ↑ la DA tb es posible q aumente en la v.d. mesolímbica y q empeorasen los síntomas ver capítulo 10!

Vía dopaminérgica NIGROESTRIADA

Es parte del SNextrapiramidal y controla movimientos motores. Déficit en esta vía→ síntomas del Parkinson (rigidez, acinesia, bradicinesia, temblores). La deficiencia de DA en los ganglios basales puede provocar acatisia (inquietud) y distonía (movim. retorcidos cara y cuello). Hiperactividad en esta vía→ trastornos hipercinéticos: corea, discinesias, tics…

En los eqz la v.d.nigroestriada en pctes no tratados puede estar relativamente bien preservada y ser normal.

Vía dopaminérgica TUBEROINFUNDIBULAR

Hipotálamo→hipófisis anterior. Normalmente estas n están activas e inhiben la liberación de prolactina. En el posparto la actividad de estas n↓ y se libera la prolactina xa desarrollar la lactancia; lo mismo pasaría si por lesión o sustancias/fármacos se bloquearan estas n. El ↑ de prolactina produce galactorrea (secreción mamaria), amenorrea y disfunciones sexuales. En los eqz no tratados el funcionamiento de esta via está relativamente bien preservado.

Vía dopaminérgica TALÁMICA

Se origina en múltiples sitios: SGPA, mesencéfalo ventral, varios núcleos hipotalámicos y el núcleo parabraquial lateral. Función no está clara, pero se cree relacionada con mecanismos del sueño y el mantenimiento de la vigilia. De momento no hay evidencia de funcionamiento anormal de esta vía en la eqz.

Hipótesis integrada de la esquizofrenia

Intenta explicar la mayoría de síntomas de la eqz x una disregulación en la v.d. mesolímbica o la v.d. mesocortical, estando bien las v.d. talámica, nigroestriada y tuberoinfundibular.

En concreto se cree:

síntomas : hiperactividad n dopaminérgicas mesolímbicas

síntomas Ѳ, cognitivos y afectivos: hipoactividad de n dopaminérgicas mesocorticales y sus proyecciones al CPF, aunq la baja actividad de n dopam. mesolímbicas tb puede contribuir a los síntomas Ѳ pq afectan a los mecanismos de recompensa.

GLUTAMATO

Es el nt excitador más importante del SNC, ‘interruptor’ del cerebro pq puede excitar y encender virtualmente todas las n del SNC. Es un aá, su función principal no es la de nt, sino la biosíntesis de prots.

Síntesis del glutamato

Sintetizado x las céls de la glía a partir de la glutamina. Se recicla y regenera:

1. Primero es liberado por la n pre desde las vesículas sinápticas de las n glutamatérgicas para la sinapsis; 2. el glu q sobra es bombeado al interior de las céls de la glía mediante las TAAE (transportador de aá excitadores) y la

enzima glutamina sintetasa lo convierte en glutamina. 3. La glutamina es liberada desde la cél glial por transporte inverso por un TSAN glial (transportador específico de aá

neutros) y otro TSAN lo bombea adentro de la n glutamatérgica. 4. Dentro de la n la glutamina se convierte en glu mediante la glutaminasa y es bombeado al interior de las vesículas por

el vGluT (transportador vesicular de glu), donde se almacena para futuras liberaciones.

Síntesis de cotransmisores del glu: glicina y d-serina

Uno de los receptores clave para el glu (NMDA) necesita un cotransmisor xa funcionar, no vale sólo con el glu. Ese cotransmisor es el aá glicina u otro parecido, la d-serina.

La glicina → puede proceder de los aá de la dieta y es producida por las n de glicina o por las céls gliales (la glicina llega a la glía por transportador de glicina Gly-T1 o por TSAN).

→La glicina q interviene en las sinapsis del glu es principalmente de la glía; la glía la consigue de dos formas:

bien la pilla ya hecha del espacio extracelular/torrente sanguíneo (Gly-T1 o TSAN)

bien la produce a partir del aá l-serina: se pilla de la dieta/sangre/espacio intercelular, entra en la cél glial por su transportador SER-T y x acción de la enzima SHMT (serin-hidroxi-metiltransferasa)* se transforma en glicina.

→Para la sinapsis de glu, la glía libera la glicina a través de transporte inverso con Gly-T1 (y la q sobra vuelve a la glía con el mismo transportador xo en sentido normal).

→La glicina q generan las n de glicina son un % muy pequeño de la glicina q interviene en las sinapsis de glu pq las n de glicina la necesitan xa sus propias sinapsis, y la q sobra es recaptada de nuevo por las n-glicina mediante Gly-T2.

→ Dentro de la cél. glial la glicina no se almacena en vesículas.

Síntesis de cotransmisores del glu: glicina y d-serina (cont.)

La d-serina

Es poco común, es un d-aá. Tiene alta afinidad por los receptores NMDA. Las cél. glía tienen una enzima (serina racemasa) q transforma la l-serina en d-serina y viceversa. So, la d-serina puede derivar de la l-serina o de la glicina (gli a l-serina por SHMT y l-serina a d-serina x serina racemasa). La d-serina se almacena en vesículas donde espera a ser liberada cuando toque por transporte inverso x d-SERT, el transportador glial de d-serina.

Cuando ya ha terminado su función en la sinapsis, se recapta con d-SERT o es convertida a hidroxipiruvato mediante la enzima DAO (d-aá oxidasa). La DAO es activada por la DAOA; los genes q codifican la DAOA pueden ser de los más importantes en la base genética de la eqz (ver hipótesis del neurodesarrollo).

Receptores de glutamato

Principales vías glutamatérgicas del cerebro y la hipótesis de la hipofunción del receptor NMDA en la esquizofrenia

Hay 5 vías glutamatérgicas (v.g.) especialmente relevantes en la eqz, todas ellas relacionadas con las n piramidales del CPF.

La V.G.CORTICOTRONCOENCEFÁLICA va desde las n piramidales de la CPF hasta diversos núcleos del tronco encefálico y regula la liberación de nt.

La V.G.CORTICOESTRIADA y la CORTICOACCUMBENS van de la CPF hasta el estriado y el núcleo accumbens respectivamente; es la porción ‘corticoestriada’ de los haces córtico-estriado-talámicos.

Las V.G.TALAMOCORTICALES suben del tálamo a las n piramidales del córtex.

Las V.G.CORTICOTALÁMICAS bajan de las n piramidales del córtex al tálamo.

Las V.G.CORTICOCORTICALES consisten en n piramidales del córtex q se comunican entre sí con el glu como nt.

Vías glutamatérgicas CORTICOTRONCOENCEFÁLICAS y la hipótesis de la hipofunción de los NMDA en la esquizofrenia

Esta vía actúa como un frena la vía dopaminérgica mesolímbica. El glu baja desde las n piramidales del CPF a centros de transmisión del troncoencéfalo:

- núcleos del rafe→ transmisión serotoninérgica - ATV y sustancia negra→ tr. dopaminérgica - locus coeruleus→ tr. noradrenérgica

La hipótesis del título se basa en q cuando los NMDA hipofuncionan por la acción del PDP* (fenciclidina, antagonista de los

receptores NMDA), se produce un estado psicótico con delirios y alucinaciones, muy similar a los síntomas de la eqz. Otro antagonista de NMDA, la ketamina, puede producir psicosis similares a las de la eqz en personas normales.

V.G.Corticotroncoencefálica –glu (xa activar)--→inter-n gabérgicas del ATV —GABA (xa inhibir)--→ V.D.Mesolímbica

Si la VGCort. es hipoactiva… acaba x no haber inhibición tónica de la VDMesol. y aparecen los síntomas de la eqz. Si la VGCort. es hipoactiva… no excita tónicamente a la VDMesocortical y aparecenlos síntomas Ѳ, cognitivos y afectivos.

Vías glutamatérgicas CORTICOESTRIADAS/CORTICOACCUMBENS

Según si van de CPF→núcleo estriado o CPF→núcleo accumbens. La vía corticoestriada es uno de los brazos del haz cortico-estriado-tálamo-cortical (CSTC), que es el sustrato cerebral para el comportamiento y q tb hace de filtro sensorial para prevenir q un excesivo tráfico sensorial proveniente del tálamo llegue al córtex y la líe parda.

Vías glutamatérgicas TALAMOCORTICALES

Es el brazo de vuelta del CSTC, no sólo lleva a la corteza feedback de la ‘maquinaria cortical’, sino q recoge info de otras n piramidales y de otros haces del CSTC. El filtro talámico ha de funcionar bien xa q no entre demasiada info y se pueda procesar bien. Si, como hemos dicho antes, la VGCorticotroncoencefálica tiene los NMDA’s hipoactivos en el ATV, habrá una hiperactivación dopaminérgica (VDMesol., remember?) y ese exceso de DA reducirá el filtro talámico, por lo q sube demasiada info al córtex.

Para más colmo, en la eqz hay una teórica hipofunción de los NMDA en la VGCorticoestriada descendente… q hace q las n gabérgicas q están inhibiendo al tálamo y manteniendo el filtro sean hipoestimuladas. Total, q entre unas cosas y otras el filtro talámico se va al carajo y demasiada info difusa sube al córtex, donde puede causar alucinaciones u otros síntomas (negativos, afectivos y cognitivos) de la eqz.

Vías glutamatérgicas CORTICOTALÁMICAS

Aporta al directamente al tálamo entradas sensoriales y de otros tipos desde el córtex mediante n glutamatérgicas. Las n piramidales d esta vía son de la lámina 5.

Vías glutamatérgicas CORTICOCORTICALES

Son n piramidales de las láminas 2 y 3 q se comunican entre sí mediante glu, es el principal nt q usan xa enviar info xo no xa recibirla (tb reciben info d otras n). La hipoactivación (funcionamiento caótico) de los NMDA en esta vía contribuyen a un mal procesamiento de la info en el CPF, dando lugar a síntomas Ѳ, cognitivos y afectivos (según cual sea el área del CPF afectada: vm, dl, COF…).

En resumen, la hipofunción del receptor NMDA en las 5 VG mayores podría potencialmente explicar no sólo la presencia de

síntomas , Ѳ, afectivos y cognitivos en la eqz, sino también cómo la DA llega a disregularse como consecuencia de la hipofunción del receptor de NMDA y da lugar a un exceso de actividad en la VD Mesolímbica, con la consiguiente producción

de síntomas , y un descenso en la VD Mesocortical, con la consiguiente contribución al desarrollo de síntomas cognitivos, afetivos y Ѳ de la eqz. Muchas teorías contemporáneas q buscan la base genética de la eqz se centran en el receptor NMDA.

3. HIPÓTESIS NEURODEGENERATIVA DE LA ESQUIZOFRENIA

En los cerebros de pctes con eqz (anormalidades funcionales y estructurales), se observa un proceso neurodegenerativo con una pérdida progresiva de función neuronal.

Posibles causas de la degeneración:

programa genético de apoptosis anormal

exposición prenatal a anoxia, toxinas, infecciones o malnutrición

pérdida neuronal x excitotoxicidad del glu (si las n permanecen excitadas durante la aparición de síntomas , después morirían x excesiva actividad neurotransmisora→agotamiento→síntomas Ѳ).

Argumentos q apoyan la idea de eqz como enfermedad neurodegenerativa:

en los cerebros de los pctes con eqz se observan anormalidades estructurales y funcionales q van a más, con una pérdida progresiva de funión neuronal

la eqz es una enfermedad progresiva: 0-10 asintomático; 15-20 estadio prodrómico de ‘rareza’ e inicio síntomas Ѳ

subsindrómicos; 20-30 fase activa con síntomas y no recuperación del estado previo al episodio; 40 y + fase de estabilidad/ agotamiento con pobre funcionamiento social, síntomas Ѳ y cognitivos, cada vez peor funcionalmente

el hecho de que la R de un pcte eqz al tto antipsi puede variar (y ser menor) a lo largo del curso de la enfermedad. Las psicosis desarrollan en el individuo una resistencia al tto.

hipótesis excitotóxica de la eqz propone q las n degeneran debido a una excesiva neurotransmisión excitadora de las n glutamatérgicas. Esto explica no sólo la degeneración en la eqz sino tb en EA y otras demencias degenerativas.

3.1 Excitotoxicidad y el sistema del glutamato en trastornos neurodegenerativos como la esquizofrenia

La excitotoxicidad parece ser lo que lleva al empeoramiento progresivo en una serie de tr neurológicos y psiquiátricos de curso degenerativo. El proceso de neurotransm. excitadora normal se vuelve loco, la cosa se va de madre y la n es excitada hasta la muerte. La secuencia de una neurotransm. excitadora cada vez más peligrosa podría iniciarse con la entrada potencialmente reversible de Ca++ en el interior de la n durant la neurotransm.

excitadora de glu→ síntomas (aunq existe aún la posibilidad de recuperación completa de la n). Pero! esta sobreexcitación podría llevar a la apertura de canales de Ca++, que entraría en exceso en la n y la envenenaría mediante las enzimas calciodependientes, q producen radicales libres (comienzan destruyendo las dendritas xo pueden acabar cargándose la n entera mediante una acción tóxica sobre la mb celular y los orgánulos).

4. HIPÓTESIS DEL NEURODESARROLLO Y GENÉTICA DE LA ESQUIZOFRENIA

4.1 ¿Es la esquizofrenia un trastorno heredado o adquirido? Los que defienden que es adquirido se basan en que la frecuencia de la eqz es mayor en casos con historia prenatal de complicaciones obstétricas en la madre embarazada: infecciones virales, inanición, etc.; estos factores de riesgo pueden tener como consecuencia la reducción de producción de factores de crecimiento nerviosos (fcn) y a la vez estimular procesos nocivos q acaban en necrosis o apoptosis.

El daño cerebral tb puede causarlo la excitotoxicidad: si se da en el hipocampo ventral antes de completarse todas las conexiones del cerebro en desarrollo puede dañar el desarrollo del CPF y tb dejarlo ‘desconectado’ del resto del cerebro → éste sería el sustrato biológico xa los síntomas de la eqz. El proceso de excitotoxicidad podría estar genéticamente programado o provocado ambientalmente.

4.2 Genes que afectan a la conectividad, sinaptogénesis y a los receptores NMDA

Aunq muchos factores ambientales afectan, cada vez se cree con mayor firmeza q los procesos de neurodesarrollo q subyacen a la eqz están en gran medida influenciados por genes. Base genética→ estudios con gemelos (concordancia gemelos mz>dz). Los síntomas conductuales de la eqz NO están causados por genes simples: ahora se buscan genes de ‘susceptibilidad’ q proporcionan predisposición a un procesamiento ineficiente de la info en los circuitos cerebrales relacionados con la eqz.

Fórmula moderna: predisposición genética + eventos estresantes del entorno = eqz

Hay 4 genes clave q regulan la conectividad neuronal y la sinaptogénesis en la eqz, son los genes q codifican las siguientes prots:

BDNF→ factor neurotrófico derivado del cerebro disbindina→ AKA prot fijadora de distrobrevina 1; involucrada en la formación de estructuras sinápticas neuregulina→ migración y génesis de cél gliales, mielinización de las n x parte d la glía. DISC-1→ gen q produce una prot involucrada en la neurogénesis, la migración neuronal y la organización dendrítica.

Este gen está interrumpido en la eqz, de ahí el nombre (disrupted in schizophrenia-1) No se sabe cuál es el mecanismo de acción de estos genes xa causar eqz, ni cuáles son causas suficientes/necesarias xa su aparición.

4.3 Disconectividad

El resultado de un programa genético anormal durante periodos críticos del neurodesarrollo podría facilitar la selección de n

erróneas en el cerebro fetal, la migración de n a lugares equivocados, la inervación de dianas erróneas, inervación desordenada

o un neurodesarrollo anormal de la glía, q por tanto no mielinizarán correctamente a las n.

Todos estos procesos son críticos xa el desarrollo de un cerebro normal, afectan a grandes distancias de conexiones neuronales

y su impacto es para toda la vida.

4.4 Sinaptogénesis anormal

Es posible q los genes de susceptibilidad alteren el desarrollo del cerebro para siempre (modelo de daño fetal de tipo ‘impacto

único’), aunq tb es posible q el proceso anormal de neurodesarrollo continúe en el cerebro esquizofrénico durante toda la vida

(el proceso de neurogénesis continúa toda la vida en determinadas áreas cerebrales, sobre todo la sinaptogénesis y la

consolidación, eliminación y reorganización de las sinapsis).

La disbindina, BDNF, DISC-1 y neuregulina afectan a la formación de sinapsis, so, si los genes q las codifican son anormales

implicaría una sinaptogénesis defectuosa de por vida.

4.5 Receptores NMDA, receptores AMPA y sinaptogénesis

En la eqz hay una hipofunción de los receptores NMDA, remember? pues resulta q disbindina, DISC-1 y neuregulina están

involucradas en el ‘fortalecimiento’ de las sinapsis glutamatérgicas. Si todo esta ok, en este tipo de sinapsis los NMDA

desencadenan PLP (potenciación a largo plazo), que son cambios estructurales y funcionales en las sinapsis q hacen la

neurotransm. más eficiente.

Los receptores AMPA son importantes pq a + AMPA, + fuerte es la sinapsis glutamatérgica.

Genes fallan→ hipoactividad NMDA→ PLP inefectiva→ menos receptores AMPA en la n post→ sinapsis débil (procesamiento

ineficaz y ↑ riesgo eqz/ aparición de sus síntomas).

Las sinapsis fuertes (NMDA eficientes, muchos AMPA) sobreviven, pero las débiles se eliminan. Si las sinapsis críticas no son

suficientemente fortalecidas, se eliminarán, interrumpiendo el flujo de info donde la comunicación tenía q ser muy eficiente.

En la adolescencia se eliminan muchas sinapsis débiles/innecesarias (reorganización), esto explicaría por qué la eqz se inicia

precisamente en esta etapa de la vida: se eliminan por error sinapsis críticas pq no se han fortalecido lo suficiente como xa pasar

la ‘criba’.

4.6 Convergencia de los genes de susceptibilidad para la esquizofrenia sobre las sinapsis de glutamato

Los genes de susceptibilidad a la eqz tb alteran de otras maneras las sinapsis de glutamato.

Anormalidades en el gen para la DAOA alteran el metabolismo de la d-serina y esto a su vez altera la neurotransm de

glutamato en los receptores NMDA. La DAOA activa la DAO, si DAO↑ la d-serina ↓, lo q ocasionaría una hipofunción de

los NMDA y ↑riesgo de eqz.

Anomalías en la disbindina alteran al vGluT (transportador q mete el glu en vesículas); este cambio en el

almacenamiento del glu en la n pre alteraría tb la función de los NMDA, q ↓ su función y x tanto el riesgo de eqz↑.

DISC-1 además de influir tb en el transporte del glu a las vesículas, regula la señalización mediante cAMP, q afecta a la

transmisión de glu por receptores metabotrópicos (recuerda q los NMDA son ionotrópicos).

Anormalidades en RGS4 (gen regulador de la prot G señaladora) hacen q se libere menos glu y x tanto activ. NMDA ↓.

Neuregulina activa ERB (sistema de señalización junto a NMDA), que tb interactúa con la densidad postsináptica y q

puede estar involucrado en fenómenos de plasticidad cererbral.

Además la disbindina, neuregulina y DISC-1 afectan al nº de NMDA disponibles.

Otros nt como DA, 5HT, GABA y ACh pueden afectar a los NMDA.

4.7 La línea de fondo

Los estudios genéticos en la eqz han identificado numerosos genes de susceptibilidad q ↑ el riesgo de eqz pero que no causan

eqz. La mayoría de los científicos cree q la eqz está causada por diferentes combinaciones posibles de múltiples genes distintos

y estresores procedentes del ambiente que conspiran para causar un neurodesarrollo anómalo. Recuerda: neurotransmisión

anómala en las sinapsis glutamatérgicas, posiblemente involucrando una hipofunción de los NMDA.

5. NEUROIMAGEN DE CIRCUITOS EN ESQUIZOFRENIA

a) La eqz se caracteriza x síntomas cognitivos q están teóricamente vinculados al procesamiento de la info en el CPFdl. No se

trata de si la activación de esta zona es mayor o menor q la normal, sino que se trata de una pérdida de la sincronía. Tanto

demasiada como insuficiente activación neuronal en el CPF no es óptima y puede potencialmente ser sintomática.

El test n-back se emplea xa activar el CPFdl; en la variante 0-back se les muestra un E y cuando desaparece tienen que decir qué

letra era; en la variante 1-back se les muestra el E y deben responder qué E se presentó justo antes del que están viendo. Cuanto

más aumente el número n mayor es la dificultad. Los pctes eqz pueden sobreactivar el CPFdl xa intentar acercarse a un

funcionamiento cognitivo normal, aunq llega un momento en el q el funcionamiento del CPFdl es pobre pq no se ha usado

sostenida y adecuadamente. Por eso, los circuitos del CPFdl en eqz pueden estar en situación de infractividad e hipofrontalismo

o sobreactivados e ineficientes.

b) En la eqz el sistema ventral tb procesa la info de manera ineficiente, el cual es posible medir mediante pruebas de imagen de

la R de la amígdala a E emocionales.

Mientras los individuos normales pueden activar la amígdala en R a caras emocionalmente cargadas de miedo o terror,

los pctes con eqz no pueden. El fallo en la organización de una R ‘normal’ a una cara de miedo tb puede manifestarse

en la incapacidad para interpretar las normas sociales y puede llevar a una distorsión del juicio y del razonamiento

(parte de los síntomas Ѳ y afectivos de la eqz se podrían explicar x esto).

Una cara/E neutral causa en una persona normal una pequeña activación de la amígdala; en un eqz causa una

sobrerreacción, que éste puede juzgar erróneamente y sentirse amenazado. Esta activación se suele acompañar de

síntomas de paranoia y dar lugar a problemas de funcionamiento interpersonal.

Hipótesis de la hipofunción de los receptores NMDA en la esquizofrenia

Esta hipótesis indica que la sintomatología de la esquizofrenia es debida a una hipofunción de los receptores glutamatérgicos NMDA en el cerebro. Esta hipofunción sería la responsable de la aparición de los síntomas positivos y negativos característicos de la esquizofrenia.

Tal y como se muestra en el Gráfico 1, que se incluye seguidamente, la actividad de las neuronas piramidales de la capa media de la corteza -que son glutamatérgicas- estaría regulada por la actividad de interneuronas GABAérgicas, que poseen receptores glutamatérgicos NMDA, gracias a lo cual pueden recibir inputs de estas neuronas piramidales (parte superior del gráfico). Es decir, la actividad de estas neuronas piramidales estaría "autorregulada" mediante interneuronas GABAérgicas, que actuarían, a modo de freno, sobre la propia actividad de ellas, de las neuronas glutamatérgicas.

A su vez, estas neuronas piramidales glutamatérgicas, proyectarían hacia el área tegmental ventral (ATV). Ahí harían sinapsis directa con neuronas dopaminérgicas y con otras neuronas GABAérgicas. Algunas de estas neuronas dopaminérgicas poseerían receptores NMDA, mientras que otras no (serían receptores glutamatérgicos No-NMDA, como, por ejemplo, Kainato o AMPA).

Las neuronas dopaminérgicas con receptores No-NMDA, proyectaría hacia la zona ventral del núcleo estriado, en concreto, sobre el núcleo accumbens (vía mesolímbica). Por su parte, las neuronas dopaminérgicas con receptores NMDA lo harían hacia el córtex prefrontal, constituyendo parte de la vía mesocortical.

Al igual que la actividad de las neuronas glutamatérgicas de la corteza está regulada por interneuronas GABAérgicas que actuarían como un sistema de freno sobre ellas, la actividad glutamatérgica de estas neuronas piramidales dentro del ATV, también estaría regulada, mediante interneuronas GABAérgicas presentes en esta estructura (ver la parte inferior del gráfico: A. Tegmental Ventral). Así, la actividad de las neuronas dopaminérgicas del ATV estaría regulada de dos formas. Una, indirecta mediante el freno que las neuronas GABAérgicas ejercerían sobre las piramidales glutamatérgicas en la corteza y, dos, directa por la actividad GABAérgica dentro del ATV, neuronas éstas que recibirían, a su vez, input de la neuronas piramidales de la corteza.

De estos dos tipos de regulación dopaminérgica (aunque Stahl da predominio al control en el ATV por parte de las neuronas GABAérgicas), recientes estudios indican que puede resultar más importante la regulación GABAérgica que las interneuronas GABAérgicas ejercen sobre las neuronas piramidales en el córtex cerebral, que aquél que se realiza dentro del ATV ( J. T. Coyle y cols.. Beyond the dopamine receptor: novel therapeutic targets for treating schizophrenia. Dialogues in Clinical Neuroscience. Vol. 12 (3) . 2010. 359-382).

ANEXO

La hipótesis de la hipofunción de receptores NMDA en la esquizofrenia supondría una desregulación o una hipofunción de este tipo de receptor en aquellas células en las que estuviera presente. Así, afectaría al input que recibirían las neuronas GABAérgicas por parte de las glutamatérgicas, tanto en el córtex como en el ATV, y al de las neuronas dopaminérgicas del ATV con receptores NMDA, que, recibiendo información directa de las neuronas piramidales de la corteza, proyectarían hacia el córtex prefrontal, constituyendo, como ya se ha dicho, parte de la vía mesocortical.

Siendo esto así, en el cerebro de una persona afectada de esquizofrenia, las neuronas GABAérgicas del córtex no podrían ejercer su acción de "freno" sobre las neuronas piramidales glutamatérgicas en el córtex, ni sobre las dopaminérgicas en el ATV. El resultado de todo ello sería una sobreactivación de las neuronas glutamatérgicas de la corteza, que conllevaría una sobreexcitación de las neuronas dopaminérgicas del ATV que proyectan sobre el núcleo accumbens (ver Gráfico 2).

Esta sobreexcitación de las neuronas dopaminérgicas, se piensa que es la causante de la aparición de la sintomatología positiva en la esquizofrenia.

Por su parte, dado que las neuronas dopaminérgicas del ATV que poseen receptores NMDA tampoco podrían responder adecuadamente, el output que enviarían al córtex prefrontal sería deficiente, lo que daría lugar a la aparición de los síntomas negativos.

Nótese en la siguiente figura (2), que las líneas marcadas en rojo indican sobreexcitación, mientras que las discontinuas muestran que estas neuronas están desactivadas o su activación es deficiente.

Cómo el antagonismo 5HT2A mejora los síntomas positivos en la esquizofrenia, y relación de esto con la hipótesis de la hipofunción de los receptores NMDA

Como ya se ha dicho anteriormente (ver hipótesis de la hipofunción de los receptores NMDA en la esquizofrenia) , la hipofunción de los receptores NMDA en las neuronas GABAérgicas de la corteza, y en las del ATV, conllevaría una sobreactivación final de las neuronas dopaminérgicas del ATV, que proyectan sobre el núcleo accumbens.

Dado que esta sobreactivación proviene de una falta de control en la liberación de glutamato por parte de las neuronas piramidales, una forma de disminuir la sobreactivación dopaminérgica del ATV es administrando un antagonista 5HT2A, que compita con la serotonina (5HT) -que activa esta neuronas piramidales desde el rafe- en este receptor en las neuronas glutamatérgicas de la corteza. La consecuencia de todo ello es una disminución de la actividad dopaminérgica en el ATV que se proyecta hacia el núcleo accumbens y, por tanto, una disminución o desaparición de los síntomas positivos (ver gráfico 3, siguiente).