CAPÍTULO II Fisiopatologia del pie diabetico

5/7/2018 CAPÍTULO II Fisiopatologia del pie diabetico - slidepdf.com

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1.- INTRODUCCIÓN

El Grupo de Consenso sobre Pie Diabético dela Sociedad Española de Angiología y CirugíaVascular propone definirlo como "una alteraciónclínica de base etiopatogénica neuropática indu-cida por la hiperglicemia mantenida, en la que con

o sin coexistencia de isquemia, y previo desenca-denante traumático, se produce la lesión y/o ulce-ración del pie".

Dicho Consenso establece que el conocimientode la fisiopatología del pie diabético (PD) es esen-cial para obtener resultados no tan sólo eficaces,sino también eficientes en su prevención y trata-miento.

Cuando un enfermo diabético desarrolla unaúlcera en el pie, ésta tiene en principio limitadas

probabilidades de cicatrizar con facilidad; más deinfectarse y que esta infección difunda y que, conrelativa facilidad, conduzca a una gangrena quesuponga finalmente la amputación.

En la fisiopatología del PD existen tres factoresfundamentales: la neuropatía, la isquemia y la infec-

ción.

La Neuropatía predispone a los microtrauma-tismos inadvertidos. La isquemia es secundaria a

las lesiones arterioescleróticas. Desde el punto devista fisiopatológico, la ateromatosis arterial en elenfermo diabético no presenta elementos diferen-ciables con respecto al no diabético, pero sí una

determinada mayor prevalencia en sus morfologíay topografía: frecuentemente las lesiones son multi-segmentarias y afectan al sector fémoro-poplíteo ytibio-peroneo de forma bilateral. El tercer factor, la

infección, es secundaria a las alteraciones inmuno-lógicas y a la situación de isquemia descrita.

2.- NEUROPATÍA

El Grupo de Estudio de la Diabetes Mellitus(DM) de la Organización Mundial de la Salud, ensu tercer informe técnico, considera la neuropatíacomo "la complicación más frecuente de la enfer-

medad ".

Sin embargo, a pesar de su frecuencia y de suimportancia, la neuropatía es, de todos los aspectosdegenerativos de la diabetes, probablemente lamenos conocida y la peor estudiada.

Es difícil determinar con exactitud, como se hamencionado en el Capítulo I, la incidencia y laprevalencia de la neuropatía diabética (ND), ya quevarían en función del criterio seguido para su defi-nición y el método empleado para su exploración.Por ello no debe sorprender la disparidad de las

cifras de prevalencia existentes en la literatura, yque oscilan entre el 0% y el 93% .

Los signos y síntomas de ND son manifestadospor el enfermo diabético únicamente en el 10%-15% de todos los casos y, por tanto, las cifras másbajas de prevalencia se obtienen cuando el estudiose realiza exclusivamente con los datos de la anam-nesis clínica.

Sin embargo, la disminución de la velocidad de

conducción nerviosa es evidenciable en el 70-80%de los enfermos diabéticos incluso antes de queaparezcan los síntomas y signos clínicamente mani-fiestos. Con una evolución de veinticinco años de

FISIOPATOLOGÍA. Blanes JI., Lluch I., Morillas C., Nogueira JM., Hernández A.

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CAPÍTULO II

FISIOPATOLOGÍABlanes JI., Lluch I., Morillas C., Nogueira JM., Hernández A.

1.- Introducción 2.- Neuropatía 3.- Macroangiopat ía

4.- Infección



la DM, más del 50% de éstos presentan signosclínicos de ND.

Diversos autores estiman que cuatro de cada diezenfermos diabéticos presentan algún tipo de altera-ción neurológica en el momento del diagnóstico de laDM, alteración que ha podido correlacionarse con elgrado de control metabólico de la hiperglucemia y

con los años de evolución de la DM.

Datos procedentes de la experimentaciónbásica y clínica sugieren que, en la secuencia

de los procesos fisiopatológicos que intervienenen el desarrollo de la ND, el metabólico es elinicial; el vascular funcional interviene a conti-nuación y, finalmente, la microangiopatía se hallaimplicada en períodos evolutivos más avanzados(Tabla I ).

Alteraciones metabólicas

Las principales anormalidades metabólicasevidenciadas son:

TRATADO DE PIE DIABÉTICO

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Tabla IEsquema de la fisiopatología de la neuropatía diabética

Otros mecanismos

inmunes y genéticos

Patología capilar Hipoxia endoneuronal

Glicosilación

no enzimática

Transporte

axonal

Atrofia

axonal

Síntesis mielina

Velocidad conducción

nerviosa

ATPasa Na+ /K+

del nervio

Flujo sanguíneo en

nervio

Resistencia vascular

endoneuronal

Hiperglucemia

Glucosa, f ructosa

en nervio

Sorbit ol

en nervio

Mioinositol

en nervio



a).- Acumulación de sorbitol

Se ha implicado la ND con la vía metabólicadel sorbitol y la formación de polioles, al igual quese ha localizado en la catarata diabética.

La enzima aldosa-reductasa convierte de formairreversible la glucosa en sorbitol.

Una segunda enzima, el sorbitol-deshidrogenasa,interviene en la formación de la fructosa a partirdel sorbitol.

La aldosa-reductasa está presente en todos lostejidos donde se produce lesión en la DM: el cris-

talino, los pericitos de los capilares retinianos, elriñón, el endotelio vascular, y las células de Schwannde los nervios periféricos.

El proceso por el cual el sorbitol acumuladotiene capacidad para generar lesión no queda total-mente aclarado, si bien una posibilidad estudiadaes la producción de edema intraneural en relacióna la presión oncótica que genera el poliol, y quesecundariamente repercutiría en la lesión progre-siva de la célula de Schwann y en su desmieliniza-

ción segmentaria.Estudios recientes establecen que el mioinositol

—polialcohol cíclico de seis carbonos, que seencuentra en conentraciones cinco veces superioresen el nervio que en el plasma— se depleciona enlos nervios del enfermo diabético, siendo este efectoparcialmente normalizado con el tratamiento insu-línico.

La disminución en la velocidad de conducción delnervio está relacionada con el contenido de mioino-

sitol, y en la DM experimental y utilizando inhibi-dores de la aldosa-reductasa, se logra recuperar losniveles de mioinositol, hecho que indicaría que elaumento del sorbitol promueve la depleción del mismo.

La disminución de fosfoinositoles altera el nivelintracelular de diacilglicerol y, secundarimente, seve afectada la bomba de Na/K ATPasa, mecanismoimprescindible en la conducción neurológica.

La protein-kinasa, enzima que regula la bomba

de Na/K ATPasa, y que es estimulada por el diacil-glicerol, se encuentra disminuida por la alteraciónde los fosfoinositoles, y ello contribuye a la anomalíafuncional de la célula nerviosa.

Además de la vía de los polioles, deben tenerseen cuenta otros fenómenos que se encuentran en labase de la microangiopatía tales como la glucosi-lación no enzimática de las proteínas y la glucosi-lación de la mielina, con desestructuración de lasproteínas de la célula de Schwann.

La vía del sorbitol o poliol es una vía alterna-tiva del metabolismo de la glucosa. La conversiónde glucosa a glucosa-6-fosfato es dependiente delnivel plasmático de insulina, mientras que la gene-ración de sorbitol es independiente del mismo ydepende únicamente de la concentración disponiblede glucosa no fosforilada.

Cuando está aumentada, como sucede en la DM,la vía del poliol se activa y como consecuencia seproduce un acúmulo de sorbitol y fructosa endiversos tejidos.

Sin embargo, el mecanismo por el cual elacúmulo de sorbitol puede producir daño tisularpersiste actualmente como punto de discusión.

Se ha argumentado que la acumulación desorbitol y fructosa en las células nerviosas daría

lugar a edematización y disfunción celular, bien porefecto tóxico directo, bien por efecto osmótico. Sinembargo, las concentraciones de sorbitol en losnervios de los enfermos diabéticos son micromo-lares, excesivamente bajas para que sean osmóti-camente significativas. Y, aunque no se cuestionala presencia de un aumento de sorbitol fructosa enrelación directa con el grado de neuropatía, parecemás probable que sean otras alteraciones metabó-licas secundarias a la activación de la vía del poliollas responsables de la neuropatía periférica.

b).- Déficit de mioinositol

El mioinositol es un polialcohol cíclico estruc-turalmente parecido a la glucosa.

En la DM sus valores plasmáticos y su concen-tración en el citoplasma de las células nerviosas sehallan disminuidos, y se normalizan con posterio-ridad a la administración de insulina.

El elevado nivel plasmático de glucosa existenteen la DM comporta que ésta atraviese fácilmentela membrana de las células nerviosas, y que éstasla utilizan como sustrato energético, inhibiendo de


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forma competitiva el transporte de mioinositol yreduciendo sus niveles tisulares. Paralelamente, laacumulación de sorbitol impide también el paso demioinositol al interior celular.

El mioinositol es el eslabón de unión de un cicloque controla los niveles intraneurales de la acti-vidad ATP-asa del Na y de K y, por tanto, la velo-cidad de conducción nerviosa.

c).- Disminución de la actividad ATP-asa de lamembrana

El descenso de la actividad ATP-asa está rela-

cionado con las alteraciones funcionales y con loscambios estructurales que de forma precoz seproducen en las estructuras nerviosas en la DM.

El mioinositol parece ser el nexo de unión delciclo que controla los niveles intraneurales de laactividad ATPasa Na+ /K+. Cuando en el enfermodiabético se utilizan los inhibidores de la aldosareductasa se observa la disminución del contenidode mioinositol y de la actividad de la ATP-asa, mejo-rando la disfunción nerviosa e incrementando la

regeneración de las fibras nerviosas.Todo ello sustenta el criterio de la existencia de

una interrelación entre la vía del sorbitol —proba-blemente de baja trascendencia metabólica en condi-ciones de normoglucemia pero que seactiva en las de hiperglucemia—, el déficit de mioi-nositol y la disminución en la actividad ATP-asa demembrana, conduciendo todas estas circunstanciasal deterioro de la función nerviosa.

d).- Glicosilación no enzimática de las proteínas

Una de las consecuencias de mayor trascen-dencia metabólica que comporta la hiperglucemiamantenida es la glicosilación no enzimática de lasproteínas, hecho bien conocido en la DM, y queafecta a todas las proteínas del organismo. Entreellas, la mielina, la tubulina y otras, de la célulanerviosa, alterándola funcionalmente, lo que contri-buye al desarrollo de la neuropatía.

Se ha observado además que la mielina glico-silada es reconocida por determinados macrófagosque presentan receptores específicos para la mielinamodificada. Ésta es incorporada en su interior

mediante un fenómeno de endocitosis. La desmie-linización segmentaria probablemente sea la conse-cuencia de este proceso.

De igual modo se ha evidenciado que la glico-silación está relacionada con alteraciones de lasíntesis proteica, que afecta a las proteínas de lacélula de Schwann, la mielina y otras proteínasnerviosas básicas. Hecho que explica su reducciónen la estructura del nervio periférico en la DM.Finalmente, un incremento en la degradaciónproteica de la mielina, relacionada con la glicosi-lación, podría también estar igualmente involucrado.

Alteraciones vasculares

El posible papel que tiene la enfermedad vascularen la patogenia de la ND es un tema de controversia.

Se ha mantenido durante muchos años elconcepto de que la lesión nerviosa en la DMconsistía en un fenómeno secundario a la microan-giopatía. No obstante, este concepto ha sido cues-tionado por estudios recientes, al no poderse eviden-ciar una relación causal entre la afectación de los

vasos del perineuro y el desarrollo de la polineu-ropatía.

Sin embargo, existen ciertas observaciones quemantienen abierta la teoría de la microangiopatíacomo factor causante de la lesión neuronal.

Algunos autores han demostrado oclusionesvasculares e infartos de las estructuras neurales enla ND y alteraciones estructurales y funcionales enlos capilares del endoneuro en estudios frente a

personas no diabéticas como grupo control. Se haespeculado sobre si estas alteraciones estructuralespueden ser debidas a un aumento en la permeabi-lidad capilar, que induzca a un efecto tóxico en lafunción y morfología de la célula. Sin embargo,estudios realizados en animales de experimentaciónindican que la barrera perineural está intacta.

Por otra parte, parece incierto que las lesionesvasculares estén involucradas en la patogenia de laND de tipo autonómico. Algunos investigadores

han evidenciado cambios microvasculares en losganglios y nervios autonónomos periféricos, aunqueotros autores no han podido confirmar talescambios.


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Parece probable que la neuropatía autonómica,especialmente cuando se asocia a neuropatía somá-tica, es fundamentalmente el resultado de altera-ciones metabólicas generalizadas, con factoresvasculares que probablemente contribuyen a laexpresión final en ciertos casos.

Otros factores

a).- Autoinmunes

Aunque no hay evidencias directas de una etio-logía autoinmune en la ND, se han objetivado una

serie de hallazgos que parecen involucrarla.

En estudios necrópsicos de enfermos diabéticoscon sintomatología de neuropatía autónoma, se hademostrado la presencia de infiltrados inflamatoriosadyacentes a los nervios y ganglios autónomos. Tambiénse ha demostrado un aumento en el número de linfo-citos T activados en enfermos con neuropatía autó-noma cardiovascular, y anticuerpos órgano-específicosfijadores del complemento dirigidos contra los gangliossimpáticos en el suero de enfermos con DM tipo I.

Por último, algunos estudios han mostradoasociación entre la neuropatía autónoma y otrasenfermedades autoinmunes. Sin embargo, no estáclaramente establecido el papel que puedan desem-peñar los mecanismos inmunológicos descritos enla etiopatogenia de la ND.

b).- Herencia

Existen autores que argumentan la teoría de que

las lesiones neurológicas en el enfermo diabéticotienen una base genética y que son de aparición ycurso independientes con respecto a los niveles deglucosa plasmática y/o el déficit insulínico. Enconsecuencia, pueden preceder a cualquiera de lasalteraciones metabólicas.

En función de esta argumentación, el enfermodiabético estaría predispuesto genéticamente apresentar o no presentes complicaciones, con inde-pendencia del grado de control metabólico y de los

años de evolución de la diabetes.

El mecanismo por el cual estos factores inter-vienen en el desarrollo de la ND es desconocido y

se sugiere que los de tipo autoinmune contribuyenal desarrollo de esta complicación en determinadosenfermos.

No obstante, un aspecto definitivamente demos-trado, a partir de las conclusiones del DiabetesControl and Complications Trial — estudio pros-pectivo con seguimiento más largo realizado enpacientes con DM tipo I—, es que el factor respon-sable directo de las complicaciones de la DM es lahiperglucemia crónica y mantenida, y que su estrictocontrol influye significativamente en la aparición yprogresión de las complicaciones tardías.

Anatomía patológica de la neuropatía diabética

Las lesiones fundamentales observadas en laestructura nerviosa en el curso de la ND son ladesmielinización, la degeneración axonal, y la hiper-plasia e hipertrofia de las células de Schwann, fenó-meno este último probablemente de tipo compen-satorio.

Otra lesión con menor frecuencia observada es

el edema endoneural, secundario al acúmulo depolioles, y cuyo efecto aparece aún como desco-nocido.

En el sistema nervioso autónomo se ha obser-vado el alargamiento y degeneración de los gangliossimpáticos y una alteración similar también se haobservado en las neuronas post-ganglionares.

Existe disminución de la densidad de las fibrasnerviosas y desmielinización segmentaria, que esparcialmente reversible, al contrario que la axonal,

que no lo es.

3.- MACROANGIOPATÍA DIABÉTICA

Ya se ha indicado que la DM es un factor dedesarrollo de arterioesclerosis, cuyo riego incre-menta de forma importante. Entre un 75% y un 80%de los enfermos diabéticos mueren por complica-ciones cardíacas, vasculares viscerales, de las extre-midades o cerebrales.

En la DM, como se ha indicado en el Capítu-lo I, la isquemia de los miembros inferiores es alta-mente prevalente, afectando a uno de cada cuatro


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enfermos. De hecho, la DM es la causa más impor-tante de amputaciones del miembro inferior deorigen no traumático, especialmente si a la isquemiase asocia la ND.

La lesión ateromatosa que aparece en lospacientes diabéticos se desarrolla de forma másrápida, precoz y extensa que la que se presenta enel resto de la población.

Sin embargo, la anatomía patológica delproceso ateromatoso es idéntica en ambas pobla-ciones ( Figura 1).

La patogenia de la arteriopatía de las extremi-

dades inferiores parece estar estrechamente rela-cionada con determinados factores de riesgo talescomo el tabaquismo y la hipertensión arterial, másque con la dislipemia, que generalmente es másprevalente en la arteriopatía coronaria.

El proceso aterógeno se inicia con la retenciónde lipoproteínas en el espacio subendotelial, y suposterior modificación por procesos fundamen-talmente oxidativos.

Las lipoproteínas oxidadas actúan, con respectoa los monocitos, como sustancias citotóxicas yquimiotáxicas. Con posterioridad a este proceso,son fagocitadas por éstos, que progresivamente setransforman en células espumosas liberando cito-

cinas que inducen a su adhesión y a la modifica-ción y proliferación de las células musculares lisasde la pared arterial.

El acúmulo de los depósitos lipídicos da lugara la formación de la estría grasa, que puede consi-derarse como la fase inicial y también reversible enla formación de la placa de ateroma.

El progresivo depósito de lípidos y la acumula-ción celular condicionan su evolución, que se carac-teriza, desde un punto de vista morfológico, por elacúmulo de lípidos en su centro —core lipídico—,detritus celulares y calcio, recubierto por una capafibrosa integrada por colágeno, fibras musculares

lisas, macrófagos y linfocitos.

Las razones del mayor riesgo de arterioescle-rosis en la DM no se han dilucidado completa-mente, aunque se conoce que ésta influye en lasdiferentes etapas del proceso ateromatoso, no sólopor la hiperglucemia, sino por una serie de altera-ciones en los diferentes factores que contribuyen aldesarrollo de la placa de atreroma.

La fisiopatología del proceso arterioesclerótico

puede explicarse sólo parcialmente por las anormali-dades de los lípidos plasmáticos inducidas por la DM.Se ha comprobado que para niveles similares de coles-terol, la incidencia de cardiopatía coronaria es signifi-cativamente superior en los enfermos diabéticos, encomparación con la población no diabética.

Por consiguiente, además de las alteraciones lipí-dicas, se han investigado otros factores que puedanexplicar el diferencial exceso de morbilidad y morta-lidad vascular en la DM.

Pasamos a comentar, como los más importantes,las alteraciones lipídicas, de las hemostasia, el hiper-insulinismo asociado a situaciones de resistencia ala insulina y la glucosilación de proteínas.

a)- Alteraciones lipídicas

La alteración de las lipopoproteínas se ha referen-ciado como uno de los factores más importantes,aunque no sea el único, en el desarrollo de la atero-

génesis en los enfermos diabéticos. Las alteracioneslipídicas en la DM tienen una prevalencia de dos otres veces superior a la encontrada en la poblacióngeneral.


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Figura 1. Pieza quirúrgica procedente de endarteriectomía

del sector femoral de un enfermo diabético, en la que se

observan lesiones estenosantes politópicas y extensas con

trombo mural.



Las concentraciones de las diferentes fraccioneslipoproteicas en la DM son extremadamente varia-bles y son dependientes del tipo de DM, del gradode control metabólico y de los numerosos factoresasociados capaces de influir en el metabolismo lipí-dico.

Las alteraciones más frecuentes son: el aumentodel nivel plasmático de los triglicéridos, secundarioal incremento de las lipoproteínas de muy bajadensidad (VLDL) y la disminución de las lipopro-teínas de alta densidad (HDL).

A estos cambios de índole cuantitativa se suelenasociar alteraciones en la composición de las dife-rentes lipoproteínas, especialmente de las de bajadensidad (LDL).

El aumento de los triglicéridos es debido a unamayor síntesis hepática de las VLDL, secundariaal aumento de la oferta de sustratos en el hígado,

principalmente ácidos grasos libres (AGL) y glucosa.Esta situación es debida a la resistencia a la acciónde la insulina, que da lugar a hiperglicemia e incre-mento de la lipólisis y, por tanto, a la liberación deAGL.

Por otro lado, la falta de acción insulínica dismi-nuye la actividad de la enzima lipoproteinlipasa(LPL), lo que impide el aclaramiento plasmáticonormalizado de estas partículas.

El descenso de las HDL-colesterol es especial-mente importante en la DM tipo II, en la que seencuentran reducciones de entre el 10% y el 20%.Este proceso es debido a la disminución de su


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Tabla IIAlteraciones lipídicas en la diabetes mellitus

(AGL, acidos grasos libres; VLDL, lipoproteinas de muy baja densidad; Tgs, triglicéridos; HDL,

lipopro teínas de alt a densidad; LDL, lipopro teínas de baja densidad)

Fenotipo lipoproteico ateromatoso

TGs Patrón B LDL HDL

Resistencia insulínicaActividad lipasa

hepática

Glucemia AGL

VLDL

DIABETES MELLITUS



síntesis y al catabolismo acelerado por el aumentode la actividad de la lipasa hepática.

Actualmente conocemos, por diversos estudiosepidemiológicos, que la asociación de la hipertri-gliceridemia con el descenso del HDL-colesterol,ya sea éste expresado en valores absolutos o en rela-ción al LDL colesterol —índice aterógenoLDLc/HDLc > 5—, constituye un potente factor deriesgo coronario, mucho más importante que cuandoestas alteraciones se presentan por separado.

Además de las anteriores, también podemosencontrar alteraciones en las LDL colesterol. Lasubclase de LDL pequeñas y densas (patrón B) es

particularmente aterógeno ya que es una forma mássusceptible a la oxidación.

Se ha demostrado que el aumento de la preva-lencia del patrón B de las LDL se asocia con el detriglicéridos y con el descenso de HDL colesterol.A esta asociación se la ha denominado fenotipo lipo-

proteico aterógeno (Tabla II ).

Otro aspecto a considerar en la DM es lahiperlipemia posprandial. Se ha postulado que

este período es especialmente "aterógeno" debidoa que los quilomicrones intestinales, y sobre todosus remanentes, contribuyen a este proceso deforma similar a como lo hacen las partículasLDL. Los quilomicrones representan un mayorsubstrato de acción para la LDL comparados conlas VLDL. Sin embargo, una acumulación deestas últimas da como resultado una hiperqui-lomicronemia. Debido a esto, los enfermos diabé-ticos que asocian hipertrigliceridemia presentanhiperlipemia posprandial con descenso del acla-

ramiento de los quilomicrones.

b).- Alteraciones de la hemostasia

Se han demostrado múltiples alteraciones de lahemostasia en los enfermos diabéticos.

Es conocido el aumento del nivel plasmático de fibrinógeno, que en la actualidad se considera unpotente factor de riesgo cardiovascular indepen-

diente, ya que contribuye directamente al procesoarteriosclerótico. Se ha demostrado incluso su efectosinérgico con las lipoproteínas de baja densidad enel desarrollo de la arteriosclerosis.

La DM también incrementa la tendencia a latrombosis, especialmente por aumento de la agre-gabilidad plaquetaria así como de determinadosfactores de la coagulación, como el VIII y el X.

Adicionalmente, se produce un aumento delfactor inhibidor de la actividad del plasminógeno(PAI-1). Este estado de trombofilia se ve favore-cido por el incremento de los niveles de triglicé-ridos y de lipoproteína (a) —Lp(a)—.

La hiperglucemia ejerce cierta influencia sobreel metabolismo de las prostaglandinas. Así, laproducción por las células endoteliales de la pros-taglandina I2 (PGI2) está disminuida en los enfermos

diabéticos, lo que conduce a un estado de trombo-filia y de contractilidad arterial, debido a los efectosde inhibición de la agregación plaquetaria y a lapotente acción vasodilatadora de la PGI2.

c).- Resistencia a la insulina: hiperinsulinismo

El efecto bioquímico de "resistencia a la insu-lina" puede definirse como "la ausencia de unarespuesta normal a la hormona en los tejidos peri-

féricos, especialmente del aclaramiento de la glucosaplasmática".

Esta situación se observa fundamentalmente anivel del tejido muscular, donde las vías oxidativasy no oxidativas del metabolismo de la glucosa seencuentran alteradas.

También se aprecia a nivel hepático, donde laacción supresora de la insulina sobre la producciónhepática de glucosa — la neoglucogenésis funda-mentalmente— aparece disminuida.

La expresión más inmediata de la resistencia ala insulina es el incremento de los niveles perifé-ricos de esta hormona o hiperinsulinismo, que repre-senta una adaptación o compensación a la menorsensibilidad tisular a la misma. Esta situación dehiperinsulinismo compensador puede ser compa-tible con un estado clínico relativamente asinto-mático pero también con alteraciones bioquímicasque hacen al individuo especialmente sensible aldesarrollo del proceso arterioesclerótico.

Numerosos estudios apoyan la idea de que laresistencia a la insulina es el común denominadorde una serie de alteraciones que se asocian frecuente-


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mente en la práctica y que constituyen el llamado"síndrome X" o síndrome plurimetabólico,consistente en la asociación de obesidad centrípeta—androide—, hipertensión arterial, intolerancia ala glucosa o DM tipo II, hipertrigliceridemia ydescenso del colesterol HDL. La sospecha de quela insulina pueda verse envuelta en el desarrollo delproceso arteriosclerótico procede de la observaciónde que existen niveles elevados de esta hormona enenfermos con cardiopatía isquémica.

En la actualidad existen datos suficientes paraconsiderar el hiperinsulinismo como factor inde-pendiente de riesgo cardiovascular. Según el Paris

Prospective Study, realizado en una serie superior

a los siete mil individuos, podemos considerar situa-ciones de hiperinsulinismo a partir de valores plas-máticos de insulina superiores a 16 U/mL en situa-ción basal y superiores a 63 U/mL a las dos horasde una sobrecarga oral de glucosa. Con estos crite-rios, que afectan casi al 20 % de la población, elriesgo cardiovascular se multiplica por 1,6.

Al plantearnos la relación entre hiperinsulinismoy arteriosclerosis, debemos considerar la accióndirecta de la insulina sobre la pared arterial y aque-

llos mecanismos que, mediados por la hormona,influyen en la fisiopatología de la placa de ateroma,tales como las alteraciones de las lipoproteínas yde la presión arterial. Se ha demostrado que la insu-lina favorece la proliferación de las células muscu-lares lisas parietales, probablemente por una reac-ción cruzada con el receptor del factor decrecimiento semejante a la insulina —IGF-I—,mediante un fenómeno de "especificidaddesbordada". También se consideran como efectosde la insulina a este nivel el incremento de tejidoconectivo y la disminución de la síntesis de pros-

taciclina.

Ha sido descrita la relación entre resistencia ala insulina e hipertensión arterial, tanto en enfermoshipertensos sin otra anomalía metabólica como enaquellos con intolerancia a la glucosa o diabéticos.

Existen además estudios que demuestran cómoen situación de hiperinsulinismo se incrementa lapresión arterial por diferentes mecanismos, entrelos que destacan el aumento de la reabsorción de

sodio en el túbulo renal el incremento de la acti-vidad simpática y el descenso de la actividadATPasa-Na+, K+ y de la ATPasa-Ca2+, lo que dalugar al cambio electrolítico del medio celular,

situación que favorece el incremento intracelularde Na+ y Ca2+.

En situaciones de resistencia a la insulina tambiénse ha comprobado un incremento en el intercambiosodio-litio y Na+ / H+ a nivel eritrocitario. Este hecho,en conjunción al anteriomente comentado, daríalugar a un aumento de la contractilidad de las célulasmusculares lisas con el consiguiente aumento de laresistencia vascular periférica.

d.).-Fenómenos de glucosilación de proteínas

La glucosilación proteica consiste en la reac-

ción no enzimática entre un glúcido y el grupo N-terminal de la cadena polipéptidica. Esta reacciónproduce una aldimina inestable —base de Schiff—que experimenta posteriormente un reordenamientomolecular lento que la transforma en un compuestoestable —cetoamina, fructosamina o compuesto deAmadori—.

El aumento de la concentración de glucosaguarda una relación directa con el incremento delcompuesto de Amadori, el cual puede seguir tres

vías metabólicas: tranformarse nuevamente en almi-dina mediante un proceso de reacción lenta; en losdenominados productos avanzados de glicosilación(PAG) ó bien, degradarse.

Los PAG son compuestos estables y su forma-ción constituye un proceso irreversible. Se depo-sitan en diferentes tejidos, especialmente en la paredarterial, donde van generando una lesión que evolu-cionará de forma independiente de los niveles deglucemia que puedan ser alcanzados. En la fisio-patología del proceso ateromatoso, la glucosilación

no enzimática interviene a diferentes niveles.

De hecho, estos fenómenos dan lugar a modifi-caciones de las lipoproteínas, de los factores decoagulación, de las enzimas, del colágeno y delDNA, así como a la generación de radicales libres.

La glucosilación del colágeno, mediante unproceso de unión covalente con las lipoproteínas,aumenta el grado de rigidez parietal y disminuyela acción de la colagenasa.

La unión de las LDL al colágeno glucosiladodará lugar a su atrapamiento en la capa íntimade la pared arterial, que de esta forma presenta


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una mayor susceptibilidad a los procesos oxida-tivos.

Se han demostrado receptores específicos paralos PAG en los macrófagos y en células endote-liales. Cuando interactúan con estos receptores celu-lares, se generan mecanismos que producen secre-ción del factor de necrosis tumoral —TNF —; deinterleucina-1 —IL-1— ; del factor de crecimientoderivado de las plaquetas —PDGF—; y del factorde crecimiento semejante a la insulina I —IGF-1.

Estos factores implican un incremento de lasíntesis proteica, con el consiguiente aumento de lamatriz vascular y proliferación celular. Otra acción

importante de los PAG es su probable interaccióncon los grupos amino de los ácidos nucleicos. Elincremento de la formación de complejos PAG-DNA se asocia con mutaciones que potencialmentepueden condicionar alteraciones de la expresióngénica, y manifestarse con un incremento de lamisma en los genes tranformadores a nivel de lasplacas de ateroma en las arterias coronarias.

4.- INFECCIÓN

El desarrollo de infecciones en el PD es multi-factorial.

A la predisposición de los enfermos diabéticosa desarrollar úlceras de causa neuropática y a lapropia macroangiopática, se asocia, como conse-cuencia de las alteraciones metabólicas, la altera-ción de la flora microbiana "fisiológica" de origenendógeno y el descenso en la eficacia de los meca-nismos de resistencia a la infección.

a).- Alteraciones de la f lora microbiana

La neuropatía autonómica condiciona unapérdida de las funciones vasomotoras y del reflejode sudoración a nivel del pie. Como consecuenciadirecta, provoca la sequedad de la piel y la apari-ción de grietas que, asociadas a la disminución delflujo sanguíneo en los capilares nutritivos, secun-daria a la apertura de los shunts arterio-venosos,hacen que el pie en la DM constituya un potencial

e importante punto de inicio de infecciones.

La flora implicada en las infecciones del PD esla habitual de la superficie cutánea en otras locali-

zaciones: Staphylococcus coagulasa negativo, cocosgram-positivos y difterioides.

Por otra parte, los enfermos diabéticos mayoresde sesenta y cinco años están colonizados con mayorfrecuencia por bacilos gram-negativos, levaduras y,en menor medida y de forma ocasional, por algunoshongos filamentosos.

Diferentes estudios microbiológicos de la flora dela piel demuestran que es compleja y cambiante, presen-tando variaciones en función del área anatómica.

En este sentido, es el entorno el que predisponea los distintos tipos de colonización bacteriana. En

las zonas secas, la flora es limitada —1.000 bacte-rias/cm2— debido a las condiciones físico-químicasde la superficie de la piel.

En zonas húmedas se promueve el crecimientofúngico y bacteriano, tanto en densidad como envariedad.

La etiología en las úlceras infectadas en el piesuele ser polimicrobiana y los microorganismos quecon mayor frecuencia las infectan son los bacilos

gram-negativos; aerobios y anaerobios facultativos— E. coli, Proteus, Klebsiella—, las Pseudomonas

y la flora anaerobia —Peptoestreptococcus y Bacterioides.

Los enfermos diabéticos pueden tener un riesgoincrementado de colonización por dermatófitos,especialmente en los espacios interdigitales. Lasdermatofitosis interdigitales constituyen un factorde primer orden predisponente en la DM para eldesarrollo de infecciones complicadas. La presenciade fisuras epidérmicas y erosiones crean una impor-

tante facilidad de infección para bacterias piógenas.

b).- Disminución de los mecanismos de defensa

Los enfermos diabéticos desarrollan infeccionesrelevantes desde el punto de vista clínico, sin quefuncionen de forma correcta los mecanismos dedefensa ni de alerta frente a las mismas. Por ellolesiones inicialmente poco graves e incluso banalespueden evolucionar a situaciones extremas cuyo único

desenlace posible es frecuentemente la amputación.

La neuropatía sensorial, que afecta a la sensibi-lidad nociceptiva y térmica, implica que lesiones


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mínimas pasen inadvertidas al afectarse especial-mente la sensibilidad al dolor desencadenado porla presión, lo que es sustrato para la aparición denecrosis de decúbito que, por lo general, afectan aun pie previamente deformado.

Las fibras C sensoriales forman parte de una redque participa en la respuesta nociceptiva y neuro-inflamatoria. Su estimulación produce la liberaciónde sustancias con acción neuroquinina como son lasustancia P, la serotonina y el péptido relacionadocon el gen de la calcitonina (CGRP).

Todo ello condiciona la liberación de histaminapor las células cebadas, provocando un incremento

en la permeabilidad del endotelio capilar y la vaso-dilatación.

La importante afectación de estas fibras en losenfermos diabéticos da lugar a una disminución delos signos de infección y de la respuesta inflama-toria vital inherente al control de las infecciones.

c).- Alteración de la respuesta inflamatoria

Se han descrito múltiples defectos en la respuestainmune en la DM, que contribuyen al desarrollo ycontrol de las infecciones.

Estas disfunciones afectan especialmente a larespuesta de la serie blanca, alterándose fenómenoscomo la diapédesis, la adherencia leucocitaria, laquimiotaxis y la capacidad destructiva de los poli-morfonucleares, defectos que se agravan cuandoson concomitantes a un control incorrecto de laglucemia.

La respuesta inflamatoria es un componenteesencial tanto en los mecanismos de defensa antela infección, como en el proceso de la cicatrización.

Fisiológicamente, el proceso inflamatorio y decicatrización de las heridas puede describirse conarreglo a tres fases:

- Fase de aumento del aporte sanguíneo en lazona lesionada.

- Fase de acumulación de exudado hiperproteico,participado por leucocitos para la destrucciónbacteriana.

- Fase de formación de tejido colágeno fibroso.

Estas tres fases pueden estar alteradas en la DM.

Así, una disminución del aporte sanguíneo, queen ausencia de complicaciones puede ser suficientepara mantener la viabilidad de la piel intacta, no loes para conseguir la cicatrización incluso depequeñas heridas, con lo que éstas evolucionan haciala necrosis y la infección.

El crecimiento de gérmenes anaerobios está favo-recido en estos tejidos isquémicos, sobre todo si esconcomitante con la presencia de gérmenes aero-bios. Además de la posibilidad de la aparición de

gangrena gaseosa por clostridio, en la DM puededesarrollarse una miositis por anaerobios no clos-tridiales, que generalmente es de mal pronóstico encuanto a la viabilidad del segmento afectado.

La denervación de los vasos sanguíneos por laneuropatía autonómica puede provocar una dismi-nución de la respuesta vascular a la inflamación ya otros estímulos.

En este sentido, se ha demostrado un aumento

de la vasoconstricción en respuesta a catecolaminasy al frío, lo que puede ser un obstáculo adicionalpara el desarrollo de los mecanismos autorregula-dores locales.

Todo ello puede aumentar el desarrollo de las infec-ciones, y en este sentido existen evidencias de que lavasoconstricción local producida por la inyección denoradrenalina aumenta la agresividad bacteriana.

El ya mencionado engrosamiento del endoteliocapilar puede contribuir a alterar la fase de migra-

ción leucocitaria a la zona lesionada y de forma-ción de líquido hiperproteico, fase que cursa conun proceso inicial de transporte a la zona inflamada,seguido de la migración al intersticio tisular a travésde las paredes del capilar e identificación o reco-nocimiento del espécimen a fagocitar, y queconcluye con la fagocitosis, la destrucción y la diges-tión del material fagocitado.

En el contexto de este proceso, existen eviden-cias de que varias de estas fases se hallan alteradas

en la DM.

En primer término, existe una disminución de

la adherencia de los leucocitos al endotelio


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capilar, circunstancia que probablemente tengauna repercusión clínica, ya que enfermos contrastornos genéticos capaces de afectar a la capa-cidad de adherencia de los leucocitos cursan conun incremento del riesgo para las infeccionesbacterianas.

En segundo término, en la DM parecen existiralteraciones en las propiedades reológicas de losleucocitos que afectarían a la diapédesis, procesoen el que es fundamental la glucólisis.

Tras atravesar el endotelio capilar, la progresióncelular es una función mediatizada por gradientesquímicos.

La quimiotaxis se ha encontrado alterada enalgunos enfermos diabéticos, hecho al parecer deter-minado genéticamente, pues se observa en fami-liares diabéticos de primer grado. Además, lasanomalías en la quimiotaxis no se han podidodemostrar a partir de células de personas no diabé-ticas y cuyo plasma se ha colocado en un mediohiperglucémico.

La capacidad de los polimorfonucleares de fago-

citar y destruir las bacterias está reducida en laDM, alteración que puede corregirse totalmentepero sin llegar a normalizarse con el correcto controlmetabólico.

El mecanismo consiste probablemente en unareducción en la generación de factores bactericidasderivados del oxígeno. La producción de estassustancias depende del metabolismo de la glucosamediante la vía de la pentosa fosfato, que está direc-tamente conectada con el metabolismo hidrocar-

bonado de la célula.

Un componente muy importante de la respuestacelular es la intervención de los monocitos confunción fagocítica. Se ha demostrado que la alte-ración de la misma modifica de forma relevante laactividad fibroblástica en animales de experimen-tación, y que los monocitos tienen reducida su acti-vidad metabólica en la DM.

Los cambios que implica esta respuesta infla-

matoria son esenciales en la fase previa de forma-ción del tejido colágeno fibroso.

Existen muy pocas evidencias clínicas demos-trativas de que, en ausencia de infección, la cura-ción de las heridas sea menos efectiva en losenfermos diabéticos.

Algunos estudios demuestran diferencias signi-ficativas en la tasa de curación en las amputacionesa nivel del pie en estos enfermos con respecto a losno diabéticos, pero es una evidencia difícilmentedemostrable desde el punto de vista clínico, portratarse de un proceso muy interrelacionado con elaporte sanguíneo.

No obstante, otras evidencias demuestran quela curación de heridas es diferente en los animales

con deficiencia insulínica en los que previamentese ha demostrado un déficit de producción de DNAcercano a la herida, observándose alteraciones enla formación de nuevos capilares y en la produc-ción de colágeno.

El déficit de insulina va asociado a disminuciónde granulocitos y de fibroblastos; a un mayor gradode edema y a una disminución de estructuras capi-lares. Estos hechos sugieren que es la falta de insu-lina más que la propia hiperglicemia la responsable

del déficit de crecimiento capilar.En el enfermo diabético también se han eviden-

ciado alteraciones en la formación del tejido degranulación, si bien no son exclusivas de la DM,afectando igualmente a enfermos con niveles plas-máticos elevados de urea de forma crónica y ensituaciones de malnutrición.

Se interpreta que el efecto del déficit de insu-lina en el proceso de curación de las heridas se debea cambios que se producen en las primeras fases y

con posterioridad al inicio de la lesión, como lodemostraría el hecho de que la administración precozde insulina recupera la capacidad de producir tejidode granulación.

Se ha postulado, finalmente, que determinadascitoquinas, como el factor de crecimiento plaque-tario —PDGF— pueden influir en la mala evolu-ción de las heridas en la DM. Este hecho se hademostrado en modelos animales en los que, conposterioridad a una diabetes experimental, se ha

observado una respuesta negativa al incrementoesperado de este factor (Tabla III ).


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Tabla IIIFisiopatología del proceso infeccioso en el pie diabético

N. Autónoma N. sensit iva

Ateroesclerosis Lesión

microcirculación

Fracaso de la

cicatrizaciónFagocitosis

N. motora

Piel seca Falta de respuesta

neuroinflamatoria

Necrosis

metatarsiana

IsquemiaNeuropatíaRespuesta

inflamatoria

Infección

CAPÍTULO II Fisiopatologia del pie diabetico

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